Левофлоксацин

Латинское название: 

Levofloxacinum

Химическое название

(-)-(S)-9-Фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de]1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота гемигидрат

Химическая формула: 

C18H20FN3O4

Характеристика

S-энантиомер офлоксацина без примесей. Кристаллы или кристаллический порошок светлого цвета с желтоватым оттенком. Хорошо растворяется в воде.

Фармакологическое действие

Левофлоксацин  –  антибактериальное лекарственное вещество со значительным спектром активности, обладающее преимущественно бактерицидным действием.

Механизм действия активного вещества связан с его способностью угнетать бактериальные ферменты, в том числе топоизомеразу IV и ДНК-гиразу, которые принимают участие в процессах репликации, репарации, транскрипции и рекомбинации бактериальной ДНК.

В терапевтических дозах левофлоксацин обладает бактерицидным действием. Возможно возникновение резистентности микроорганизмов к левофлоксацину, преимущественно обусловленное спонтанными мутациями, однако устойчивость развивается редко. Есть данные о перекрестной резистентности левофлоксацина и прочих фторхинолонов, однако могут быть штаммы, резистентные к прочим фторхинолонам и чувствительные к левофлоксацину.

В исследованиях in vitro и клинических исследованиях к левофлоксацину были чувствительны Staphylococcus spp. (чувствительные к метициллину), Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae (учитывая мультирезистентные штаммы), Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Haemophilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Serratia marcescens, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, а также Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

В большинстве случаев минимальные ингибирующие концентрации левофлоксацина составляют 2 мкг/мл и менее (для 90% чувствительных штаммов), однако не проводилось контролируемых исследований эффективности и безопасности левофлоксацина при инфекциях, ассоциированных с Streptococcus (групп C, F и G), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus milleri, Acinetobacter baumannii, Proteus vulgaris, Citrobacter freundii, Acinetobacter lwoffii, Streptococcus viridans, Enterobacter aerogenes, Providencia stuartii, Clostridium perfringens, Bacillus anthracis, Klebsiella oxytoca, Streptococcus agalactiae, Morganella morganii, Bordetella pertussis, Pseudomonas fluorescens, Citrobacter (diversus) koseri, Providencia rettgeri, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Enterobacter sakazakii, Yersinia pestis.

Левофлоксацин может быть эффективен относительно штаммов, резистентных к макролидам, аминогликозидам и бета-лактамным противомикробным препаратам.

 

Фармакокинетика

При пероральном приеме левофлоксацин быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ, абсолютная биодоступность во время приема внутрь достигает 99%. Наивысшие уровни в сыворотке достигаются за 1–2 часа, при приеме с пищей время получения наивысших сывороточных уровней может увеличиваться на 60 минут (при приеме с пищей пиковый уровень в сыворотке снижается на 14%).

При введении в вену 500 мг левофлоксацина наивысший уровень в плазме составляет 5,2–7,2 кг/мл, при введении 750 мг левофлоксацина – 7,5–15,5 мкг/мл. Регистрируется линейный характер фармакокинетики левофлоксацина при разовом и повторных введениях парентерально. Равновесные уровни достигаются при приеме 500–750 мг левофлоксацина 1 раз в 24 часа спустя 48 часов от старта терапии.

Средний показатель объема распределения составляет 74–112 л после разового и повторных приемов. Концентрации активного вещества в тканях легких превышают таковые в сыворотке в 2–5 раз. До 24–38% левофлоксацина связывается белками сыворотки.

Левофлоксацин практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками (до 87% на протяжении 48 часов от приема), некоторая часть выводится кишечником. В форме производных в моче определяется не более 5% принятой дозы, производные практически не обладают терапевтической активностью.

Терминальное время полувыведения левофлоксацина составляет 6–8 часов и не меняется при повторных приемах. Выводится преимущественно путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации.

У мужчин время полувыведения составляло 7,5 часов (после приема 500 мг активного вещества перорально), в сравнении с 6,1 часами у женщин, подобные различия были ассоциированы с состоянием функции почек и не имели значительного клинического значения.

При нормальных показателях почечной фильтрации у пожилых пациентов не регистрировалось изменений кинетики левофлоксацина.

При нарушениях активности почек отмечается значительное возрастание времени полувыведения левофлоксацина, которое может требовать коррекции дозы активного вещества для предупреждения его кумуляции.

У детей регистрировался более короткий период полувыведения активного вещества (в сравнении с взрослыми добровольцами).

При местном использовании левофлоксацина в офтальмологии не отмечалось значительной абсорбции в системный кровоток (показатели сывороточных уровней левофлоксацина варьировались в пределах 0,86–2,25 нг/мл).

Показания к применению

Системно (перорально и парентерально) левофлоксацин применяют для лечения взрослых пациентов с инфекционными заболеваниями, связанными с чувствительными патогенами, в том числе внебольничной пневмонией, осложненными и неосложненными инфекциями мочевыделительной системы, хроническим течением бактериального простатита, заболеваниями мягких тканей и кожи.

Левофлоксацин может применяться в комплексах терапии пациентов с лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.

Левофлоксацин может назначаться в схемах профилактики и лечения сибирской язвы при заражении воздушно-капельным путем.

Пероральные формы левофлоксацина могут применяться в терапии пациентов с госпитальной пневмонией, острой формой синусита и обострением хронического течения бронхита.

В форме глазных капель левофлоксацин используется при лечении поверхностных бактериальных поражений глаза и для предупреждения осложнений при проведении лазерных и хирургических оперативных вмешательств в офтальмологии.

Способ применения

Левофлоксацин применяют в виде парентеральных, пероральных и местных офтальмологических лекарственных форм.

 

Парентеральное применение левофлоксацина

До начала терапии следует сделать кожную пробу чувствительности. Допускается использование раствора левофлоксацина на протяжении 3 часов от перфорации резиновой пробки флакона. Не требуется защита готового инфузионного раствора от света во время введения. Дозы левофлоксацина и схему введения определяют в зависимости от возбудителя и тяжести инфекции.

При внегоспитальной пневмонии рекомендуется введение 500 мг активного вещества до 2 раз в сутки.

Пациентам с осложненными инфекционными заболеваниями мочевыделительной системы рекомендуется введение 250 мг в сутки. При тяжелом течении заболевания допускается увеличение дозы активного вещества.

Больным с хроническим течением простатита, ассоциированного с чувствительными патогенами, рекомендуется введение 500 мг/сутки. Через несколько дней от старта терапии допускается переход на пероральное применение левофлоксацина.

Больным с инфекционными заболеваниями кожи и мягких тканей рекомендуется введение 500 мг левофлоксацина до 2 раз в сутки.

Больным со сниженной активностью мочевыделительной системы необходима коррекция дозы.

Больным, почечная фильтрация у которых более 50 мл/мин, показано назначение стандартных доз левофлоксацина.

Больным, почечная фильтрация у которых более 20 мл/мин, показано введение ударной дозы (250 или 500 мг, учитывая тяжесть инфекции), после чего переходят на введение терапевтической дозы (125–500 мг/сутки, учитывая тяжесть инфекции). Пациентам с клиренсом креатинина от 20 мл/мин дозы более 250 мг/сутки следует делить на 2 введения.

Больным, почечная фильтрация у которых более 10 мл/мин, показано введение ударной дозы (250 или 500 мг в зависимости от тяжести инфекции), после чего переходят на введение терапевтической дозы (62,5–250 мг/сутки, учитывая тяжесть инфекции). Больным с клиренсом креатинина от 10 мл/мин дозы более 125 мг/сутки следует делить на 2 введения. При необходимости лечения низкими дозами (62,5 мг/сутки) рекомендуется введение 125 мг 1 раз в 48 часов.

Пациентам, почечная фильтрация у которых менее 10 мл/мин, рекомендуется введение ударной дозы (250 или 500 мг в зависимости от тяжести инфекции), после чего переходят на введение терапевтической дозы, составляющей 125 мг каждые 24–48 часов.

Пациентам, которым требуется проведение диализа, не назначают дополнительную дозу после процедуры.

Раствор левофлоксацина допускается вводить исключительно медленно внутривенно (допустимая скорость инфузии не более 500 мг/час). Продолжительность терапии определяют индивидуально, по решению специалиста спустя некоторое время пациент может быть переведен на пероральное лечение левофлоксацином.

 

Пероральное использование левофлоксацина

Внутрь левофлоксацин назначают 1 или 2 раза в сутки. Дозу лекарственного вещества следует подбирать в зависимости от возбудителя и тяжести инфекции. Курс антибиотикотерапии необходимо продолжать на протяжении 2–3 дней от исчезновения клинических признаков болезни.

В форме таблеток левофлоксацин принимают, не разжевывая и запивая большим количеством питьевой воды. Лекарственное вещество можно принимать независимости от пищи.

При остром течении синусита обычно рекомендуется прием 500 мг левофлоксацина в сутки за один прием. Средний курс терапии – 10–14 дней.

При обострении хронического течения бронхита рекомендуется прием 250–500 мг левофлоксацина в сутки за один прием. Средний курс терапии 7–10 дней.

При негоспитальной пневмонии пациентам рекомендуется прием 500 мг в сутки за 1 или 2 приема. Средний курс приема – 7–14 дней.

Пациентам с неосложненным течением инфекционных поражений мочевыделительной системы рекомендуется прием 250 мг левофлоксацина в сутки за один прием на протяжении 3 дней.

Пациентам с хроническим течением бактериального простатита рекомендуется прием 500 мг левофлоксацина в сутки за один прием. Средний курс приема – 28 дней.

При осложненном течении инфекций мочевыделительной системы рекомендуется прием 500 мг левофлоксацина в сутки за один прием на протяжении 7–10 дней.

Пациентам с инфекционными поражениями кожи и мягких тканей необходимо принимать по 250–500 мг левофлоксацина в сутки за 1 или 2 приема на протяжении 7–14 дней.

Пациентам со сниженной активность мочевыделительной системы следует снижать дозу левофлоксацина, начиная терапию с ударной дозы.

Больным с показателями фильтрации свыше 20 мл/мин рекомендуется назначение стартовой дозы 250–500 мг и дальнейший прием 125–500 мг левофлоксацина, учитывая тяжесть инфекции.

Больным с показателями фильтрации свыше 10 мл/мин рекомендуется назначение стартовой дозы 250–500 мг и дальнейший прием 62,5–250 мг левофлоксацина, учитывая тяжесть инфекции. При необходимости приема 62,5 мг/сутки левофлоксацина рекомендуется назначение 125 мг активного вещества 1 раз в 48 часов.

Больным с показателями фильтрации до 10 мл/мин рекомендуется назначение стартовой дозы 250–500 мг и дальнейший прием 62,5–125 мг левофлоксацина, учитывая тяжесть инфекции. При необходимости приема 62,5 мг/сутки левофлоксацина рекомендуется назначение 125 мг активного вещества 1 раз в 48 часов. Лицам, находящимся на диализе, не требуется введения дополнительной дозы левофлоксацина после проведения гемодиализа.

Пациентам со сниженной активностью гепатобилиарной системы не требуется снижения дозы левофлоксацина.

 

Местное использование левофлоксацина в офтальмологии

В офтальмологии левофлоксацин применяют местно в форме глазных капель. Капли следует вносить в конъюнктивальный мешок. В зависимости от тяжести течения инфекции специалист назначает дозы левофлоксацина и схему внесения капель.

Обычно рекомендуется внесение 1–2 капель в пораженных глаз до 8 раз в сутки. Если через несколько дней регистрируется положительная динамика, интервал между внесения капель увеличивают до 4 часов и снижают кратность внесения до 4 раз в сутки.

Средний курс терапии достигает 5 дней.

При внесении капель следует следить, чтобы наконечник капельницы не соприкасался с кожей и слизистыми оболочками.

Побочные действия

При использовании левофлоксацина в клинических исследованиях у пациентов регистрировалось появление следующих нежелательных симптомов:

  • ЖКТ: боль в эпигастрии, рвота, запор, тошнота, нарушения стула, анорексия, диспепсические явления, стоматит, гастрит, эзофагит, панкреатит, глоссит, гастроэнтерит, нарушения активности гепатобилиарной системы, псевдомембранозный колит, увеличение сывороточного уровня щелочной фосфатазы.
  • ЦНС: головная боль, инсомния, головокружение, ажитация, тревога, спутанность сознания, галлюцинации, депрессивное состояние, нарушения сна, необычные сновидения и ночные кошмары, судороги, тремор, вертиго, парестезии, гиперкинез, нарушения координации, потеря сознания, сонливость.
  • ССС: флебит, наджелудочковая тахикардия, ощущение сердцебиения, остановка сердца, изменения сердечного ритма, носовое кровотечение.
  • Система крови: анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения.
  • Дыхательная система: одышка.
  • Мочеполовая система: генитальный кандидоз, вагинит, острая форма недостаточности почек, нарушения активности почек.
  • Костно-мышечная система: тендинит, артралгия, боль в скелетных мышцах.
  • Кожа и подкожная клетчатка: зуд, сыпь, крапивница, экзема.
  • Другие: изменение уровня глюкозы в сыворотке, боль в груди, кандидоз, реакции при парентеральном введении.

 

Развитие гипотензии было связано с быстрым капельным или болюсным введением левофлоксацина, для предупреждения гипотензии следует вводить активное вещество медленно (время капельного введения от 60 минут).

Цилиндрурия и кристаллурия регистрировались на фоне терапии левофлоксацином и другими фторхинолонами. Следует обеспечивать пациенту достаточную гидратацию во время курса терапии для предупреждения образования излишне концентрированной мочи.

При местном использовании левофлоксацина в офтальмологии описаны случаи развития множественного точечного помутнения хрусталика и катаракты.

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о появлении следующих нежелательных эффектов (точная частота не установлена):

  • ЦНС: нарушения ЭЭГ, энцефалопатия, психоз, периферическая нейропатия, нарушения зрения, паранойя, суицидальные попытки и мысли, снижение остроты слуха, тиннит, аносмия, паросмия, псевдотумор головного мозга, нарушение вкусовых ощущений, ухудшение состояния у лиц с myasthenia gravis
  • ССС: аритмия по типу torsade de pointes, вазодилатация, увеличение продолжительности интервала QT, удлинение протромбинового времени.
  • Система крови: лейкопения, панцитопения, апластическая анемия, эозинофилия, гемолитическая анемия.
  • ЖКТ: недостаточность печени (в том числе фатальная), желтуха, гепатит.
  • Костно-мышечная система: повреждение мышц (в том числе разрыв), разрыв сухожилия, рабдомиолиз.
  • Кожа и подкожная клетчатка: светочувствительность, синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, буллезная сыпь.
  • Гиперчувствительность: анафилактические реакции (в том числе фатальные), сывороточная болезнь, пневмонит аллергического генеза.
  • Другие: увеличение активности мышечных ферментов, мультиорганная недостаточность, гипертермия, лейкоцитокластический васкулит, интерстициальный нефрит.

 

При использовании местных офтальмологических препаратов левофлоксацина у пациентов возможно появление переходящего снижения зрения, жжения, дискомфорта и боли в глазах, лихорадки, светочувствительности, ощущения инородного тела в глазу, а также местных и генерализованных реакций гиперчувствительности.

Противопоказания

Левофлоксацин не применяют при гиперчувствительности, в том числе непосредственно к активному веществу или прочим фторхинолонам.

Системные формы левофлоксацина не следует применять при псевдопаралитической миастении, эпилепсии, а также указаниях в анамнезе на поражения суставов при терапии фторхинолонами.

Левофлоксацин не применяют в педиатрии (в связи с активным ростом скелета и возможностью поражения левофлоксацином хрящевых точек роста).

Относительными противопоказаниями к использованию левофлоксацина являются наличие дефицита (явного или латентного) глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нарушений активности почек, предрасположенности к появлению судорог, в том числе у пациентов с нарушениями работы ЦНС, а также у пациентов, которые получают препараты, снижающие судорожный порог.

Осторожность необходима при назначении левофлоксацина пациентам с дополнительными факторами риска удлинения интервала QT, сахарным диабетом, выраженной реакцией в анамнезе на применение фторхинолонов, психозом, а также указаниями в анамнезе на психические заболевания.

Особенности применения

Строго противопоказано применение левофлоксацина при беременности (в связи с возможными патологиями развития плода, в том числе патологиями развития костей и суставов). Использование левофлоксацина при беременности возможно только по жизненным показаниям и в случае неэффективности более безопасной терапии.

Запрещено использование левофлоксацина при лактации (в связи с возможностью поражения левофлоксацином точек роста хрящей у новорожденных).

Рекомендуется осторожно использовать левофлоксацин у пациентов пожилого возраста, пациентов с трансплантатами почек, легких и сердца, а также больных, получающих кортикостероиды (у таких пациентов повышен риск разрыва сухожилия).

При лечении левофлоксацином у пациентов возможно развитие псевдомембранозного колита. В случае развития диареи во время приема данного активного вещества необходимо немедленно обратиться к специалисту и прекратить текущую антибиотикотерапию до исключения псевдомембранозного колита.

Взаимодействие с другими действующими веществами

Сукральфат, диданозин, антациды, которые содержат алюминий и магний, а также лекарственные препараты, содержащие катионы металлов, при сочетанном приеме с пероральными формами левофлоксацина снижают его абсорбцию.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об удлинении протромбинового времени у пациентов, получавших одновременно варфарин и левофлоксацин, однако в клинических исследованиях данный эффект выявлен не был.

Возможно изменение уровня глюкозы в сыворотке при сочетанном приеме противодиабетических препаратов и инсулина с левофлоксацином.

Отмечается увеличение вероятности появления судорог при сочетанном приеме левофлоксацина с ненаркотическими анальгетиками.

Левофлоксацин в клинических исследованиях не приводил к изменению кинетического профиля теофиллина и циклоспорина, однако сочетанное применение данных веществ с прочими фторхинолонами сопровождалось увеличением времени полувыведения и плазменных уровней теофиллина и циклоспорина.

Возможно получение ложноположительных результатов общих исследований мочи на опиаты при приеме левофлоксацина (при необходимости определения опиатов следует использовать специфические тесты).

Передозировка

При передозировке левофлоксацина у пациентов возможно появление тремора, судорог, одышки, атаксии, птоза и снижения психомоторной активности.

При передозировке пероральной формы левофлоксацина промывают желудок. При интоксикации показано назначение терапии, направленной на снижение выраженности развившихся симптомов.

При передозировке левофлоксацина следует обеспечить пациенту достаточную гидратацию. 

Условия хранения

В сухом месте при комнатной температуре.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

АТХ: 

J01M A12