Дапоксетин
Латинское название:
Dapoxetinum
Химическое название
(S)-N,N-Диметил-3-(нафтален-1-илокси)-1-фенилпропан-1-амин
Химическая формула:
C21H23NO
Характеристика
Порошок, хорошо растворимый в воде.
Фармакологическое действие
Дапоксетин – лекарственное вещество, нормализующее половую функцию у мужчин. Считается, что эффект дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с его способностью тормозить обратный захват серотонина нервными структурами с последующим потенцированием эффектов нейромедиатора на постсинаптические и пресинаптические рецепторы. Так как механизм эякуляции регулируется преимущественно симпатической нервной системой, в частности синаптические нервные волокна иннервируют семявыносящий проток, семенные пузырьки, мышцы шейки мочевого пузыря и уретры, а также предстательную железу, способствуя их скоординированным сокращениям, что приводит к достижению эякуляции, применение дапоксетина позволяет увеличивать латентный период и снижать длительность рефлекторной импульсации ганглиев промежности, что приводит к замедлению развития эякуляции.
Фармакокинетика
Вещество хорошо абсорбируется в ЖКТ с достижением пиковых уровней в плазме за 1–2 часа. Показатели абсолютной биодоступности при пероральном приеме достигают в среднем 42% (в коридоре вариаций 15–76%). Пиковые уровни при приеме 30 и 60 мг разово составляют 297 нг/мл и 498 нг/мл соответственно. Отмечается снижение пиковых уровней дапоксетина при сочетанном приеме с жирной пищей, при этом время достижения наивысших плазменных уровней увеличивается и повышается площадь под кривой, однако степень всасывания активного вещества не меняется.
До 99% принятой дозы дапоксетина связывается в сыворотке белками (согласно результатам исследований in vitro), основное производное дапоксетина, обладающее фармакологической активностью, также значительно связывается белками сыворотки.
Средний объем распределения активного вещества составляет 162 л. При введении парентерально (в вену) среднее время полувыведения достигает 0,1 ч, 2,19 ч и 19,3 ч в начальной, промежуточной и терминальной стадиях соответственно.
В ходе исследований in vitro дапоксетин метаболизировался при участии ферментных систем печени и почек, в частности основными изоферментами являлись CYP2 D6, CYP3 A4 и флавинсодержащая монооксигеназа почек. В ходе исследований меченого дапоксетина после перорального приема препарата активное вещество превращается преимущественно путем N-деметилирования и N-окисления, а также глюкуронизации, гидроксилирования нафтогруппы и присоединения сульфогруппы. При приеме перорально регистрируется пресистемный печеночный метаболизм дапоксетина. В плазме определяются преимущественно интактный дапоксетин и N-оксид дапоксетина, который в исследованиях in vitro не проявлял фармакологической активности. Также в плазме в незначительных количествах (не более 3% общего циркулирующего дапоксетина) определяются дидезметилдапоксетин и дезметилдапоксетин, которые обладают фармакологической активностью аналогичной неизменному веществу, при этом второй метаболит обладает активностью сравнимой с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин – активностью в 2 раза меньшей.
Экскретируется активное вещество преимущественно почками в форме конъюгатов, при этом неизменное вещество в моче не обнаруживается. Отмечается быстрое выведения дапоксетина (спустя 24 часа от приема уровень в сыворотке составляет не более 5% максимального). При повторных приемах кумуляция минимальная. Конечный период полувыведения дапоксетина составляет 19 часов.
Показания к применению
Дапоксетин применяют в терапии мужчин репродуктивного возраста, страдающих преждевременной эякуляцией.
Способ применения
Дапоксетин применяют в форме таблеток. Активное вещество рекомендуется назначать только мужчинам в возрасте 18–64 года, следует обращать внимание пациентов, что дапоксетин не предназначен для ежедневного применения и должен использоваться только при необходимости.
Средняя доза дапоксетина для разового приема составляет 30 мг (активное вещество следует принимать за 1–3 часа до предполагаемого полового акта), при необходимости дозу можно увеличить до 60 мг, однако начинать прием дапоксетина с высоких доз запрещено.
Необходимо учитывать, что вероятность побочных эффектов при приеме 60 мг дапоксетина увеличивается.
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований дапоксетина являлись головокружение, тошнота, бессонница, головная боль, нарушения стула и слабость. В ходе исследований 2,2% пациентов требовалась отмена дапоксетина в связи с развитием выраженной тошноты и 1,2% пациентов – в связи с головокружением.
Также во время применения дапоксетина у пациентов регистрировались следующие нежелательные симптомы:
- ЦНС: ажитация, тревожность, необычные сновидения, беспричинное беспокойство, снижение либидо, депрессивные состояния, эйфория, лабильность настроения, апатия, спутанность сознания, патологическое мышление, дезориентация, нарушения сна, инсомния, ночные кошмары, бруксизм, аноргазмия, головная боль, парестезии, головокружение, сонливость, тремор, нарушения концентрации внимания, изменение вкуса, обморок, постуральное головокружение, седация, летаргия, гиперсомния, внезапное засыпание.
- Органы чувств: мидриаз, снижение остроты зрения, боль в глазах, вертиго, звон в ушах.
- ССС: снижение активности синусового узла, приливы, тахикардия, синусовая брадикардия, гипотензия, систолическая гипертензия.
- Дыхательная система: зевание, заложенность носа.
- ЖКТ: диспепсические явления, тошнота, боль в эпигастрии, сухость во рту.
- Кожа и подкожные ткани: зуд, гипергидроз, холодный пот.
- Репродуктивная система: аноргазмия, эректильная дисфункция, парестезия гениталий, отсутствие эякуляции.
- Прочие: слабость, астения, ощущение жара, чувство опьянения.
Обморок с потерей сознания, остановкой синусового узла и брадикардией регистрировались при приеме дапоксетина в основном в первые 3 часа от приема активного вещества (преимущественно при приеме первой дозы или после проведения медицинских манипуляций, например забора крови).
При резкой отмене препаратов, угнетающих обратный захват серотонина, может развиваться синдром отмены, включающий головокружение, ажитацию, дисфорическое состояние, сенсорные нарушения, тревожность, головную боль, летаргию и спутанность сознания.
Противопоказания
Дапоксетин противопоказан при гиперчувствительности.
Дапоксетин не применяют в лечении пациентов с тяжелыми патологиями сердечно-сосудистой системы, в том числе недостаточностью сердца, атриовентрикулярной блокадой 2-3 степени, синдромом слабости синусового узла (без установленного кардиостимулятора), ишемической болезнью сердца, а также поражением клапанного аппарата.
Дапоксетин противопоказан пациентам, получающим ингибиторы моноаминооксидазы или тиоридазин (в том числе в период 14 дней от отмены данных препаратов), а также блокаторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, препараты зверобоя, трамадол, препараты лития и линезолид.
Дапоксетин не используют в лечении пациентов с нарушенной функцией печени (включая случаи умеренного и тяжелого поражения печени) и почек.
Дапоксетин строго запрещено использовать у пациентов, не достигших 18 лет.
Дапоксетин противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть указания на ортостатическую гипотензию, биполярное расстройство, манию/гипоманию.
Относительными противопоказаниями к использованию дапоксетина является слабые нарушения активности почек, прием умеренных ингибиторов изоферментов печени, а также препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови (в связи с риском кровотечения).
Особенности применения
Дапоксетин применяют только для лечения мужчин. Хорошо контролируемых исследований о влиянии дапоксетина на фертильность и течение беременности у партнерши не проводилось.
Дапоксетин можно использовать только у мужчин, у которых отмечается преждевременная эякуляция, данные о безопасности активного вещества у мужчин без преждевременной эякуляции отсутствуют.
В клинических исследованиях не изучалась безопасность дапоксетина у пациентов с патологиями сердечно-сосудистой системы. Следует учитывать, что у таких пациентов может быть увеличен риск побочных эффектов со стороны ССС и назначать дапоксетин с осторожностью.
Следует с осторожностью применять дапоксетин у пациентов с риском ортостатической гипотензии (в связи с повышенным риском подобного состояния на фоне приема активного вещества). Следует заранее информировать пациентов о возможных продромальных симптомах и способах борьбы с ними (в частности при появлении первых признаков ортостатической гипотензии пациент должен принять горизонтальное положение или сесть, опустив голову к коленям).
Дапоксетин угнетает обратный захват серотонина и может (как и прочие препараты с аналогичным действием) приводить к появлению суицидальных мыслей и попыток. В случае развития депрессивных состояний или появления суицидальных мыслей следует немедленно обратиться к специалисту и прекратить прием ингибитора обратного захвата серотонина. В ходе исследований дапоксетина у пациентов старше 24 лет без клинической депрессии не отмечалось появления суицидальных мыслей при приеме активного вещества с целью предупреждения преждевременной эякуляции.
Пациентам с психическими заболеваниями, в том числе манией или указанием на манию/гипоманию в анамнезе, запрещен прием дапоксетина.
Пациентам со сниженным судорожным порогом, в том числе при нестабильной эпилепсии, запрещено назначение дапоксетина (в связи со способностью активного вещества снижать судорожный порог).
Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина могут приводить к развитию кровотечений, что требует осторожности при использовании дапоксетина у пациентов с дополнительными рисками кровотечений, в том числе у пациентов, получающих препараты, потенциально увеличивающие риск кровотечения.
Пациенты, работа которых связана с управлением потенциально небезопасными устройствами, должны с осторожностью использовать дапоксетин, учитывая возможное развитие головокружение, обморока, ортостатической гипотензии и астении.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Дапоксетин не назначают сочетанно с наркотическими препаратами.
Лекарственные вещества, обладающие серотонинергической активностью, при сочетанном приеме с дапоксетином могут провоцировать развитие потенциально серьезных реакций, в том числе серотонинового синдрома.
Отмечается усиление сонливости и головокружения при сочетанном приеме дапоксетина с бензодиазепинами и опиатами.
Дапоксетин потенцирует эффекты этилового спирта, прием алкоголя сочетанно с дапоксетином запрещен.
Сочетанный прием ингибиторов моноаминооксидазы с дапоксетином может приводить к развитию тяжелых и потенциально летальных симптомов, в том числе миоклонуса, ригидности мышц, гипертермии, нестабильности вегетативной системы с лабильностью жизненно важных функций, делирия и комы. Строго запрещено сочетанное использование ингибиторов МАО и дапоксетина.
Отмечается увеличение продолжительности интервала QT и развитие желудочковой аритмии при сочетанном приеме дапоксетина с тиоридазином.
Сильные ингибиторы CYP3 A4 при сочетанном приеме с дапоксетином приводят к повышению сывороточных уровней последнего. Запрещено сочетанное применение дапоксетина с препаратами, значительно снижающими активность CYP3 A4.
Препараты, умеренно снижающие активность CYP3 A4, при сочетанном приеме с дапоксетином могут требовать снижения суточной дозы последнего (наивысшая рекомендованная доза дапоксетина при сочетанном приеме умеренных ингибиторов CYP3 A4 составляет 30 мг).
Флуоксетин и прочие ингибиторы CYP2 D6 при сочетанном приеме с дапоксетином приводят к некоторому повышению уровня неизменного дапоксетина в сыворотке, что может быть причиной увеличения риска побочных эффектов.
Не регистрировалось значительных изменений фармакокинетики дапоксетина при сочетанном приеме с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (в том числе силденафилом и тадалафилом), однако сочетанное назначение данных препаратов следует проводить с осторожностью, учитывая повышение риска ортостатической гипотензии.
Дапоксетин может незначительно изменять фармакокинетические профили лекарственных препаратов, метаболизм которых проходит при участии CYP2 D6.
Передозировка
Случаи передозировки в клинических исследованиях не описаны. После разового приема дапоксетина в дозе 240 мг не регистрировалось развития тяжелых побочных эффектов. При интоксикации избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина у пациентов возможно появление диспепсических явлений, сонливости, тремора, тахикардии и головокружения.
При передозировке дапоксетина проводят поддерживающую терапию согласно стандартам. Проведение форсированного диуреза и гемодиализа при интоксикации дапоксетином неэффективно.
Условия хранения
В сухом месте при комнатной температуре.
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Преждевременная эякуляция (F52.4)
АТХ:
G04B X14