Теотард

Состав

действующее вещество: теофиллин

1 таблетка пролонгированного действия содержит теофиллина 300 мг;

вспомогательные вещества: метакрилатного сополимера дисперсия, полиакрилатная дисперсия, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки правильной формы, диаметром 10 мм с фаской и насечкой с одной стороны, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Другие препараты для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Ксантины.

Код ATХ R03D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия теофиллина включает:

- ингибирование энзима фосфодиэстеразы, вызывающее повышение уровней цАМФ;

- антагонизм по отношению к аденозиновым рецепторам;

- ингибирование внутриклеточного высвобождения кальция;

- стимулирование высвобождения катехоламинов;

- противовоспалительное действие, которое достигается путем угнетения активности Т-лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов.

Теофилин обладает двумя различными действиями на дыхательные пути у пациентов с обратимыми обструктивными заболеваниями: расслабляет гладкую мускулатуру (бронходилатация) и угнетает ответ дыхательных путей при стимуляции (небронходилатирующий противовоспалительный профилактический эффект).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика теофиллина варьирует в широких границах под влиянием различных факторов, таких как пол, возраст, масса тела пациента. Кроме того, некоторые сопутствующие заболевания или отклонения от нормальных физиологических процессов организма и одновременное применение с другими лекарственными средствами могут значительно изменить фармакокинетические характеристики теофиллина.

Резорбция. Теофилин быстро и полностью резорбируется после перорального применения в форме растворов или твердых дозированных лекарственных форм. После применения единичной дозы 5 мг/кг у взрослых средняя максимальная сывороточная концентрация составляет около 10 мкг/мл (в границах 5-12 мкг/мл) и достигается через 5 часов после применения. Прием теофиллина в твердых дозированных лекарственных формах во время приема пищи или его совместное применение с антацидами не вызывает клинически значимых изменений в его резорбции.

Распределение. Связывается с белками плазмы (в основном с альбуминами) приблизительно на 60 %. Несвязанный теофиллин распределяется в жидкостях организма, слабо распределяется в жирах организма. Приблизительный объем распределения составляет 0,45 л/кг (в границах 0,3-0,7 л/кг).

Теофиллин свободно проникает через плаценту в грудное молоко и цереброспинальную жидкость. Его концентрация в слюне приблизительно равна концентрации несвязанного с сывороточными протеинами теофиллина. Увеличение объема распределения теофиллина обусловлено главным образом снижением его связывания с сывороточными протеинами и наблюдается у преждевременно рожденных детей, пациентов с циррозом печени, нескорректированной ацидемией, у взрослых пациентов и беременных в III триместре беременности. В некоторых случаях могут проявиться признаки интоксикации при общей (связанный + несвязанный) сывороточной концентрации теофиллина в терапевтических границах (10-20 мкг/мл), обусловленные повышенной концентрацией фармакологически активного теофиллина, несвязанного с сывороточными протеинами.

Аналогично, у пациентов с пониженным уровнем связывания теофиллина с протеинами может наблюдаться субтерапевтическая общая концентрация препарата, тогда как концентрация фармакологически активного несвязанного теофиллина находится в пределах терапевтических границ. Измерение только общей сывороточной концентрации теофиллина может привести к неуместному и потенциально опасному увеличению дозы. Концентрация теофиллина, несвязанного с сывороточными протеинами, должна находиться в границах

5-12 мкг/мл.

Метаболизм. При пероральном применении теофиллин не обладает значимым эффектом «первого прохождения» через печень. У взрослых и детей старше одного года приблизительно 90 % от дозы метаболизируется в печени. Биотрансформируется путем деметилирования до 1-метилксантина и 3-метилксантина и гидроксилирования до

1,3-диметилмочевой кислоты. 1-метилксантин гидроксилируется ксантиноксидазой до

1-метилмочевой кислоты. Около 6 % от дозы теофиллина N-деметилируется до кофеина. Деметилирование теофиллина до 3-метилксантина катализируется цитохромом P450 2E1, а P450 3A3 катализирует гидроксилирование до 1,3-диметилмочевой кислоты. Деметилирование до 1-метилксантина, вероятно, катализируется или цитохромом P450 1A2, или подобным цитохромом.

У новорожденных путь N-деметилирования отсутствует, тогда как путь гидроксилирования осуществляется в недостаточной степени. Активность этих двух метаболитных путей медленно возрастает, достигая максимальных уровней после годовалого возраста.

Кофеин и 3-метилксантин являются активными метаболитами теофиллина. Метилксантин обладает приблизительно 1/10 фармакологической активности теофиллина и сывороточные концентрации у взрослых с нормальной функцией почек составляют

Выведение. У новорожденных приблизительно 50 % от введенной дозы теофиллина экскретируется в неизмененном виде с мочой. После первых трех месяцев приблизительно 10 % от введенной дозы теофиллина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Остальная часть экскретируется с мочой главным образом в виде 1,3-диметилмочевой кислоты (35-40 %), 1-метилмочевой кислоты (20-25 %) и 3-метилксантина (15-20 %). Поскольку небольшая часть теофиллина экскретируется в неизмененном виде и его активные метаболиты (кофеин, 3-метилксантин) не кумулируются до клинически значимых уровней при наличии почечных заболеваний, не возникает необходимости в уменьшении дозы у взрослых и детей старше 3 месяцев. И наоборот, у новорожденных, ввиду большой части экскретированного с мочой неизмененного теофиллина и кофеина, необходимо осторожно уменьшать дозу и часто измерять его уровень в сыворотке крови, особенно у новорожденных с нарушением функции почек.

Клинические характеристики

Показания.

Симптоматическое лечение и профилактика бронхиальной астмы, хронического бронхита и эмфиземы легких.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к теофиллину, другим производным ксантина (кофеин, пентоксифиллин, теобромин) или к какому-либо из вспомогательных веществ; эпилепсия; глаукома; порфирия; одновременное применение теофиллина и эфедрина у детей; острый период инфаркта миокарда, острые нарушения сердечного ритма (острая тахиаритмия), выраженная артериальная гипертензия, гипертиреоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, тяжелые нарушения функций печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

- Барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, аминоглютетимид, магния гидроксид, изопротеренол, литий, морацизин, рифампицин, ритонавир и сульфинпиразон вызывают увеличение клиренса теофиллина, поэтому необходимо применять его в более высоких дозах.

- Уменьшение клиренса теофиллина и, соответственно, снижение дозы может быть необходимым при применении: аллопуринола, пробенецида, карбимазола, ранитидина, циметидина, фторхинолонов (офлоксацина, норфлоксацина, при применении ципрофлоксацина необходимо уменьшить дозу минимум на 60 %, эноксацина – на 30 %), макролидов (кларитромицина, эритромицина), антагонистов кальция (дилтиазема, верапамила), дисульфирама, флуконазола, интерферона, изониазида, метотрексата, мексилетина, низатидина, пропафенона, пропранолола, окспентифиллина, пентоксифиллина, фенилбутазона, фуросемида, имипенема, линкомицина, парацетамола, такрина, тиклопидина, вакцины против гриппа, тиабендазола, вилоксазина гидрохлорида и пероральных контрацептивов. Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать данной комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и внимательно контролировать плазменные концентрации теофиллина.

- Одновременное применение теофиллина с бета-блокаторами может антагонизировать его бронходилатирующий эффект; с кетамином – может снизить судорожный порог; с доксапрамом – вызвать стимуляцию центральной нервной системы.

- Теофиллин может усиливать эффект диуретиков и резерпина.

- Теофиллин может снижать эффективность аденозина, лития карбоната и антагонистов бета-рецепторов.

- С особой осторожностью следует применять комбинации теофиллина и аденозина, бензодиазепина, галотана и ломустина. Наркоз галотаном может вызвать серьезные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.

- Существуют противоречивые доказательства потенциирования эффектов теофиллина при гриппозных состояниях.

- Следует избегать одновременного применения препарата Теотард и большего количества еды и напитков, которые содержат метилксантины (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола и подобные тонизирующие напитки), лекарственных препаратов, содержащих производные ксантина (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), альфа и бета-адренергические агонисты (селективные и неселективные) и глюкагон, ввиду потенцирования эффектов теофиллина.

- Ксантины могут потенцировать гипокалиемию, обусловленную терапией бета-2-агонистами, стероидами, диуретиками и гипоксией. Это касается госпитализированных пациентов с тяжелой астмой и вызывает необходимость контролировать уровни калия в сыворотке крови.

- Плазменная концентрация теофиллина может быть снижена при одновременном применении с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).

Особенности применения

- Теотард следует с осторожностью назначать и только в случае острой необходимости при нестабильной стенокардии, заболеваниях сердца, при которых может наблюдаться тахиаритмия, при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушении функций почек и печени, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе и пациентам старше 60 лет.

- Применение теофиллина при выраженном атеросклерозе сосудов, сепсисе возможно с осторожностью под наблюдением врача при наличии показаний к применению теофиллина. - Ограничение относительно применения теофиллина при гастроэзофагеальном рефлюксе связано с влиянием на гладкие мышцы кардиоэзофагеального сфинктера, что может ухудшить состояние при гастроэзофагеальном рефлюксе, усиливая рефлюкс.

- Табакокурение и употребление алкоголя могут привести к повышению клиренса теофиллина и, соответственно, к уменьшению его терапевтического эффекта и необходимости применения более высоких доз.

- Во время лечения теофиллином необходимо внимательно наблюдать и уменьшить дозу при лечении пациентов с сердечной недостаточностью, хроническим алкоголизмом, нарушением функции печени (особенно цирроз), с пониженною концентрациею кислорода в крови (гипоксемия), с постоянно повышенной температурой тела, больным пневмонией или с вирусными инфекциями (особенно при заболевании гриппом) ввиду возможного снижения клиренса теофиллина. Одновременно необходимо контролировать уровни теофиллина в плазме, превышающие норму.

- Необходимо проведение внимательного наблюдения при лечении теофиллином пациентов с пептической язвой, сердечной аритмией, тяжелой артериальной гипертензией, другими кардиоваскулярными заболеваниями, гипертиреоидизмом или острыми фебрильными состояниями.

- У пациентов с судорожными состояниями в анамнезе следует избегать применения теофиллина и прибегать к альтернативному лечению.

- Повышенного внимания требует применение препарата у пациентов, страдающих бессонницей, а также у мужчин пожилого возраста с предшествующим увеличением предстательной железы в анамнезе, из-за риска задержки мочи.

- В случае необходимости применения аминофиллина (теофилин-этилендиамин), пациентам, которые уже принимали Теотард, необходимо вновь мониторировать уровни теофиллина в плазме крови.

- Ввиду невозможности гарантировать биоэквивалентность между отдельными препаратами, содержащими теофиллин с пролонгированным высвобождением, переход от терапии препаратом Теотард таблетки с пролонгированным высвобождением к другому препарату группы ксантинов с пролонгированным высвобождением, необходимо проводить при помощи повторного титрования дозы и после клинической оценки.

- Гипокалиемия, обусловленная терапией бета-агонистами, стероидами, диуретиками или гипоксией, может быть потенцирована ксантинами. Это касается госпитализированных пациентов с тяжелой астмой, и вызывает необходимость контролировать сывороточные уровни калия.

- Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Теофиллин проникает через плацентарный барьер. Адекватные данные хорошо контролируемых исследований беременных женщин отсутствуют. Не рекомендуется назначать лекарственный препарат во время беременности, поскольку не доказана его безопасность.

Применение препарата в период беременности возможно лишь при наличии строгих медицинских показаний, тщательном расчете дозы и при проведении контроля за состоянием матери и плода, так как теофиллин в конце беременности может угнетать сокращение матки.

Кормление грудью.Теофиллин проникает в грудное молоко и может вызвать повышенную раздражительность новорожденного. Его применение кормящим матерям допускается только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Некоторые побочные реакции (например головокружение) могут влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо поставить в известность, чтобы они не садились за руль и не работали с опасными механическими средствами, пока не убедятся, что они нормально реагируют на лечение.

Способ применения и дозы

Препарат принимать внутрь за 30-60 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку 300 мг можно расделить пополам, но нельзя измельчать, разжевывать или растворять в воде. В некоторых случаях, для уменьшения раздражающего воздействия на слизистую оболочку желудка, препарат необходимо принимать во время или сразу после приема пищи.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела пациента и особенностей метаболизма.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела более 45 кг.

Начальная суточная доза составляет 300 мг разделенная на 2 приема (с интервалом 12 часов) Через 3 дня при отсутствии серьезных побочных реакций дозу можно увеличить до 600 мг в сутки, также разделенную на 2 приема (по 1 таблетке по 300 мг 2 раза в сутки).

Повышение доз возможно только при условии хорошей переносимости.

Пациенты пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или нарушениями функций печени и почек.

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 8 мг/кг массы тела.

Максимальный терапевтический эффект начинает проявляться на 3-4-й день после начала лечения.

Дальнейшее повышение доз рекомендуется проводить на основании определения концентрации теофиллина в сыворотке крови.

Дозировку подбирать индивидуально, но обычно таблетки принимают 2 раза в сутки. У пациентов с наиболее тяжелым клиническим проявлением симптомов подходящим является применение более высоких утренних или вечерних доз.

Для пациентов, у которых симптомы удерживаются в ночное время или днем, независимо от проведения другой терапии или если они не получали теофиллин, их терапия может быть дополнена в виде рекомендуемой одноразовой утренней или вечерней суточной дозы теофиллина.

При назначении высоких доз в ходе лечения контролируют концентрации теофиллина в плазме (терапевтическая концентрация находится в пределах 10-15 мкг/мл).

Общая доза не должна превышать 24 мг/кг массы тела для детей и 13 мг/кг для взрослых. Несмотря на это, уровень теофиллина в плазме, определенный через 4-8 часов после применения и не менее чем через три дня после каждого изменения дозы, дает более точную оценку необходимости конкретной дозы ввиду наличия значительных индивидуальных отличий в степени выведения у отдельных пациентов.

Следующая таблица может быть использована в качестве руководства по правильной дозировке.

Концентрация в плазме (мкг/мл)	Результат	Направление (если клинически определено)
ниже 10	Слишком низкая	Увеличение дозы на 25 %
10-20	Нормальная	Поддерживающая доза
20-25	Слишком высокая	Уменьшение дозы на 10 %
25-30	Слишком высокая	Пропуск следующей дозы и последующее уменьшение дозы на 25 %
выше 30	Слишком высокая	Пропуск следующих двух доз и последующее уменьшение дозы на 50 %

Дети

Препарат не применять для лечения детей до 12 лет.

Передозировка.

Тяжелая интоксикация может быть вызвана применением дозы свыше 3 г у взрослых (40 мг/кг у детей). Летальная доза может составлять по меньшей мере 4,5 г у взрослых (60 мг/кг у детей), но как правило, она выше.

Симптомы: тяжелые симптомы могут развиться через 12 часов после передозировки лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.

Симптомы со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (часто тяжелая), диарея, эпигастральная боль и гематемезис. Если боли в животе продолжатся, это может быть панкреатит.

Неврологические симптомы: беспокойство, тремор, мышечная гипертония, усиленные рефлексы конечностей и судороги, бред. Кома может развиться в очень тяжелых случаях.

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия является обычной реакцией, эктопический ритм, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, резкое снижение артериального давления, артериальная гипотензия.

Симптомы нарушения метаболизма: гипокалиемия (ввиду перехода калия из плазмы в клетки), которая может развиться быстро и в тяжелой форме. Могут наблюдаться гипергликемия, гипомагнезиемия, метаболитный ацидоз и рабдомиолиз.

Лечение: активированный уголь или промывание желудка являются подходящими при значительной передозировке в течение 1-2 часов после применения. Многократные дозы активированного угля, введенного перорально, могут способствовать выведению теофиллина. Срочно и многократно измеряется плазменная концентрация калия, корректируется гипокалиемия. В случае применения больших количеств калия может развиться гиперкалиемия во время восстановления. Если уровень калия в плазме низкий, следует как можно скорее измерить концентрацию магния в плазме крови.

При лечении желудочковых аритмий следует избегать применения таких антиаритмических препаратов, обладающих противосудорожным действием, как лидокаин, из-за риска обострения судорог.

При тяжелых отравлениях плазменные концентрации теофиллина измеряются регулярно, до нормализации показателей. Для устранения рвоты следует применять антиэметики, такие как метоклопрамид или ондансетрон.

При тахикардии с адекватным сердечным дебитом – лучше не применять лечение. Бета-блокаторы можно назначать в крайнем случае, но не в случае, если пациент страдает астмой. Изолированные судороги можно контролировать внутривенным введением диазепама. Необходимо исключить наличие гипокалиемии.

Побочные реакции

Побочные реакции обычно наблюдаются при плазменных концентрациях теофиллина > 20 мкг/мл. В большинстве случаев они исчезают при применении более низких доз.

На основании многолетнего применения теофиллина описаны следующие побочные действия, представленые по системно-органным классам:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма и питания: гиперурикемия, гипокалиемия и/или гиперкальциемия, гипергликемия, метаболический ацидоз, рабдомиолиз.

Психические нарушения: возбуждение, бессонница, особенно у детей; беспокойство, бред.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, спутанность сознания, судороги, раздражительность, головокружение, нарушения сна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, раздражение желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота, рвота, анорексия, случайная диарея, стимуляция секреции кислоты желудочного сока.

Со стороны сердца: пальпитация, аритмия, тахикардия.

Со стороны сосудов: снижение артериального давления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: повышенный диурез, особенно у детей, задержка мочи у мужчин пожилого возраста.

Со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, высыпания, крапивница, эксфолиативный дерматит.

Общие нарушения: повышение температуры тела, ощущение жара, слабость.

Наблюдаемые побочные реакции в большинстве случаев зависят от дозы и их можно избежать посредством точного расчета и индивидуализации дозировки.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке (в сухом, защищенном от света месте) при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток пролонгированного действия в блистере из ПВХ пленки и алюминиевой фольги. По 5 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители.

АО «Софарма».

ПАО «Витамины».

Местонахождение производителей иадреса места осуществления их деятельности.

АО «Софарма»

ул. Илиенское шоссе, 16, София, 1220, Болгария.

ПАО «Витамины»

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Ленинской Искры, 31.