Нейпоген/neupogen®

Склад:

діюча речовина: філграстим;

1 попередньо наповнений шприц містить філграстиму 30 млн ОД (300 мкг)/0,5 мл;

допоміжні речовини: натрію ацетат*, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

*Натрію ацетат утворюється шляхом титрування кислоти оцтової льодяної з натрію гідроксидом.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні характеристики: прозора рідина, практично без часток, безбарвна.

Фармакотерапевтична група

Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.

Код АТХ L03A А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) – глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їхній вихід у кров із кісткового мозку. Нейпоген, що містить рекомбінантний Г-КСФ (філграстим), значно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення, із невеликим збільшенням числа моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) філграстим може спричинити незначне збільшення циркулюючих еозинофілів і базофілів вище нормального рівня; у деяких з цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятися еозинофілія або базофілія. Збільшення числа циркулюючих нейтрофілів залежить від дози при застосуванні в рекомендованих дозах. Як було показано в дослідженнях, нейтрофіли, які продукуються у відповідь на застосування філграстиму, мають нормальну або підвищену функціональну активність фагоцитозу та хемотаксису. Після припинення прийому філграстиму число циркулюючих нейтрофілів збільшується на 50 % протягом 1-2 днів та досягає норми протягом 1-7 днів.

Застосування філграстиму у пацієнтів, які отримують хіміотерапію цитотоксичними препаратами, супроводжується суттєвим зменшенням частоти, тяжкості і тривалості нейтропенії та фебрильної нейтропенії. Лікування філграстимом суттєво зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, застосування антибіотиків та госпіталізацію після цитотоксичної хіміотерапії в наслідок гострої мієлоцитарної лейкемії або мієлоаблятивної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку. Частота виникнення лихоманки та задокументованих інфекцій не були знижені у жодному з режимів. Тривалість лихоманки не була знижена у пацієнтів після мієлоаблятивної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровообіг. Трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Периферичні стовбурові клітини крові можуть застосовуватися як доповнення (підсилення) після мієлосупресивної токсичної терапії. Інфузії ПСКК прискорюють відновлення кровотворення, зменшуючи ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Пацієнти, що отримують алогенні ПСКК мобілізовані Нейпогеном відчували значно швидше гематологічне відновлення, що призводило до значного зменшення кількості часу, не підтримуваного відновлення тромбоцитів у порівнянні з алогенною трансплантацією кісткового мозку.

У дітей і дорослих із ТХН (тяжкою вродженою, циклічною, ідіопатичною нейтропенією) філграстим стабільно збільшує абсолютне число нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень і пов’язаних з ними проявів.

Застосування філграстиму у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів та дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні філграстиму у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією не спостерігалося.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини invitro.

Фармакокінетика.

Після підшкірного і внутрішньовенного введення елімінація філграстиму відбувалася по правилам кінетики 1-го порядку. Середній період напіввиведення становив близько 3,5 годин зі швидкістю кліренсу близько 0,6 мл/хв/кг. Тривалі інфузії препарату Нейпоген (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводять до кумуляції і зміни періоду напіввиведення препарату. При внутрішньовенному і підшкірному введенні спостерігається позитивна лінійна залежність між введеною дозою філграстиму і концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення у рекомендованих дозах концентрація у сироватці крові перевищувала 10 нг/мл протягом 8-16 годин. Об’єм розподілу в крові становив приблизно 150 мл/кг.

Пацієнти з порушенням ниркової функції

Максимальна концентрація (С_max) і площа під кривою (AUC) збільшувалися, об’єм розподілу і кліренс зменшувалися у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності у порівнянні із здоровими добровольцями і пацієнтами з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Клінічні характеристики

Показання

- Нейпоген показаний для зменшення тривалості нейтропенії і частоти виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), та для зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною трансплантацією кісткового мозку і які вважаються найбільшсхильними  до тривалої тяжкої нейтропенії.

- Нейпоген показаний для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК).

- Довготривале застосування Нейпогену показане дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з гострими або рецедивуючими інфекціями в анамнезі та нейтропенією з абсолютним числом нейтрофілів 9/л з метою збільшення числа нейтрофілів і зменшення частоти та тривалості подій, які пов’язані з інфекцією.

- Нейпоген показаний для лікування стійкої нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів ≤ 1,0Г—10⁹/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією з метою зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоцільні.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату (див. «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

Ефективність та безпека введення препарату Нейпоген в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, які діляться швидко, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії не рекомендується призначати Нейпоген в інтервалі за 24 години до або 24 години після введення цих препаратів. Дані, отримані у невеликої кількості пацієнтів в результаті одночасного застосування препарату Нейпоген і 5-фторурацилу, свідчать, що тяжкість нейтропенії може збільшитись.

Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами не вивчалася в клінічних дослідженнях.

Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату Нейпоген при комбінованому призначенні. Хоча такі дослідження не проводилися, немає даних, що така взаємодія є шкідливою.

Особливості застосування

Не слід перевищувати встановлену дозу Нейпогену при хіміотерапії цитотоксичними препаратами.

Нейпоген не слід призначати пацієнтам з тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвивається лейкемія або є докази розвитку лейкозу.

У пацієнтів, які отримували Нейпоген, були виявлені реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні реакції, що спостерігаються на початку застосування або при подальшому прийомі. Необхідно остаточно припинити застосування Нейпогену пацієнтам у разі клінічно значущої гіперчутливості. Нейпоген не можна застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.

У всіх терапевтичних білків існує потенціал імуногенності. Покоління антитіл проти філграстиму, як правило, невеликі. Зв'язування антитіл відбуваються очікувано, як для всіх біопрепаратів; однак на сьогоднішній день вони не були пов'язані з нейтралізуючою активністю.

Ріст злоякісних клітин

Г-КСФ може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro та аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і по відношенню до деяких немієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген у хворих із мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені.

Тому при цих захворюваннях препарат не показаний. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційного діагнозу між бластною трансформацією при хронічному мієлолейкозі і гострим мієлолейкозом.

Через обмежені дані із безпеки та ефективності у пацієнтів із вторинною гострою мієлоцитарною лейкемією Нейпоген необхідно застосувати із обережністю.

Безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген у пацієнтів із первинною гострою мієлоцитарною лейкемією віком

Інші особливі запобіжні заходи

Моніторинг щільності кісткової тканини може бути показаний пацієнтам із супутніми остеопорозними захворюваннями кісток, які проходять безперервну терапію препаратом Нейпоген більш ніж протягом 6 місяців.

Побічні ефекти з боку легень, зокрема інтерстиціальні захворювання легень, були зареєстровані після введення Г-КСФ. Пацієнти із випадками інфільтрації в легенях або пневмонії в анамнезі можуть мати більш високий ризик. Початок прояву легеневих ознак, таких як кашель, лихоманка і задишка у поєднанні з рентгенологічними ознаками легеневих інфільтратів і погіршенням функції легень може бути попередньою ознакою гострого респіраторного дистрессиндрому (ГРДС). Прийом Нейпогену необхідно припинити і розпочати відповідне лікування.

Синдром капілярного витоку спостерігався після введення Г-КСФ і характеризувався гіпотонією, гіпоальбумінемією, набряком і згущенням крові. Стан пацієнтів, у яких розвиваються симптоми синдрому капілярного витоку, слід ретельно контролювати і надавати їм стандартне симптоматичне лікування; також може виникнути необхідність інтенсивної терапії (див розділ "Побічні реакції").

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца може містити сухий натуральний каучук (похідне латексу), що може викликати алергічні реакції.

Особливі застереження щодо пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Нечасто реєструвалися випадки спленомегалії та розриву селезінки після введення філграстиму. Деякі випадки розриву селезінки мали летальні наслідки. Осіб зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота та/або в лівому плечі слід обстежити на розрив селезінки.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз 100Г—10⁹/л і рідше спостерігався під час лікування препаратом Нейпоген у дозах, які перевищували 0,3 млн ОД (3 мкг)/кг/день. Будь-яких побічних реакцій, що безпосередньо були б пов’язані з таким рівнем лейкоцитозу, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов’язаний з лейкоцитозом, потрібно регулярно визначати число лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного найнижчого рівня число лейкоцитів перевищить 50Г—10⁹/л, Нейпоген варто негайно відмінити. Якщо Нейпоген застосовується для мобілізації ПСКК, препарат слід відмінити у тому випадку, коли число лейкоцитів перевищить 70Г—10⁹/л.

Ризик, пов’язаний із високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення відповіді пухлини на таке лікування не спостерігалося, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні прояви (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів).

При застосуванні одного Нейпогену у пацієнтів, які отримують мієлотоксичну хіміотерапію, залишається ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. Через потенційне застосування хіміотерапії у високих дозах (наприклад, повна доза за режимом прийому) пацієнт може мати більший ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярний моніторинг числа тромбоцитів і гематокриту. З особливою обережністю слід застосовувати однокомпонентні або комбіновані хіміотерапевтичні схеми, які можуть спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Було показано, що застосування препарату Нейпоген з метою мобілізації ПСКК призводить до зменшення ступеню і тривалості тромбоцитопенії, яка розвинулась внаслідок мієлосупресивної або мієлоаблятивної хіміотерапії.

Інші запобіжні заходи

Дія препарату Нейпоген у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Нейпоген збільшує число нейтрофілів периферичної крові шляхом впливу, насамперед, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому в хворих із зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, після інтенсивної променевої терапії чи хіміотерапії або у тих, чий кістковий мозок інфільтрований пухлиною) ефект може бути нижчим.

Судинні розлади, у тому числі судинно-оклюзійна хвороба і порушення об'єму рідини, іноді спостерігалися у пацієнтів, які перенесли хіміотерапію високими дозами із подальшою трансплантацією.

Були отримані звіти щодо хвороби трансплантат проти хазяїна (ХТПХ) і загибелі  пацієнтів, які отримували Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку (дивіться розділ «Побічні реакції»).

Підвищена гематопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних аномальних змін при візуалізації кісток, що слід брати до уваги при інтерпретації результатів.

Особливі застереження щодо пацієнтів, яким проводиться мобілізація ПСКК

Мобілізація

Проспективні рандомізовані дослідження з метою порівняння двох рекомендованих методів мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (тільки Нейпоген або в комбінації з мієлосупресивною терапією) в одній і тій же популяції хворих не проводилися. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень утруднене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей лабораторних аналізів CD34⁺ клітин. Тому досить складно рекомендувати оптимальний метод мобілізації. Метод мобілізації слід обирати залежно від загальної мети лікування  для конкретного пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким у минулому проводилася інтенсивна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатнього збільшення ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥ 2,0Г—10⁶ CD34⁺ клітин/кг) або збільшення кількості тромбоцитів до того ж рівня.

Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів, як мелфалан, кармустин та карбоплатин протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити її ступінь. Але, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з препаратом Нейпоген сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на число клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.

Оцінка кількості стовбурових клітин крові

Оцінюючи число стовбурових клітин крові, мобілізованих у хворих, які приймають препарат Нейпоген, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу числа CD34⁺ клітин залежать від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхнього числа, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Існує складна, але стабільна статистична залежність між числом введених в реінфузію CD34⁺ клітин і швидкістю нормалізації числа тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.

Рекомендована мінімальна кількість 2,0Г—10⁶ CD34⁺ клітин/кг базується на опублікованих даних досвіду застосування і призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, очевидно супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість менша за вказану – більш повільною нормалізацією картини крові.

Особливі застереження у здорових донорів, яким проводиться мобілізація ПСКК

Процедура мобілізації ПСКК не має безпосередньої клінічної користі для здорових донорів і повинна проводитися лише з метою алогенної трансплантації стовбурових клітин.

Мобілізація ПСКК можлива лише у донорів, чиї лабораторні параметри гематологічних показників відповідають певним критеріям донації стовбурових клітин.

Безпека та ефективність Нейпогену не була оцінена у здорових донорів віком 60 років.

Тромбоцитопенія спостерігалася дуже часто серед пацієнтів, що приймали Нейпоген, тому  кількість тромбоцитів у пацієнті необхідно ретельно контролювати.

Транзиторна тромбоцитопенія (число тромбоцитів менше 100Г—10⁹/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігалася у 35 % донорів. Крім того, було зареєстровано 2 випадки числа тромбоцитів менше 50Г—10⁹/л після проведення процедури лейкаферезу.

За необхідності проведення більше одного лейкаферезу, особливу увагу необхідно звертати на донорів з числом тромбоцитів менше 100Г—10⁹/л перед лейкаферезом; загалом проведення аферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75Г—10⁹/л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується у донорів, які отримують антикоагулянти, або при відомих порушеннях гомеостазу.

Препарат Нейпоген слід відмінити або його дозу слід зменшити, якщо число лейкоцитів збільшилося до > 70Г—10⁹/л.

У здорових донорів, які отримують Г-КСФ з метою мобілізації ПСКК, необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації.

Перехідні  цитогенетичні  аномалії були виявлені у здорових донорів після застосування Г-КСФ. Значення цих змін невідома. Тим не менше, не можна виключити ризик стимулювання злоякісного мієломного клону. У медичних центрах, в яких проводиться процедура аферезу, рекомендується здійснювати систематичний моніторинг віддаленої безпеки застосування препарату у здорових донорів стовбурових клітин щонайменше протягом 10 років.

Часті, але, як правило, безсимптомні випадки спленомегалії і нечасті випадки розриву селезінки були зареєстровані у здорових донорів (і пацієнтів) після введення Г-КСФ. Деякі випадки мали летальні наслідки. Таким чином, розмір селезінки слід ретельно контролювати (наприклад, клінічне обстеження, ультразвукове дослідження). Діагноз розриву селезінки слід запідозрити у донорів та/або хворих зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

У здорових донорів часто спостерігалася задишка і нечасто інші побічні реакції з боку легень (кровохаркання, легенева кровотеча, інфільтрати в легенях, гіпоксія). У випадку підозрюваних або підтверджених реакцій з боку легень, потрібно розглянути припинення прийому Нейпогену і належну медичну допомогу.

Особливі застереження у реципієнтів алогенних ПСКК, мобілізованих за допомогою препарату Нейпоген

Дійсні повідомлення вказують, що імунологічна взаємодія між трансплантом алогенного ПСКК і реципієнтом може бути асоційована із підвищеним ризиком появи  реакцій ХТПХ  у порівнянні із трансплантацією кісткового мозку.

Особливі застереження щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

Формула крові

Часто повідомлялося про випадки тромбоцитопенії серед пацієнтів, що приймали Нейпоген. Потрібно ретельно контролювати число тромбоцитів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Нейпоген.

При розвитку тромбоцитопенії (число тромбоцитів 3) слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату Нейпоген або зменшення його дози.

Потрібно спостерігати також і за іншими змінами формули крові, які потребують ретельного контролю формули крові, у тому числі з анемією і транзиторним збільшенням кількості мієлоїдних клітин-попередників.

Трансформація в лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливу обережність слід виявляти при диференційній діагностиці ТХН з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.

До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У клінічному дослідженні пацієнтів із ТХН при лікуванні препаратом Нейпоген рідко спостерігалася мієлодисплазія (3 %) або лейкоз. Це спостереження було відзначено тільки стосовно пацієнтів з вродженою нейтропенією. Мієлодисплазія і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання, їх причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату Нейпоген не визначений. Приблизно у 12 % хворих з початковою нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі випадок моносомії 7. Досі ще не зрозуміло, чи сприяє тривале лікування пацієнтів із ТХН розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодисплазії або лейкозу. Пацієнтам рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Інші особливі запобіжні заходи

Причини перехідної нейтропенії, такі як вірусні інфекції, повинні бути виключені.

Про випадки спленомегалії повідомлялося дуже часто. Випадки розриву селезінки часто спостерігалися після прийому філграстиму. У пацієнтів зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі, що приймають філграстим, рекомендується оцінювати збільшення селезінки або наявність розриву селезінки.

Спленомегалія є прямим ефектом прийому Нейпогену. Тридцять один відсоток (31 %) пацієнтів в дослідженнях були зареєстровані як такі, у яких під час пальпації виявили спленомегалію. Збільшення обсягу виміряне рентгенологічно відбулося під час ранньої терапії Нейпогеном, і як правило із часом поверталося до норми. Зниження уповільнювало або зупиняло прогресування збільшення селезінки, а у 3 % пацієнтів була потрібна спленектомія. Розмір селезінки слід регулярно оцінювати. Пальпації живота повинна бути достатньою для виявлення аномального збільшення об’єму селезінки.

Гематурія була загальним показником, а протеїнурія спостерігалася у невеликої кількості пацієнтів. Регулярний аналіз сечі слід проводити для моніторингу цих випадків.

Безпека та ефективність новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не були вивчені.

Особливі застереження щодо пацієнтів з ВІЛ-інфекцією

Часто повідомлялося про випадки спленомегалії  після прийому Нейпогену. Осіб зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі, які приймають філграстим, слід обстежити на збільшення та/або розрив селезінки.

Формула крові

Необхідно регулярно визначати абсолютне число нейтрофілів (АЧН), особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Нейпоген. Деякі пацієнти дуже швидко і зі суттєвим збільшенням числа нейтрофілів відповідають на початкові дози препарату Нейпоген. При лікуванні препаратом Нейпоген необхідно щоденно протягом перших 2-3 днів визначати АЧН. Далі рекомендується визначати АЧН щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших двох тижнів і після цього один раз на тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії Нейпогеном у дозі 30 млн ОД (300 мкг)/день з часом можливі значні коливання АЧН. Для визначення найнижчого рівня або надиру АЧН, забір крові для визначення АЧН рекомендовано проводити безпосередньо перед призначенням наступної дози препарату.

Ризик, асоційований із збільшеними дозами мієлосупресивних препаратів

Монотерапія препаратом Нейпоген не попереджає розвиток тромбоцитопенії та анемії, зумовлених застосуванням мієлосупресивних препаратів. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів або їх більшої кількості у складі комбінованої терапії у хворих може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно контролювати формулу крові (див. вище).

Інфекції, що призводять до мієлосупресії

Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку опортуністичними інфекціями, такими як комплекс Micobacterium avium або такого пухлинного ураження кісткового мозку як лімфома. У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію Нейпогеном для лікування нейтропенії проводять одночасно з терапією вказаної патології. Механізм дії препарату Нейпоген при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.

Особливі запобіжні заходи при появі серповидних клітин і серповидноклітинної анемії

Серповидноклітинний криз, в деяких випадках з летальним наслідком, спостерігалася при застосуванні Нейпогену у пацієнтів з серповидними клітинами або серповидноклітинною анемією. Лікарі повинні дотримуватися обережності при призначенні Нейпогену у пацієнтів із серповидними клітинами або серповидноклітинною анемією.

Всі пацієнти

Нейпоген містить сорбіт (E420). Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози не слід приймати цей препарат.

Нейпоген містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на 0,6 мг/мл, тобто, по суті вільний від натрію.

Для того, щоб краще відстежувати Г-КСФ, торгова назва препарату повинна бути чітко нанесена на медичну картку пацієнта.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Щодо застосування філграстиму  вагітним жінкам не має достатніх даних. У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. Збільшена частота втрати плода у кролів спостерігалася із високою кратністю клінічного ефекту та при наявності материнської токсичності. У медичній літературі є відомості про проходження філграстиму крізь плаценту вагітних жінок.

Нейпоген не рекомендовано застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо чи проникає філграстим/метаболіти у грудне молоко. Ризик для новонародженого/плода не може бути виключено. Рішення про припинення годування груддю або про утримання/припинення прийому Нейпогену приймають, беручи до уваги співвідношення ризику для дитини та користі для матері, що проходить терапію.

Фертильність

Філграстим не впливав на репродуктивну функцію або фертильність у самців або самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози

Терапія препаратом Нейпоген повинна проводитися під контролем онкологічного медичного центру, що має досвід лікування Г-КСФ, досвід  у гематології та необхідне діагностичне обладнання. Процедури мобілізації та аферезу повинні проводитися під контролем гематологічного-онкологічного медичного центру, що має досвід лікування та можливості проведення моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Встановлена хіміотерапія цитотоксичними препаратами

Дозування

Рекомендована доза Нейпогену становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/день. Перша доза Нейпогену повинна застосовуватися принаймні через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії.

Щоденне введення Нейпогену слід продовжувати доти, доки очікуваний надир нейтрофілів не знизиться, і кількість нейтрофілів не відновиться до нормального діапазону. Відповідно до встановленої хіміотерапії для солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, очікується, що тривалість лікування, необхідна для виконання цих критеріїв буде становити до 14 днів. Після початку і об’єднання лікування гострої мієлоїдної лейкемії тривалість лікування може бути істотно більше (до 38 днів) залежно від типу, дози і режиму цитотоксичної хіміотерапії, що застосовується.

У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, минуще підвищення нейтрофілів звичайно спостерігається від 1 до 2 днів після початку прийому Нейпогену. Тим не менш, протягом тривалої терапевтичної відповіді, прийом Нейпогену не повинен бути припинений до очікуваного надиру нейтрофілів, а кількість нейтрофілів відновиться до нормального діапазону. Передчасне припинення прийому Нейпогену, до моменту очікуваного надиру нейтрофілів, не рекомендується.

Спосіб застосування

Нейпоген можна застосовувати у вигляді щоденної підшкірної ін'єкції або щоденної 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату, розведеного у 5 % розчині глюкози. Підшкірний спосіб введення рекомендується в більшості випадків. Існує ряд доказів із дослідження застосування одноразової дози, що внутрішньовенне введення може скоротити тривалість ефекту. Клінічна значущість цього факту для багаторазового введення дози не визначена.  Шлях введення обирають залежно від клінічних обставин.

Мієлоаблятивна терапія, що супроводжується трансплантацією кісткового мозку

Дозування

Рекомендована доза препарату Нейпоген становить 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/день. Перша доза Нейпогену повинна застосовуватися принаймні через 24 годин після цитотоксичної хіміотерапії або щонайменше через 24 години після трансплантації кісткового мозку.

Після максимального надиру нейтрофілів добову дозу філграстиму слід скоригувати залежно від динаміки числа нейтрофілів таким чином:

Число нейтрофілів	Корекція дози препарату Нейпоген
> 1,0×109/л протягом трьох днів поспіль	Дозу слід зменшити до 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/день
Після цього, якщо АЧН перевищує 1×109/л протягом більше трьох днів поспіль	Нейпоген слід відмінити
Якщо в період лікування АЧН знижується до числа менше 1,0×109/л, дозу препарату Нейпоген потрібно збільшити знову відповідно до наведеної вище схеми.

АЧН = абсолютне число нейтрофілів.

Спосіб застосування

Нейпоген потрібно вводити протягом 30 хвилин або 24 годин внутрішньовенно інфузійно або протягом 24 годин шляхом підшкірної інфузії. Нейпоген потрібно розвести у 20 мл 5 % розчину глюкози.

Мобілізація ПСКК після мієлосупресивної або мієлоаблятивної терапії із подальшою аутологічною трансплантацією ПСКК

Дозування

Рекомендована доза Нейпогену для мобілізації ПСКК при монотерапії становить 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/день послідовно протягом 5-7 днів. Термін лейкаферезу: один або два лейкаферези на 5 та 6 день зазвичай є достатньою кількістю. В інших умовах, додаткове проведення лейкаферезу може бути необхідне. Дозування Нейпогену потрібно підтримувати до завершення лейкаферезу.

Рекомендована доза Нейпогену для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/день починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії до очікуваного надир нейтрофілів та досягнення нормального рівня нейтрофілів. Лейкаферез проводять в період коли рівень абсолютної кількості нейтрофілів підвищується з 9/л до 5,0Г—10⁹/л. Для пацієнтів, що не проходили масивну хіміотерапію достатньо однієї процедурі лейкаферезу. В інших умовах додаткове проведення лейкаферезу може бути необхідне.

Спосіб застосування

Нейпоген для мобілізації ПСКК при монотерапії:

Нейпоген потрібно вводити протягом 24 годин шляхом підшкірної інфузії або підшкірної ін’єкції. Для інфузії Нейпоген потрібно розвести у 20 мл 5 % розчину глюкози.

Нейпоген для мобілізації ПСКК після мієлосурпесивної хіміотерапії:

Нейпоген слід вводити шляхом підшкірної ін’єкції.

Мобілізація ПСКК у здорових донорів до алогенної трансплантації

Дозування

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів Нейпоген слід вводити по 1 млн ОД (10 мкг)/кг/день підшкірно протягом 4-5 послідовних днів. Лейкаферез слід розпочинати з 5-го дня та за необхідності продовжувати на 6 день з метою отримання 4Г—10⁶ CD34⁺ клітин/кг маси тіла реципієнта.

Спосіб застосування

Нейпоген слід вводити шляхом підшкірної ін’єкції.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

Дозування

При вродженій нейтропенії: рекомендована початкова доза становить 1,2 млн ОД (12 мкг)/кг/день маси тіла одноразово або за декілька введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії: 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/день щоденно підшкірно одноразово або за декілька введень.

Корекція дози: Нейпоген вводять у вигляді підшкірної ін’єкції з метою досягнення та підтримання мінімальної кількості нейтрофілів 1,5Г—10⁹/л. Після отримання ефекту потрібно встановити мінімальну ефективну дозу для підтримки цього рівня. Для підтримки потрібного числа нейтрофілів рекомендоване тривале щоденне введення препарату. Дозу препарату можливо вдвічі зменшити або збільшити в залежності від ефекту. Згодом дозу препарату можливо корегувати кожні 1-2 тижні для досягнення середнього числа нейтрофілів від 1,5Г—10⁹/л  до 10Г—10⁹/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким збільшенням дози. Клінічні дослідження показали, що 97 % пацієнтів що отримали ефект від лікування мали абсолютний ефект при дозах ≤ 24 мкг/кг/день. Довготривала безпека застосування Нейпогену у дозах, що перевищують 24 мкг/кг/день, для  пацієнтів із ТХН не була встановлена.

Спосіб застосування

Вроджена, ідіопатична або циклічна нейтропенія: Нейпоген потрібно вводити шляхом підшкірної ін’єкції.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Дозування

Нормалізація числа нейтрофілів:

Рекомендована початкова доза препарату Нейпоген становить від 0,1 млн ОД (1 мкг)/кг/день до 0,4 млн ОД (4 мкг)/кг/день щоденно до нормалізації числа нейтрофілів і підтримки АЧН на рівні > 2,0Г—10⁹/л. У клінічних дослідженнях більше 90 % пацієнтів відповіли на вищевказані дози, і нормалізація кількості нейтрофілів досягалася в середньому через 2 дні.

Невеликій кількості пацієнтів (менше 10 %) для досягнення нормального числа нейтрофілів потребувалося введення доз препарату до 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/день.

Для підтримання нормального числа нейтрофілів:

Після досягнення терапевтичного ефекту необхідно встановити мінімальну ефективну дозу для підтримання нормального числа нейтрофілів. Рекомендована початкова підтримуюча доза становить 30 млн ОД (300 мкг) на добу підшкірно через день. У подальшому може бути потрібна корекція дози, що визначається за АЧН пацієнта, для підтримання числа нейтрофілів на рівні > 2,0Г—10⁹/л. У клінічних дослідженнях для підтримання АЧН на рівні >2,0Г—10⁹/л потребувалася доза 30 млн ОД (300 мкг)/день з 1 по 7 день на тиждень, при цьому середня частота введення препарату становила 3 дні на тиждень. Для підтримання АЧН на рівні > 2,0Г—10⁹/л може потребуватися довготривале застосування.

Спосіб застосування

Нормалізація або підтримка нормального рівня нейтрофілів: Нейпоген потрібно вводити шляхом підшкірної ін’єкції.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Клінічні дослідження Нейпогену включали невелику кількість пацієнтів похилого віку, а особливі дослідження для цією групи не проводилися, таким чином спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Дослідження Нейпогену у пацієнтів із серйозними порушеннями функції нирок або печінки, показують, що фармакокінетичні та фармакодинамічні показники у даних осіб подібні до таких у здорових осіб. Корекція дози в таких умовах не потребується.

Особливі вимоги щодо знищення та використання

При необхідності Нейпоген можна розвести 5 % розчином глюкози.

Не рекомендується розведення до кінцевої концентрації менше 0,2 млн ОД (2 мкг)/мл.

Розчин необхідно візуально перевірити перед використанням. Лише чисті розчині, вільні від часточок можуть використовуватися.

Якщо філграстим розводиться до концентрації менше 1,5 млн ОД (15 мкг)/мл, то в розчин слід додати сироватковий альбумін людини у кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл.

Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл, але вмісті філграстиму менше 30 млн ОД (300 мкг), слід додати 0,2 мл 20 % розчину людського альбуміну (Європейська Фармакопея).

Нейпоген не містить ніяких консервантів. У зв’язку з можливим ризиком мікробної контамінації шприци Нейпогену призначені лише для одноразового застосування.

Розведений 5 % розчином глюкози розчин сумісний із склом і деякими пластмасами, такими як ПВХ, поліолефін (сополімери поліетилену і поліпропілену) і поліпропілен.

Невикористаний препарат слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Дані, отримані в клінічних дослідженнях у дітей, свідчать про те, що безпека та ефективність препарату Нейпоген є подібною у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Передозування

Ефекти передозування препаратом Нейпоген не встановлені. При передозуванні відміна препарату Нейпоген супроводжувалася зниженням числа нейтрофілів на 50 % протягом 1-2 днів і поверненням до нормального рівня через 1-7 днів.

Побічні реакції

У клінічних дослідженнях найбільш частими побічними реакціями у хворих на рак був скелетно-м’язовий біль, який був слабкий або помірний у 10 % пацієнтів, і тяжкий у 3 % пацієнтів.

ХТПХ також повідомлялася (див. розділ «Опис окремих побічних реакцій»).

При мобілізації ПСКК серед здорових донорів найбільш частими побічними реакціями був скелетно-м’язовий біль. Лейкоцитоз спостерігався у донорів, і тромбоцитопенія також спостерігалася у донорів після застосування філграстиму і лейкаферезу. Також реєструвалися випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки мали фатальний наслідок.

Найбільш частими клінічними небажаними явищами у хворих на ТХН, що стосувалися прийому Нейпогену були біль у кістках, загальний скелетно-м’язовий біль та спленомегалія. Мієлодисплазія або лейкемія розвивалися у пацієнтів із вродженою нейтропенію, яку лікують Нейпогеном (див. розділ «Особливості застосування»). Синдром капілярного витоку, який може загрожувати життю при відкладанні лікування, спостерігався нечасто (від ≥ 1/1000 до

У клінічних дослідженнях пацієнтів із ВІЛ єдиною побічною реакцією, яка була пов’язана із застосуванням Нейпогену, були скелетно-м’язовий біль, болі в кістках і міалгія.

Дані в таблицях нижче описують побічні реакції, що повідомлялися у клінічних дослідженнях та із спонтанних звітів. В групах за частотою побічні реакції представлені в порядку зниження їх серйозності. Дані представлені окремо для онкологічних пацієнтів, донорів, що проходять мобілізацію ПСКК, пацієнтів з ТХН, та пацієнтів із ВІЛ, що відображають різні побічні реакції в цих групах.

Онкологічні хворі

^а Див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

^b Були звіти щодо ХТПХ і загибелі хворих після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділ «Опис окремих побічних реакцій»).

^c Включає біль в кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, м'язовий біль в грудях, біль у шиї.

^dВипадки спостерігалися в умовах постмаркетингового застосування у пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку або мобілізації ПСКК.

^е Випадки спостерігалися в умовах клінічних випробувань.

Донори, що проходять мобілізацію ПСКК

^а Див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

^b Включає біль в кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, скелетно-м'язовий грудний біль, біль у шиї.

Пацієнти із ТХН

^а Див. розділ  «Опис окремих побічних реакцій».

^b Включає біль в кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, скелетно-м'язовий грудний біль, біль у шиї.

Пацієнти з ВІЛ

^а Див. розділ «Опис окремих побічних реакцій» .

^b Включає біль в кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, скелетно-м'язовий грудний біль, біль у шиї.

Опис окремих побічних реакцій

Були отримані звіти щодо ХТПХ і загибелі хворих, які отримували Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку (дивіться розділ «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Випадки синдрому капілярного витоку були зареєстровані в постмаркетингових умовах при застосуванні гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ). Вони, як правило, мали місце у хворих із злоякісними утвореннями, сепсисом та у хворих, що приймали кілька препаратів хіміотерапії або перенесли аферез (див. розділ «Особливості застосування»).

Онкологічні пацієнти

У рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях Нейпоген не збільшував частоту побічних реакцій пов'язаних із цитотоксичною хіміотерапією. У цих клінічних випробуваннях побічні реакції відзначалися з однаковою частотою у пацієнтів які отримували Нейпоген/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту і блювання, алопецію, діарею, втому, відсутність апетиту (зниження апетиту), запалення слизової оболонки, головний біль, кашель, висип, біль у грудях , астенію, біль у ротовій порожнині та глотці, запор та біль.

У постмаркетингових умовах у пацієнтів, які отримували Нейпоген було зареєстровано шкірний васкуліт. Механізм васкуліту у пацієнтів, які отримують Нейпоген, невідомий. Частота із даних клінічних випробувань оцінюється як нечаста поява.

Випадки синдрому Світа (гострий гарячковий дерматоз) були зареєстровані у постмаркетингових умовах. Частота із даних клінічних випробувань оцінюється як рідка поява.

У клінічних дослідженнях і у постмаркетингових умовах легеневі побічні реакції, включаючи інтерстиційне захворювання легень, набряк легень і легеневу інфільтрацію, були зареєстровані в ряді випадків із результатом, що призвів до дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрессиндрому (ГРДС), небезпечного для життя (див. розділ «Особливості застосування»).

Випадки спленомегалії та розриву селезінки після введення філграстиму  реєстрували нечасто. Деякі випадки розриву селезінки мали летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, висип, кропив'янку, набряк Квінке, задишку, гіпотонію, що виникають при первинному або послідовному лікуванні, були зареєстровані у клінічних дослідженнях і в постмаркетингових умовах. В цілому, такі повідомлення були більш поширені після внутрішньовенного введення. У деяких випадках, симптоми повторювалися із рецидивом, що свідчить про причинно-наслідковий зв'язок. Нейпоген потрібно відмінити у тих пацієнтів, які відчувають серйозну алергічну реакцію.

У постмаркетингових умовах окремі випадки серповидноклітинного кризу були зареєстровані у пацієнтів з ознаками наявності серповидних клітин або серповидноклітинної анемії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота із даних клінічних випробувань оцінюється як нечаста поява.

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями повідомлялася псевдоподагра при застосуванні Нейпогену. Частота із даних клінічних випробувань оцінюється як нечаста поява.

ПСКК мобілізація у донорів

Часті, але, як правило, безсимптомні випадки спленомегалії і нечасті випадки розриву селезінки були зареєстровані у здорових донорів та пацієнтів після введення філграстиму. Деякі випадки розриву селезінки мали летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Були зареєстровані легеневі побічні реакції (кровохаркання, легенева кровотеча, легеневі інфільтрати, задишка і гіпоксія) (див. розділ «Особливості застосування»).

Загострення симптомів артриту спостерігалося нечасто.

Лейкоцитоз (БКТ > 50Г—10⁹/л) спостерігався у 41 % донорів, а транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити 9/л) після прийому філграстиму і лейкаферезу спостерігалася у 35 % донорів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти із ТХН

Побічні реакції, що спостерігалися, включають в себе спленомегалію, яка може бути прогресивною у деяких випадках, розрив селезінки і тромбоцитопенію (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що можливо пов'язані із застосуванням Нейпогену і, як правило, відбуваються в

Під час тривалого використання у 2 % пацієнтів із ТХН повідомляли шкірний васкуліт.

Пацієнти із ВІЛ

Спленомегалія пов'язана із застосування Нейпогену повідомлялася у

Діти

Дані клінічних досліджень в педіатричних хворих показують, що безпека та ефективність Нейпогену подібні як у дорослих так і у дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що свідчить про відсутність вікових відмінностей у фармакокінетиці філграстиму. Єдиним послідовним побічним ефектом був скелетно-м'язовий біль, який нічим не відрізняється від досвіду серед дорослого населення.

Не існує достатніх даних для подальшої оцінки застосування Нейпогену у дітей.

Інші особливі групи населення

Особи похилого віку

Загалом не має відмінностей в умовах безпеки або ефективності, що були виявлені у пацієнтів старше 65 років у порівнянні із молодшими (> 18 років) пацієнтами, які отримують хіміотерапію, а клінічний досвід не виявив відмінностей ефектів серед літніх і молодших дорослих пацієнтів. Не існує достатніх даних для подальшої оцінки застосування Нейпогену у групі пацієнтів похилого віку для інших його показань.

Діти із ТХН

Випадки зниженої щільності кісткової тканини і остеопорозу були зареєстровані у дітей із ТХН, що лікувалися Нейпогеном. Частота із даних клінічних випробувань оцінюється як часта поява.

Термін придатності

30 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 ВєС. Зберігати шприц в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці. Випадковий вплив холодних температур не впливає негативно на стабільність препарату Нейпоген. Хімічні та фізичні дослідження стабільності розбавленого розчину для інфузії продемонстрували стабільність протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C. З мікробіологічної точки зору, продукт слід використати негайно. Якщо препарат не використовується відразу, час та умови зберігання є відповідальністю користувача. Як правило час зберігання не повинен перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо розведення не відбулося в контрольованих і перевірених асептичних умовах.

Несумісність

Нейпоген не можна розводити у фізіологічному розчині.

Розведений філграстим може всмоктуватися склом та пластиком.

Цей препарат не потрібно змішувати із іншими, окрім тих, що вказані у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

Нейпоген упакований в шприци.

0,5 мл препарату (30 млн ОД) міститься в 1 мл скляному шприці із скла типу I із прикріпленою голкою, еластомерним ковпачком голки і плунжером, який заламіновано фторполімером. Ковпачок голки попередньо наповненого шприца (ПНШ) містить сухий природний каучук (похідне латексу).

Один ПНШ поміщено в картонну пачку з картонним фіксатором.

Або один ПНШ запломбовано у блістер і поміщено в картонну пачку.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Амджен Європа Б.В. /Amgen Europe B.V.

Місцезнаходження

Мінервум 7061, НЛ-4817 ЗК Бреда, Нідерланди/

Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands.