Клексан®

Склад

діюча  речовина:еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

1 шприц-доза містить 2000 анти-Ха МО/0,2 мл еквівалентно 20 мг еноксапарину натрію;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій .

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору, прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властиве більш високе співвідношення анти-Ха до анти-ІІа (антитромбінової) активності. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

Як і  для стандартного гепарину, анти-Ха та анти-ІІа активність еноксапарину обумовлена його впливом на антитромбін.

У профілактичних дозах він не має значної дії на АЧТЧ.

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5-2,2 рази більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення та після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність.Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко та майже повністю всмоктується (приблизно на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха, що становить 1,16 МО/мл (n=16), та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вища, ніж після однократної дози. Рівень активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою однократної дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу рівноважний стан досягається на 3-4-й день, середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на     65 % вищий, ніж після однократної дози, а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становлять 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця, що спостерігається для рівноважного стану, є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу. Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через     3-4 години після підшкірної ін’єкції та досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

Розподіл.Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові.

Метаболізм.Еноксапарин метаболізується переважно у печінці (десульфатизація, деполімеризація). 

Виведення.Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно          4 години після  підшкірного введення однократної дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину анти-ІІа активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться через нирки (ненасичуваний механізм) і жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність,  становить приблизно 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Групи високого ризику.

Пацієнти літнього віку.Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція у таких хворих залишається у прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у хворих віком від 75 років необхідно систематично оцінювати функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз.Низькомолекулярний гепарин вводити в артеріальну магістраль контуру для гемодіалізу у відповідних дозах з метою запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри у принципі залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або випадків, коли препарат потрапляє у загальне кров’яне русло, що призводить до зростання анти-Ха активності, пов’язаної із термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу (процедура в середньому  триває приблизно 4 години або менше).

Протипоказання

Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини.

Наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу  II,  спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Геморагічні прояви або схильність до кровотечі у зв’язку з порушенням гемостазу (винятком  для цього протипоказання  може бути  синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, якщо він не пов’язаний з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

Хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, протипоказана місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатину приблизно 30 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта, див. розділ «Особливості застосування»).

У перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, цей препарат  бажано не призначати у профілактичних дозах пацієнтам віком від  65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних і протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні засоби (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне введення).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори перетворювального ферменту, інгібітори ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні препарати, гепарини (низькомолекулярний або нефракційний  гепарин), циклоспорин та такролімус, триметоприм. Розвиток гіперкаліємії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику. Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Небажані комбінації.

 З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах(і за аналогією інші саліцилати). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією саліцилатів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту).  Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З нестероїдними протизапальними засобами, включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією НПЗП та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

З декстраном 40 (парентеральне застосування). Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, які слід враховувати.

 З інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗП): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан. Збільшується ризик кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років.

Комбінації, які слід враховувати. Комбіноване застосування препаратів, які впливають на гемостаз, може збільшити ризик виникнення кровотечі. Тому, незалежно від віку пацієнтів, слід враховувати (а отже, проводити тривале клінічне спостереження та, можливо, лабораторне обстеження) ефекти, що виникають при одночасному застосуванні НМГ у профілактичних дозах із такими лікарськими засобами: пероральні антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗП, ацетилсаліцилова кислота у будь-яких дозах, клопідогрель, системні глюкокортикостероїди, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичні препарати.

Особливості застосування

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не тільки за їх анти-Ха активністю. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції щодо застосування.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Ризик виникнення кровотечі. Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих з груп підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю та ін.).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у хворих літнього  віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у хворих з нирковою недостатністю;  у хворих з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 днів; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь-якому випадку хворі літнього  віку та/або хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під спеціальним спостереженням.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див.  розділ «Особливості застосування»).

Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ). При розвитку у хворого, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах) таких тромболітичних ускладнень, як:

-  загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

-  флебіт;

-  емболія легенів;

-  гостра ішемія нижніх кінцівок;

-  інфаркт міокарда або інсульт; 

завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Механічні протези клапанів серця. Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у хворих з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність. У ході клінічного дослідження з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували 100 анти-Ха МО еноксапарину/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми вагітних розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі жінки та плода. Більше того, окремі випадки тромбозу у вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом. Отже, у таких хворих ризик тромбоемболічних ускладнень  підвищений.

Застереження при застосуванні.

Кровотеча. Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, можливе виникнення кровотечі (див. розділ  «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок.Перед початком лікування низькомолекулярним гепарином дуже важливо оцінити функцію нирок, зокрема у хворих віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну (Клкр)  за допомогою формули Кокрофта та найостанніших показників вимірювання маси тіла.

- для хворих чоловічої статі:  (Клкр)  = (140 - вік) Г— маса тіла/0,814 Г— сироватковий креатинін, де вік виражається у роках, маса тіла - у кілограмах, а креатинін у сироватці крові - у мкмоль/л;

-    для жінок цю формулу корегують шляхом множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражається у мг/мл, отримане значення необхідно помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування НМГ у лікувальних дозах протипоказано пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - приблизно 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів і ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (наприклад, ГІТ ІІ типу). НМГ можуть індукувати розвиток ГІТ II типу – серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії, яка може спричинити артеріальні або венозні тромбоемболічні події, що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати контроль у такому порядку:

Пацієнти, що перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того, призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії, в усіх пацієнтів необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень, оскільки частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Ці дослідження мають включати визначення вмісту тромбоцитів:

- перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

- у подальшому двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

- у подальшому, якщо лікування продовжується, один раз на тиждень до відміни препарату.

Пацієнт з іншими станами, відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того, призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії, необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно із тими ж принципами, що застосовуються в хірургії і травматології (див. вище), у пацієнтів:

- які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні 6 місяців, враховуючи, що частота ГІТ становить > 0,1% або навіть > 1 %;

- які мають значущі супутні захворювання, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

У інших випадках, беручи до уваги більш низьку частоту розвитку ГІТ (

-  контроль вмісту тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;

- контроль вмісту тромбоцитів за наявності клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнта необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів і про потребу повідомлення про них лікарю.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів не перевищує 150 000/мм³ та/або якщо спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30-50 % порівняно з попереднім аналізом крові. ГІТ розвивається переважно з 5-го по 21-й день після початку лікування гепарином (найчастіше виникає приблизно на 10-й день).

Однак  у пацієнтів із гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникати і значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-го дня лікування. У зв’язку з цим слід докладати систематичних зусиль для виявлення пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом і вимагає консультації зі спеціалістом. Будь-яке значне зменшення вмісту тромбоцитів (на 30-50 % порівняно із вихідними показниками) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показники не досягли критичного рівня. Якщо спостерігається зниження вмісту тромбоцитів, то в усіх випадках необхідно вжити таких заходів:

1. Негайно визначити вміст тромбоцитів для підтвердження отриманих результатів.

2. Відмінити терапію гепарином, якщо цей аналіз підтверджує зниження вмісту тромбоцитів або навіть вказує на його посилення та якщо іншої очевидної причини цього не виявлено. Для проведення in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів та імунологічного дослідження зразок необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак за таких умов негайні заходи, яких необхідно вжити, не повинні ґрунтуватися на результатах in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів або імунологічного дослідження, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести у звичному порядку, а їх результати можна отримати, в найкращому разі, лише через декілька годин. Проте такі дослідження є необхідними, тому що вони можуть допомогти діагностувати це ускладнення, оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином у таких випадках є дуже високим.

3. Проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних з ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, гепарин слід замінити антитромботичним засобом, що належить до іншої групи препаратів, наприклад натрію данапароїдом або лепірудином, та який призначають у лікувальних чи профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта. Заміну пероральними антикоагулянтами можна проводити тільки після того, як вміст тромбоцитів повернеться до норми, оскільки існує ризик загострення тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами. Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) для контролю за дією пероральних антикоагулянтів.

У зв’язку з існуванням періоду, який передує розвитку максимального ефекту перорального антикоагулянту, лікування гепарином потрібно проводити постійною дозою протягом часу, достатнього для підтримання МНС у бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовними аналізами.

Моніторинг антифактор-Ха активності. Більшість клінічних досліджень, які показали ефективність НМГ, були проведені із застосуванням доз, розрахованих залежно від маси тіла хворого та без спеціального моніторингу лабораторних показників, тому корисність проведення лабораторних досліджень з метою оцінки ефективності НМГ поки що не визначена. Однак  моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для зменшення ризику виникнення кровотечі у певних клінічних ситуаціях, які найчастіше пов’язані із ризиком передозування.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ та виникають через дози, що вводяться  пацієнтам із:

- легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - приблизно 30-60 мл/хв, розрахований за формулою Кокрофта). Оскільки НМГ виводиться переважно з сечею, на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину, у випадку будь-якої ниркової недостатності може виникати відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

- значними відхиленнями маси тіла від норми (дуже мала маса тіла і навіть кахексія, ожиріння);

- кровотечами нез’ясованої етіології.

На відміну від цього, моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо НМГ застосовувати відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) або під час проведення гемодіалізу.

Для того щоб виявити можливу кумуляцію гепарину при повторному введенні препарату, рекомендовано у разі необхідності проводити забір крові у момент найвищої активності препарату (ґрунтуючись на наявних даних), тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін’єкції, якщо лікарський засіб вводити у вигляді підшкірних ін’єкцій 2 рази на добу.

Питання про проведення повторних досліджень анти-Ха активності з метою визначення рівнів гепарину в крові, наприклад, через кожні 2 чи 3 дні, слід вирішувати індивідуально, залежно від результатів попереднього дослідження. Слід також розглянути можливість коригування дози НМГ.

Анти-Ха активність, що спостерігається, залежить від виду НМГ та режимів дозування.

За інформацією, що ґрунтується на існуючих даних, середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після 7-ї ін’єкції еноксапарину у дозі             100 анти-Ха МО/кг/на ін'єкцію  2 рази на добу  становило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення було розраховане у клінічних дослідженнях, під час яких вивчення анти-Ха активності проводили хромогенним (амідолітичним) методом.

Контроль активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Деякі НМГ спричиняють помірне збільшення показника АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього тесту не встановлене, то немає необхідності проводити моніторинг лікування з його урахуванням.

Спінальна/епідуральна  анестезія у пацієнтів, які отримують профілактичне лікування НМГ.

Як і інші антикоагулянти, НМГ при застосуванні під час спінальної/епідуральної анестезії у рідкісних випадках можуть призводити до  виникнення гематоми спинного мозку та довготривалого або постійного паралічу.

Ризик  спінальної гематоми є вищим у випадку епідуральної анестезії із застосуванням катетера порівняно зі спінальною анестезією.

Ризик цих рідкісних явищ може зростати при тривалому післяопераційному використанні епідуральних катетерів або у пацієнтів, які у минулому перенесли хірургічні втручання на хребті або мали деформацію  хребта (наприклад анкілозуючий спондилоартрит).

Якщо передопераційне лікування НМГ є необхідним (пацієнти, які довгий час прикуті до ліжка, травма)  та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії була ретельно зважена, пацієнтам, які отримали перед операцією ін’єкції НМГ, може проводитися така анестезія, за умови, що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше  12 годин.

Рекомендується ретельний моніторинг неврологічного статусу пацієнта, пам’ятаючи про ризик гематоми спинного мозку.

Майже  у всіх пацієнтів профілактичне лікування НМГ можна розпочинати через 6-8 годин після анестезії або видалення катетера, з контролем неврологічного статусу.

Особливо обережними слід бути при одночасному лікуванні іншими препаратами, які можуть впливати на систему гемостазу  (зокрема нестероїдними протизапальними засобами, ацетилсаліциловою кислотою).

Ситуації, які супроводжуються певним ризиком.  Контроль за проведенням лікування необхідно підвищити у таких випадках:

- порушення функції печінки;

- виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту або будь-яке інше органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі;

- судинне хоріоретинальне захворювання;

- після хірургічного втручання на головному та/або спинному мозку;

- поперекова (люмбальна) пункція, оскільки існує ризик внутрішньої спинномозкової кровотечі,  якщо можливо, проведення пункції слід відкласти;

- при одночасному прийомі інших ліків, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Процедури реваскуляризації коронарних артерій.Для обмеження ризику розвитку кровотечі у пацієнтів, яким проводиться ангіопластика коронарних артерій з метою лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q або гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, слід точно дотримуватися рекомендованих проміжків часу між введеннями еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці ін’єкції після проведення ангіопластики коронарних артерій. У випадку застосування спеціальних засобів закриття судини (гемостатичних пристроїв) слід негайно видалити провідник. У випадку здійснення ручної компресії провідник необхідно видалити через    6 годин після останнього підшкірного/внутрішньовенного введення еноксапарину. При продовженні лікування із застосуванням еноксапарину наступну ін’єкцію слід робити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення провідника. Необхідно спостерігати за місцем пункції шкіри для виявлення будь-яких ознак кровотечі або гематоми.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Профілактичне лікування у І триместрі.Наразі існує недостатньо клінічних даних, на підставі яких можна було б оцінити можливі тератогенні  або фетотоксичні ефекти еноксапарину при його профілактичному застосуванні під час першого триместру вагітності.

Тому в якості попереджувального заходу еноксапарин бажано не призначати з профілактичною метою вагітним під час І триместру.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином у разі можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Профілактичне лікування у ІІ та ІІІ триместрах.З тих нечисленних даних, які існують на даний час щодо клінічного застосування еноксапарину в ІІ та ІІІ триместрах вагітності, невідомо про якісь тератогенні  або фетотоксичні ефекти еноксапарину в профілактичних  дозах. Проте, щоб оцінити його вплив за цих умов, слід провести додаткові дослідження.

Тому можливість профілактичного лікування еноксапарином в ІІ та ІІІ триместрах вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Годування груддю. Оскільки абсорбція у шлунково-кишковому тракті новонароджених є неможливою в принципі, лікування еноксапарином не є протипоказаним  жінкам, які годують дитину груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Підшкірний  шлях введення  (крім пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі).

Застосовувати тільки для дорослих пацієнтів.

Цей лікарський засіб не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

1 мл розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10 000 анти-Xa МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення.

Попередньо  наповнені шприци вже готові до використання; пухирець повітря, який міститься у шприці, не слід випускати перед ін'єкцією.

Еноксапарин вводити шляхом ін’єкції у підшкірну тканину, бажано, щоб  пацієнт при цьому був у лежачому положенні. Препарат вводити у ділянку передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи правий та лівий бік.

Голку слід вводити на повну її  довжину перпендикулярно (не збоку) до поверхні складки шкіри, утвореної між великим і вказівним пальцем. Цю шкірну складку необхідно утримувати протягом усієї ін’єкції.

Загальні рекомендації.

У ході лікування потрібен регулярний контроль  кількості  тромбоцитів, оскільки існує ризик розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактичне лікування венозних тромбоемболічних ускладнень у  хірургії.

Як загальне правило, ці рекомендації стосуються хірургічних процедур, які проводяться під загальною анестезією.

У випадку спінальної епідуральної анестезії слід зважити користь від введення еноксапарину перед операцією та теоретично підвищений ризик розвитку спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Схема введення. Вводити 1 ін’єкцію на добу.

Доза. Дозу має визначати на основі оцінки ризику, який має конкретний пацієнт, і виду хірургічного втручання.

Хірургічні операції, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення.

Під час операцій, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення та у пацієнтів, які не мають високого ризику тромбоемболії, ефективна  профілактика забезпечується щоденним введенням 2000 анти-Xa МО (0,2 мл). Режим  дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції за 2 години до операції.

Хірургічні операції, які супроводжуються високим ризиком тромбоутворення.

Операції на кульшовому, колінному суглобах.

Доза становить  4000 анти-Xa МО (0,4 мл ) 1 раз на добу.

Режим  дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції 4000 анти-Xa МО (повна доза) за 12 годин перед операцією або першої ін’єкції 2000 анти-Xa МО (половина дози) за 2 години перед операцією.

Інші  ситуації.

Якщо існує підвищений ризик венозної тромбоемболії, пов’язаний з видом хірургічного втручання (особливо при онкологічних операціях) та/або з анамнезом пацієнта (якщо він переніс випадки  венозної тромбоемболії), слід вводити таку саму профілактичну дозу, як і при  ортопедичних операціях з високим ризиком, таких як операції на кульшовому, колінному суглобах.

Тривалість профілактичного лікування. Введення НМГ (низькомолекулярними гепаринами) слід продовжувати, разом із накладанням звичайних компресійних еластичних пов’язок на ноги  поки пацієнт зможе повноцінно т активно пересуватися:

- при загальних операційних втручаннях застосування НМГ має тривати менше 10 днів, доки у пацієнта існує ризик розвитку венозної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»);

- була встановлена терапевтична користь  профілактичного лікування еноксапарином у дозі  4000 анти-Xa МО/добу протягом 4-5 тижнів після операції на колінному суглобі;

- якщо пацієнт все ще має ризик венозної тромбоемболії після рекомендованої тривалості лікування, слід розглянути можливість продовження профілактичної терапії, зокрема введення пероральних антикоагулянтів.

Слід зазначити, що клінічна користь довготривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами не досліджувалася.

Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу.

Внутрішньосудинний  шлях введення (у внутрішньоартеріальний катетер  або діалізний контур). Для  хворих, які отримують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика згортання крові в екстраренальній системі очищення крові забезпечується введенням  початкової дози           100 анти-Xa МО/кг у внутрішньоартеріальний катетер  або діалізний контур на початку сеансу. Цю дозу вводити внутрішньосудинно у вигляді одноразової болюсної ін’єкції. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення сеансу гемодіалізу, що триває  4 години або менше.  Її можна коригувати з урахуванням значних індивідуальних коливань відповіді.

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Xa МО/кг.

Для гемодіалізних пацієнтів з групи високого ризику кровотечі (особливо при діалізі у пре- і постоперативному періоді) або з активною кровотечею, під час сеансів діалізу можна застосовувати дозу 50 анти-Xa МО/кг (подвійний судинний доступ) або 75 анти-Xa МО/кг (один судинний доступ).

Інструкції щодо самостійного ведення препарату Клексан^® у шприц-дозі з захисною системою голки

1. Вимити руки та ділянку, у яку буде виконуватися ін’єкція препарату, водою з милом. Висушити їх.

2. Впевнитись у тому, що добре видно місце, у яке слід вводити препарат.

3. Обрати ділянку у правій або лівій частині живота. Ця ділянка має бути віддалена (у напрямку до боків) від пупка щонайменше на  5 сантиметрів.

Діти

Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

Передозування

Випадкове передозування при підшкірному введенні масивних доз низькомолекулярного гепарину може призвести до виникнення геморагічних ускладнень.

У разі кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи такі фактори:

- ефективність протаміну набагато нижча, ніж ефективність, зареєстрована при передозуванні нефракційного гепарину;

- через побічні ефекти (зокрема анафілактичний шок) слід спочатку ретельно зважити співвідношення ризик/користь застосування протаміну сульфату.

Нейтралізацію здійснювати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна доза протаміну залежить:

- від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;

- від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:

- можна провести інфузію 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію, якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше    8 годин, або якщо потрібна друга доза протаміну;

- якщо з моменту ін’єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються хворих з нормальною нирковою функцією, які отримують повторні дози.

Однак повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину неможливо.

Більше того, нейтралізація може мати лише тимчасовий характер внаслідок особливостей фармакокінетики всмоктування низькомолекулярного гепарину, в результаті чого може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін’єкцій (2-4), які вводяться протягом 24 годин.

При потраплянні низькомолекулярного гепарину в шлунок, навіть у великих кількостях, тяжкі ускладнення є малоймовірними (таких випадків зареєстровано не було) внаслідок незначного всмоктування лікарського засобу у шлунку та кишечнику.

Побічні реакції

 

Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. Нечастими побічними реакціями були внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі), таких як гематома, екхімоз у місцях, відмінних від місця ін’єкції, гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Геморагічні прояви. Вони головним чином пов’язані:

- із супутніми факторами ризику: наявність органічних уражень, що мають схильність до кровотечі, певні комбінації лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), вік, ниркова недостатність, низька маса тіла.

- з недотриманням терапевтичних рекомендацій, зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано нечасті випадки спінальної гематоми після введення низькомолекулярного гепарину під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії.

Ці побічні явища спричиняли неврологічні ушкодження різного ступеня тяжкості, в тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ «Особливості застосування»).

Після підшкірної ін’єкції можливе утворення гематоми у місці введення препарату. Були зареєстровані випадки болю у місці ін’єкції, інших реакцій, включаючи подразнення, набряк у місці ін’єкції, гіперчутливість, запалення та утворення вузликів. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки проведення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін’єкційного матеріалу. У результаті запальної реакції можуть виникнути вузлики у місці ін’єкції, які зникають протягом декількох днів. Їх поява не потребує припинення лікування.

Спостерігалося виникнення тромбоцитопенії. Існує два її типи.

Тип І, тобто найрозповсюдженіші  випадки, зазвичай помірного ступеня тяжкості (більше 100000/мм³), з’являються на ранніх етапах (до 5 дня) і не потребують припинення лікування.

Тип ІІ, тобто нечасті випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ) з тромбозом, у деяких випадках тромбоз був ускладнений інфарктами органів або ішемією кінцівок. Частота виникнення досліджена недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів.

При застосуванні гепаринів були зареєстровані поодинокі випадки некрозу шкіри, переважно у місці ін’єкції. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

Виникали нечасті прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок) або реакцій з боку шкіри (кропив’янка, свербіж, еритема, бульозні висипання), які в певних випадках могли призводити до припинення лікування.

Як і при застосуванні нефракційних гепаринів, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні тривалості лікування.

Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм, який призводить до збільшення плазмових рівнів калію. Рідко може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія, особливо у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

Повідомлялося про випадки транзиторного підвищення рівнів трансаміназ, гепатоцелюлярного або холестатичного ураження печінки.

Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємії. 

Повідомлялося про виникнення головного болю, алопеції.

Зареєстровано дуже рідкі випадки васкуліту внаслідок підвищення чутливості шкіри.

Досить рідко виникала гіпереозинофілія, як ізольовано, так і на тлі шкірних реакцій, яка зникала після припинення лікування.

 

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

Упаковка

№ 10 (2х5): по 0,4 мл у шприц-дозі з захисною системою голки, по 2 шприц-дози у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

180 рю Жан Жорес  94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франція.

або 

1051 Бульвар Ендустрієль 76580 ЛЬО ТРЕ, Франція.

Заявник

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.