Бромокриптин
Латинское название:
Bromocriptinum
Химическое название
(5'альфа)-2-бром-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)эрготаман- 3',6',18-трион (в виде мезилата)
Химическая формула:
C32H40BrN5O5
Характеристика
Порошок кристаллической структуры, который слаборастворим в воде и умеренно растворим в этиловом спирте.
Фармакологическое действие
Бромокриптин – дофаминомиметическое и противопаркинсоническое лекарственное вещество. Бромокриптин стимулирует D2-дофаминовые рецепторы головного мозга, вследствие чего регистрируется инкреция пролактина и снижается физиологическая лактация, а также нормализуется менструальная функция. Бромокриптин облегчает дофаминергическую передачу в нигростриарной системе, что приводит к уменьшению выраженности признаков паркинсонизма; кроме того, вещество снижает уровни соматотропина в сыворотке у пациентов с акромегалией и снижает депрессивную симптоматику.
При приеме бромокриптина регистрируется значительное снижение уровней сывороточного пролактина без изменения концентрации прочих гормонов передней доли гипофиза.
При применении бромокриптина у пациентов с акромегалией регистрируется значительное снижение уровня гормона роста в плазме, что приводит к уменьшению выраженности клинических симптомов основного заболевания и улучшению переносимости глюкозы.
При аменорее и ановуляции (в том числе с галактореей или без таковой) бромокриптин способствует возобновлению менструального цикла и овуляции.
При терапии бромокриптином регистрировалось снижение размеров аденом гипофиза, продуцирующих пролактин (пролактином). Также активное вещество может уменьшать выраженность симптомов синдрома поликистозных яичников.
Не отмечалось повышения рисков тромбоэмболии при терапии активным веществом.
При неврологических нарушениях, в том числе болезни Паркинсона, вещество применяют в более высоких дозах, что способствует устранению нигростриарной недостаточности дофамина, характерной для болезни Паркинсона. При применении активного вещества в клинических исследованиях у лиц с болезнью Паркинсона регистрировалось снижение выраженности тремора, ригидности мышц и брадикинезии, а также депрессии. Также бромокриптин снижал потребность в леводопе, что позволяло значительно уменьшить риск нежелательных явлений и увеличить время до появления рецидивов моторных нарушений.
Фармакокинетика
После перорального приема абсорбируется порядка 30% принятой дозы бромокриптина. Для активного вещества характерен выраженный эффект первого прохождения через печень. Пиковые уровни бромокриптина в сыворотке достигаются за 2–3 часа от перорального приема. С альбуминами сыворотки связывается до 90–96% бромокриптина, циркулирующего в плазме. Метаболизируется в печени (включая интенсивную пресистемную биотрансформацию). Для бромокриптина характерна высокая аффинность к CYP3 A4 (при этом вещество значительно ингибирует данный изофермент). Экскретируется гепатобилиарной системой в форме производных, почками выводится не более 5,5% принятой дозы. Выведение бромокриптина проходит в две фазы с периодом полувыведения порядка 15 часов.
После перорального применения снижение уровня пролактина достигается за 1–2 часа (пик через 5 часов) и длится до 8–12 часов.
Показания к применению
Бромокриптин применяют при эндокринологических и неврологических нарушениях.
Бромокриптин может использоваться при нарушениях менструального цикла и женской стерильности, заболеваниях, которые зависят от уровня пролактина, а также состояниях с гиперпролактинемией или без таковой, включая аменорею, олигоменорею, вторичную гиперпролактинемию, ассоциированную с приемом лекарственных препаратов, а также недостаточность лютеиновой фазы.
Бромокриптин применяют при женской стерильности, которая не зависит от уровня пролактина, в том числе при синдроме поликистозных яичников и ановуляторных циклах, ассоциированных с влиянием антиэстрогенов.
Активное вещество может использоваться при бесплодии, ассоциированном с гиперпролактинемией, и бесплодии, которое не сопровождается выраженной гиперпролактинемией.
Бромокриптин может назначаться при предменструальном синдроме, который сопровождается болью в груди и набуханием груди, ассоциированными с фазой цикла, а также эмоциональной лабильностью и метеоризмом.
Бромокриптин показан мужчинам с гиперпролактинемией, которая сопровождается или не сопровождается галактореей, а также зависимым от пролактина гипогенитализмом (в том числе сопровождающимся снижением либидо, олигоспермией и импотенцией).
Бромокриптин используют в консервативном лечении пролактином (макро- и микроаденом гипофиза, продуцирующих пролактин), в том числе в качестве препарата выбора и альтернативы хирургическому вмешательству у пациентов с микроаденомами, а также в качестве предоперационной подготовки с целью снижения размеров опухоли и послеоперационного лечения при сохраняющемся высоком уровне пролактина.
Активное вещество допускается использовать у пациентов с акромегалией (в качестве дополнительного средства при проведении лучевой терапии или как альтернативу лучевой терапии и оперативному вмешательству).
Бромокриптин показан в послеродовом периоде с целью предупреждения лактации или угнетения лактации по медицинским показаниям, в том числе при послеродовом мастите (не рекомендуется применение бромокриптина для угнетения лактации в случае отсутствия медицинских показаний и для снижения послеродовой боли и нагрубания молочных желез). Бромокриптин также может применяться для предупреждения лактации после аборта.
Бромокриптин назначается при доброкачественных новообразованиях молочных желез, в том числе при выраженной боли в молочных железах при предменструальном синдроме, кистозных изменениях (в том числе фиброзно-кистозных изменениях молочных желез) и доброкачественных очагах.
Бромокриптин может назначаться пациентам с идиопатической и постэнцефалитической болезнью Паркинсона (в качестве монотерапии или комбинированной терапии с леводопой).
Способ применения
Бромокриптин выпускают в виде пероральных лекарственных форм. Дозы бромокриптина определяет специалист в зависимости от показаний, переносимости препарата, а также клинической эффективности и сопутствующей терапии. Препараты бромокриптина обычно рекомендуется принимать с пищей.
Взрослым пациентам обычно рекомендуют назначать не более 30 мг/сутки, при этом начинать терапию следует с минимальных доз, постепенно повышая количество принимаемого препарата.
Стандартной схемой терапии является назначение 1,25 мг бромокриптина на ночь с постепенным повышением дозы (интервалы между коррекцией дозы составляют 2–3 дня) на 1,25 мг/сутки. При необходимости приема более 2,5 мг/сутки дозу следует делить на несколько приемов.
С целью предупреждения лактации рекомендуется назначение 2,5 мг бромокриптина дважды в сутки, начиная с дня родов, курсом до 2 недель. При предупреждении лактации не требуется постепенное повышение дозы.
С целью угнетения лактации рекомендуется назначение 2,5 мг бромокриптина в начале терапии, спустя 2–3 дня приема дозу увеличивают до 2,5 мг бромокриптина дважды в сутки. Курс приема – 14 дней.
При гипогенитализме, стерильности или синдроме галактореи рекомендуется назначение 1,25 мг бромокриптина в начале терапии с постепенным повышением дозу. У большинства пациентов с гиперпролактинемией необходимый клинический эффект достигается при приеме 7,5 мг/сутки (разделенных на несколько приемов), однако сообщалось о случаях, когда требовалось назначение до 30 мг/сутки бромокриптина для достижения необходимого клинического эффекта.
Пациенткам со стерильностью при нормальном уровне пролактина обычно достаточно приема 2,5 мг бромокриптина в сутки.
При пролактиноме рекомендуется назначение бромокриптина по стандартной схеме, а после достижения 2,5 мг/сутки – увеличение суточной дозы на 2,5 мг каждые 2–3 дня путем уменьшения интервала между приемом (2,5 мг каждые 8 часов, потом 2,5 мг каждые 6 часов, потом 5 мг каждые 6 часов). У большинства пациентов необходимая клиническая реакция достигалась при применении до 30 мг/сутки.
При акромегалии используют стандартную схему, а после достижения суточной дозы 2,5 мг начинают увеличивать дозу на 2,5 мг/сутки каждые 2–3 дня, уменьшая интервал между приемами (аналогично схеме коррекции дозы при пролактиноме).
При болезни Паркинсона рекомендуется прием 1,25 мг/сутки бромокриптина перед сном в первую неделю терапии, потом 2,5 мг перед сном во вторую неделю терапии, 2,5 мг дважды в сутки на третьей неделе лечения и 2,5 мг трижды в сутки на 4 неделе терапии. Далее повышение дозы бромокриптина можно проводить с интервалом 3–14 дней на 2,5 мг/сутки, учитывая реакцию пациента и эффективность проводимого лечения. Оптимальная доза для большинства пациентов с болезнью Паркинсона составляет 10–30 мг/сутки. При назначении бромокриптина допускается постепенное снижение дозы леводопы.
Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы.
У пациентов с нарушениями активности гепатобилиарной системы возможно снижение клиренса бромокриптина и увеличение его сывороточных уровней, что может требовать коррекции дозы.
Пациентам младше 7 лет не назначают бромокриптин. Описаны случаи терапии бромокриптином пациентов старше 7 лет с гигантизмом и пролактиномами, однако данные о безопасности продолжительного использования активного вещества у пациентов данной группы отсутствуют.
Побочные действия
Бромокриптин в большинстве случаев неплохо переносится пациентами. Профиль нежелательных явлений может отличаться у пациентов с эндокринологическими и неврологическими показаниями. В начале терапии бромокриптином возможно появление рвоты, снижения аппетита, головокружения, утомляемости и головной боли (в большинстве случаев подобные эффекты не требовали отмены терапии бромокриптином и проходили самостоятельно при продолжении приема).
Для снижения вероятности появления тяжелых побочных эффектов рекомендуется начинать терапию с низких доз и оценивать переносимость активного вещества после каждого повышения дозы. Снижение частоты побочных эффектов также регистрировалось при приеме бромокриптина с пищей.
В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о появлении следующих нежелательных симптомов:
- Обмен веществ: анорексия.
- ЦНС: спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, нарушения сна, психические нарушения, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическая тяга к азартным играм, сонливость, головная боль, дискинезия, парестезии, внезапное засыпание.
- Органы чувств: шум в ушах, размытость поля зрения, нарушения остроты зрения.
- ССС: перикардиальный выпот, тахикардия, констриктивный перикардит, аритмия, брадикардия, недостаточность сердечных клапанов, инфаркт миокарда, гипотония, бледность кожных покровов, ортостатическая гипотензия.
- Дыхательная система: заложенность носа, фиброз плевры, плевральный выпот, плеврит, фиброз легких, осложнения дыхания.
- ЖКТ: нарушения стула, сухость во рту, тошнота, боль в абдоминальной области, кровотечение ЖКТ, язвенные поражения ЖКТ, ретроперитонеальный фиброз.
- Кожа и подкожные ткани: алопеция, реакции гиперчувствительности.
- Прочие: судороги ног, периферические отеки, утомляемость, злокачественный нейролептический синдром.
Сообщалось о развитии ортостатической гипотензии на фоне терапии бромокриптином, что требует осторожности у пациентов склонных к гипотензии, а также измерения артериального давления в вертикальном положении.
У пациентов с неврологическими показаниями, которые получают высокие дозы бромокриптина, возможно появление сонливости, спутанности сознания, галлюцинаций, сухости во рту, нарушений зрения, ретроперитонеального фиброза и судорог в ногах (данные побочные эффекты являются дозозависимыми и проходят при снижении дозы).
У пациентов с феноменом Рейно в анамнезе при приеме бромокриптина возможно появление обратимой бледности пальцев рук и ног, ассоциированной с холодом.
В единичных случаях у женщин, которые принимали бромокриптин после родов с целью угнетения лактации, регистрировалось появление тяжелых побочных эффектов, в том числе гипертонии, инсульта, инфаркта миокарда (причинно-следственные связи приема бромокриптина и данных побочных эффектов не доказаны).
У пациентов с циррозом, которые принимают бромокриптин, возможно появление печеночной энцефалопатии и гипонатриемии.
У пациентов, которые получают агонисты дофамина, в том числе бромокриптин, возможно появление патологической тяги к азартным играм, повышения либидо, склонности к шопоголии и импульсивному обжорству.
Противопоказания
Бромокриптин не применяют в терапии пациентов с гиперчувствительностью к данному активному веществу или алкалоидам спорыньи.
Продолжительная терапия бромокриптином противопоказана пациентам с симптомами недостаточности сердечных клапанов (которые получены при проведении эхографии), а также пациентам с токсемией беременных, родовой и послеродовой гипертонией, идиопатическим и наследственным тремором, хореей Гентингтона и гипертонией (при отсутствии адекватной терапии).
Противопоказано применение бромокриптина с целью угнетения лактации у пациенток с атеросклерозом коронарных сосудов, а также прочими тяжелыми патологиями сердечно-сосудистой системы (в том числе в анамнезе) и тяжелыми психическими нарушениями (сейчас или в личном анамнезе). При подобных состояниях бромокриптин можно с осторожностью использовать при макроаденомах, если ожидаемая польза превышает возможные риски.
Запрещено сочетанное использование бромокриптина и алкалоидов спорыньи.
Бромокриптин противопоказан пациентам с фиброзными нарушениями в анамнезе, а также симптомами недостаточности сердечных клапанов.
Особенности применения
Бромокриптин может назначаться во время родов или в послеродовом периоде с целью угнетения лактации (исключая случаи, когда прием бромокриптина по данным показаниям противопоказан).
При планировании беременности рекомендуется прекратить терапию бромокриптином (в случае, если нет абсолютных показаний к его применению). Не регистрировалось повышения числа самопроизвольных абортов при приеме бромокриптина во время беременности. Клинический опыт свидетельствует об отсутствии негативного влияния бромокриптина на развитие плода и течение беременности, однако при необходимости приема активного вещества необходим регулярный контроль специалиста и оценка возможных рисков.
Осторожность необходима при назначении бромокриптина пациентам, которые получают или недавно получали препараты, изменяющие артериальное давление.
При развитии головной боли, которая не проходит на протяжении нескольких дней и не купируется, а также при наличии прочих симптомов токсического поражения ЦНС терапию бромокриптином следует немедленно отменить.
Эффективность бромокриптина при выраженном предменструальном синдроме и доброкачественных новообразованиях молочной железы рассмотрена в ограниченном числе клинических исследований, что недостаточно для утверждения эффективности активного вещества при данных состояниях.
Пациентам детородного возраста, которым бромокриптин назначается при состояниях, не связанных с гиперпролактинемией, необходимо рекомендовать минимальные дозы с целью предупреждения чрезмерного снижения уровня пролактина и нарушения функции желтого тела. Во время лечения бромокриптином следует использовать барьерные методы контрацепции, так как пероральные контрацептивы повышают уровень пролактина.
При необходимости продолжительной терапии бромокриптином женщины должны регулярно проходить гинекологические осмотры, в том числе включающие цитологическое исследование.
Необходима немедленная отмена бромокриптина в случае развития ЖКТ-кровотечения или язвенного поражения ЖКТ с кровотечением. Пациенты с язвой желудка в анамнезе требуют регулярного контроля гастроэнтеролога при терапии бромокриптином.
До начала терапии бромокриптином пациентам с макроаденомами гипофиза следует пройти полное эндокринологическое обследование с целью выявления возможной недостаточности функции гипофиза (вследствие разрушения или вдавливания тканей гипофиза аденомой), в том числе исследование с целью исключения вторичной недостаточности надпочечников (при обнаружении данного состояния необходима заместительная кортикостероидная терапия).
Если консервативная терапия макроаденомы гипофиза не приносит результата или опухоль увеличивается, необходимо рассмотреть вариант хирургического лечения.
Следует учитывать, что пролактиномы гипофиза могут увеличиваться во время беременности, что требует особенного внимания при наступлении беременности на фоне терапии бромокриптином.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Отмечается снижение переносимости бромокриптина при сочетанном приеме с алкоголем.
Требуется осторожность при сочетанном использовании бромокриптина с антигипертензивными препаратами различного механизма действия.
Отмечается увеличение сывороточных уровней бромокриптина при сочетанном приеме с макролидными антибиотиками и октреотидом.
Возможно снижение эффективности бромокриптина при сочетанном приеме с антагонистами дофамина, в том числе фенотиазинами и бутирофенонами.
Домперидон и метоклопрамид при сочетанном приеме с бромокриптином снижают влияние на уровень пролактина.
Вероятность развития токсических эффектов возрастает при одновременном приеме с изометептеном, фенилпропаноламином и прочими симпатомиметическими препаратами.
Не рекомендуется одновременное применение бромокриптина с препаратами алкалоидов спорыньи.
Ингибиторы CYP3 A4 могут изменять фармакокинетический профиль бромокриптина.
Передозировка
При передозировке бромокриптина у пациентов возможно появление симптомов чрезмерной стимуляции дофаминергических рецепторов, в том числе рвоты, гипотонии, головокружения, тахикардии, сонливости, галлюцинаций, летаргии и спутанности сознания.
При передозировке бромокриптина показано проведение мероприятий, направленных на поддержание жизненных функций, а также снижение абсорбции бромокриптина.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Гипофиза (D35.2)
Гиперпролактинемия (E22.1)
Гипопитуитаризм (E23.0)
Дисфункция яичников (E28)
Синдром поликистоза яичников (E28.2)
Болезнь Паркинсона (G20)
Вторичный паркинсонизм (G21)
Мужское бесплодие (N46)
Доброкачественная дисплазия молочной железы (N60)
Воспалительные болезни молочной железы (N61)
Мастодиния (N64.4)
Отсутствие менструаций, скудные и редкие менструации (N91)
Синдром предменструального напряжения (N94.3)
Женское бесплодие (N97)
Доброкачественное новообразование молочной железы (D24)
Новообразование неопределенного или неизвестного характера гипофиза (D44.3)
Акромегалия и гипофизарный гигантизм (E22.0)
Диффузная кистозная мастопатия (N60.1)
Дисменорея неуточненная (N94.6)
АТХ:
N04B C01