Диазепам
Латинское название:
Diazepamum
Химическое название
7-Хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он
Химическая формула:
C16H13ClN2O
Характеристика
Кристаллический порошок белого цвета или белого цвета с желтоватым оттенком, не имеющий запаха. Плохо растворяется в воде и спирте, хорошо – в хлороформе.
Фармакологическое действие
Диазепам – анксиолитическое, противосудорожное, снотворное, миорелаксирующее и седативное лекарственное вещество, оказывающее влияние на бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в ГАМКа-рецепторном постсинаптическом комплексе лимбической системы, гипоталамуса, таламуса, вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга, а также активирующей восходящей ретикулярной формации ствола головного мозга.
Применение диазепама приводит к повышению чувствительности ГАМК-ергических рецепторов к медиатору, что приводит к повышению открытия мембран нейронов для восходящих токов ионов хлора, вследствие чего усиливается тормозное влияние гамма-аминомасляной кислоты и замедление межнейронной передачи в отдельных участках центральной нервной системы.
Анксиолитическое действие диазепама проявляется купированием страха, беспокойства, тревоги и напряжения. Также при приеме диазепама отмечается амнестическое и антипаническое действие (преимущественно при применении высоких доз активного вещества и при парентеральном введении). Терапия пациентов с нарушениями сна диазепамом обоснована в случаях, когда необходимо получить также анксиолитический эффект на протяжении дня.
Центральное миорелаксирующее действие диазепама реализуется путем торможения полисинаптических спинальных рефлексов.
Для диазепама характерно выраженное противосудорожное действие, в частности препарат эффективно купирует судорожные пароксизмы, эпилептический статус и психические эквиваленты у пациентов с эпилепсией.
У пациентов с острой алкогольной интоксикацией диазепам способствует снижению нервного напряжения, возбуждения, тремора, тревоги, а также уменьшает вероятность развития острого делирия, включая галлюцинации.
Диазепам оказывает положительный эффект у пациентов с острыми состояниями, которые сопровождаются судорогами и психомоторным возбуждением (при парентеральном применении). Начало седативного эффекта регистрируется спустя 30–40 минут после введения активного вещества в мышцу и через 2–3 минуты после введения препарата в вену. После завершения острого периода рекомендуется пероральное использование диазепама.
В анестезиологии диазепам может применяться для снижения стрессовой реакции, напряжения и страха перед оперативным вмешательством или сложными диагностическими процедурами. Отмечается увеличение эффективности применяемого наркоза после проведения премедикации диазепамом (в том числе активное вещество позволяет снизить дозу фентанила при вводном наркозе и уменьшить время до выключения сознания при использовании индукционных доз).
При быстром внутривенном введении диазепам способствует снижению артериального давления, оказывает антиаритмический эффект, а также повышает порог болевой чувствительности.
При применении диазепама регистрируется снижение ночной секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Вещество может повышать внутриглазное давление путем повышения продукции внутриглазной жидкости и снижения её оттока.
В ходе исследований летальная доза диазепама составляла 720 мг/кг у мышей и 1240 мг/кг у крыс. Исследование репродуктивной токсичности не показало снижения неонатальной выживаемости при использовании доз до 100 мг/кг, однако регистрировалось снижение числа беременностей, что может быть обусловлено снижением интереса к скрещиванию вследствие седативного действия.
Фармакокинетика
При пероральном приеме порядка 75% принятого диазепама попадает в системный кровоток. При введении в мышцу активное вещество абсорбируется полностью, однако время достижения пиковых уровней в сыворотке больше, чем при пероральном приеме (скорость абсорбции в системный кровоток зависит от мышцы, в которую вводили активное веществ, в частности наиболее высокая скорость достижения пикового сывороточного уровня при введении препарата в дельтовидную мышцу). При ректальном использовании вещество абсорбируется быстро. Пиковые уровни в плазме достигаются за 0,5–2 часа при пероральном использовании и за 0,5–1,5 часа при введении в мышцу. Равновесные уровни устанавливаются на 5–14 день терапии, в зависимости от используемой дозы и индивидуальных особенностей пациента.
Метаболизируется гепатобилиарной системой с образованием активных производных (оксазепама, дезметилдиазепама и темазепама). До 98% активного вещества в сыворотке связывается белками, диазепам проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, а также проникает в грудное молоко (порядка 10% сывороточного уровня). Объем распределения после достижения равновесных уровней составляет порядка 0,8–1,0 л/кг, время полураспределения до 3,2 часов. Средний показатель времени полувыведения у взрослых пациентов достигает 20–70 часов для неизменного вещества, 30–100 часов для нордиазепама и в пределах 5–15 часов для темазепама и оксазепама. Возможно увеличение времени полувыведения у пациентов пожилого и младшего возраста, а также пациентов с патологиями печени. Не регистрировалось значительного изменения времени полувыведения у пациентов со сниженной почечной фильтрацией при сохраненной функции печени.
Средний клиренс диазепама достигает 20–30 мл/мин. Экскретируется преимущественно почками (не более 2% в неизменном виде), порядка 10% принятой дозы выводится кишечником.
Вещество и его производные кумулируют в организме.
Показания к применению
Диазепам применяют в качестве снотворного, седативного, противосудорожного препарата, а также в хирургической, дерматологической, кардиологической и акушерской практике.
Диазепам в неврологии и психиатрии может использоваться у пациентов с тревожными расстройствами, включая психопатии и неврозы (а также подобные состояния, которые сопровождаются выраженным эмоциональным напряжением, страхом, тревогой и раздражительностью), тревожным синдромом на фоне эндогенных психических заболеваний (в том числе в комплексной терапии шизофрении), органическими поражениями головного мозга (в том числе в комбинированной терапии цереброваскулярных заболеваний), фобическими, навязчивыми и сенесто-ипохондрическими состояниями, параноидально-галлюцинаторными состояниями, головной болью напряжения, двигательным возбуждением, соматовегетативными нарушениями, вертебральным синдромом и абстинентным синдромом, в том числе алкогольным делирием.
Диазепам может применяться в педиатрии при невротических и неврозоподобных состояниях, которые сопровождаются тревогой, эмоциональным напряжением, страхом, раздражительностью, нарушениями сна, головной болью, расстройствами поведения и энурезом.
В кардиологической практике диазепам может применяться при стенокардии, артериальной гипертензии и инфаркте миокарда.
В хирургической практике и анестезиологии диазепам используют для премедикации при оперативных вмешательствах и эндоскопических процедурах, а также с целью вводного наркоза в составе комбинированного наркоза.
В акушерской практике и гинекологии диазепам может применяться при эклампсии, преждевременных родах и отслойке плаценты, с целью облегчения родовой деятельности, а также при менструальных и климактерических психосоматических расстройствах.
В дерматологии диазепам рекомендуется при экземе и прочих поражениях кожи, которые сопровождаются раздражительностью и кожным зудом (в комплексной терапии).
Как противосудорожное средство диазепам может применяться в составе комбинированной терапии пациентов с эпилепсией, в том числе в качестве вспомогательного средства при эпилептическом статусе и тяжелых повторных припадках. Как противосудорожный препарат диазепам может применяться при столбняке.
В качестве миорелаксанта диазепам может применяться при спастических состояниях центральной этиологии, которые ассоциированы с поражением спинного или головного мозга (в том числе атетозе и церебральном параличе), спазме скелетных мышц на фоне местной травмы (в качестве вспомогательного средства), спастических состояниях на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата (в том числе при артрозе, миозите, артрите, бурсите, прогрессирующем полиартрите и ревматическом спондилите).
Способ применения
Диазепам выпускают в виде пероральных и парентеральных лекарственных форм.
Пероральное применение диазепама
Препараты принимают с достаточным объемом жидкости исключительно по схеме, назначенной специалистом. Дозы следует подбирать индивидуально, учитывая персональные особенности пациента, показания и сопутствующую терапию. Рекомендуется начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы и постепенно увеличивать её до достижения оптимального эффекта.
Диазепам применяют для кратковременной терапии. Курс лечения следует подбирать индивидуально, однако при этом стараться использовать диазепам минимальное время, необходимое при различных показаниях (например, не более 4 недель при бессоннице или не более 8–12 недель при тревожных состояниях). Курс лечения диазепамом обязательно должен включать период постепенного снижения дозы (в связи с риском синдрома отмены), при этом время снижения дозы учитывается в общей продолжительности приема. Следует учитывать, что синдром отмены может развиваться в перерывах между приемами доз бензодиазепинов короткого действия (особенно при приеме высоких доз).
Пациентам при тревожных состояниях рекомендуется назначать прием диазепама в дозе 5 мг/сутки. Наивысшая допустимая доза при тревожных состояниях составляет 30 мг/сутки (разделенных на несколько приемов).
Пациентам с бессонницей, которая связана с тревогой, рекомендуется назначение 5–15 мг/сутки (за один прием перед сном). Рекомендуется использовать минимальные эффективные дозы и проводить терапию курсом не более 4 недель.
Пациентам с мышечными спазмами при различных состояниях рекомендуется назначение 5-15 мг/сутки (разделенные на несколько приемов). При спазмах церебрального генеза допускается постепенное увеличение дозы до 60 мг/сутки (при условии постоянного медицинского контроля и если предыдущая доза не даёт необходимого клинического эффекта).
Для премедикации назначают 5–20 мг взрослым пациентам и 2–10 мг пациентам младшего возраста под контролем специалиста.
Все пациенты, получающие диазепам, должны быть осведомлены о правильном завершении терапии (постепенном снижении дозы) и строго придерживаться рекомендуемого графика приема активного вещества.
Парентеральное применение диазепама
Растворы диазепама вводят в вену (струйно или капельно) или в мышцу. Дозы активного вещества определяет специалист. При необходимости применения диазепама на протяжении нескольких недель рекомендуется переводить пациента на пероральный прием диазепама при появлении такой возможности.
Пациентам с психомоторным возбуждением на фоне неврологических или психических заболеваний, а также при эпилептическом статусе, судорогах и острых тревожных состояний рекомендуется назначение 10 мг диазепама разово. При необходимости разовую дозу диазепама вводят до 3 раз в сутки. Дозы активного вещества могут корректироваться лечащим врачом в зависимости от эффективности диазепама и общего состояния пациента – в частности, разовая доза может быть увеличена до 30 мг, а суточная до 70 мг.
Пациентам младшего возраста при фебрильных судорогах рекомендуется назначение диазепама в зависимости от возраста: пациентам 1-6 лет вводят 2-5 мг/сутки, пациентам до 14 лет – 5–10 мг/сутки (препарат рекомендуется вводить внутривенно медленно).
При эпилептическом статусе вводят 10–40 мг диазепама внутривенно медленно, при необходимости инъекцию повторяют каждые 3–4 часа до достижения суточной дозы не более 70 мг.
Побочные действия
Наиболее часто на фоне терапии диазепамом у пациентов регистрируется появление сонливости, повышенной утомляемости и мышечной слабости. Данные побочные эффекты, как правило, развиваются сразу после начала терапии и исчезают на 2–3 день терапии без отмены диазепама.
Кроме того, на фоне терапии диазепамом у пациентов возможно появление следующих нежелательных симптомов:
- ЦНС: дизартрия, атаксия, головная боль, нарушения речи, тремор, лабильность настроения, гнев, головокружение, беспокойство, раздражительность, агрессивность, галлюцинации, бред, ночные кошмары, изменения поведения, спутанность сознания, депрессивное состояние, нарушения концентрации внимания.
- ЖКТ: гиперсаливация, сухость во рту, нарушения стула, диспепсия.
- Органы чувств: снижение зрения, диплопия, вертиго.
- ССС: недостаточность кровообращения, гипотензия, недостаточность сердца, остановка сердца, нарушения сердечного ритма.
- Мочевыделительная система: задержка мочи, недержание мочи.
- Кожа и подкожные ткани: реакции гиперчувствительности, включая генерализованную сыпь.
- Дыхательная система: угнетение дыхания, апноэ, дыхательная недостаточность.
- Прочие: изменения либидо, желтуха, артралгия, изменения печеночных проб.
Большинство побочных явлений, ассоциированных с использованием диазепама, являются дозозависимыми и могут быть устранены путем коррекции дозы.
Применение высоких доз диазепама может приводить к появлению антероградной амнезии, также сообщалось о появлении амнестических эффектов, которые сопровождаются аномальным поведением. Изменения поведения при терапии диазепамом чаще регистрировались у пожилых пациентов и пациентов младшего возраста (данный побочный эффект требует немедленной отмены диазепама и консультации специалиста).
Продолжительный прием диазепама может приводить к физическому привыканию и зависимости (сообщалось о случаях злоупотребления бензодиазепинами). Внезапное прекращение терапии диазепамом может быть причиной развития синдрома отмены или синдрома рикошета.
У пациентов пожилого возраста сообщалось о повышении риска падения и переломов при приеме диазепама.
При парентеральном применении возможно появление местных реакций, в том числе в форме флебита, тромбоза и образования инфильтратов. При быстром введении препаратов диазепама в вену возможно нарушение дыхания, сердечно-сосудистый коллапс, гипотензия и икота.
Противопоказания
Диазепам не применяют при индивидуальной непереносимости.
Противопоказано назначение диазепама при острых патологиях почек и печени, тяжелой недостаточности печени, суицидальных мыслях или попытках, выраженной миастении, значительной дыхательной недостаточности, спинальной и церебральной атаксии.
Диазепам не применяют в лечении пациентов с наркотической или алкогольной зависимостью (исключая лечение острого абстинентного синдрома).
Активное вещество противопоказано при значительной гиперкапнии, остром приступе глаукомы, а также закрытоугольной глаукоме.
Диазепам не применяют в педиатрии у пациентов до 30 дней жизни.
Относительными противопоказаниями к использованию диазепама являются синдром ночного апноэ, хроническая форма недостаточности дыхательной системы, открытоугольная глаукома, нарушения активности почек, а также возраст до 6 месяцев.
Особенности применения
Диазепам строго противопоказан в первом триместре беременности (в связи с вероятностью нарушений развития плода). Во втором и третьем триместре диазепам рекомендуется использовать только после тщательной оценки рисков и при условии, если применение более безопасной терапии неэффективно или невозможно. В ходе исследований введение 30 мг диазепама и более в мышцу или в вену на протяжении 15 часов до родов в отдельных случаях приводило к появлению у новорожденных гипотензии, апноэ, гипотермии и отказа от груди. При наступлении или планировании беременности следует обратиться к специалисту для подбора более безопасной для плода терапии. В период приема диазепама женщины детородного возраста должны использовать надежные контрацептивные средства.
Кормление грудью прерывают на время терапии диазепамом.
Применение диазепама у пациентов с открытоугольной глаукомой возможно только при проведении адекватной терапии данного заболевания.
Использование диазепама у пациентов до 6 месяцев жизни допускается только по жизненным показаниям и при постоянном контроле специалистов в условиях стационара.
Диазепам в виде монотерапии не рекомендуется пациентам с депрессивными состояниями, сопровождающимися тревогой, у таких пациентов повышается вероятность появления суицидальных попыток и мыслей.
Учитывая вероятность парадоксальных реакций при терапии диазепамом, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с поведенческими и личностными нарушениями. В исследованиях была установлена более высокая частота развития парадоксальных реакций у пожилых больных и пациентов младшего возраста. При появлении подобных реакций следует завершить терапию диазепамом.
Строго запрещено употребление алкоголя при терапии диазепамом (в связи с чем не рекомендуется назначение активного вещества пациентам с алкоголизмом, исключая случаи назначения диазепама при алкогольной абстиненции).
Использование диазепама, в том числе под контролем специалиста и в терапевтических дозах, может быть причиной развития физической и психологической зависимости (при этом вероятность появления зависимости возрастает при использовании высоких доз активного вещества, а также на фоне продолжительной терапии). Риск зависимости также выше у пациентов, в личном анамнезе которых есть указания на лекарственную или наркотическую зависимость.
При резком прекращении терапии возможно появление синдрома отмены, который сопровождается головной и мышечной болью, тревогой, спутанностью сознания, судорогами, тремором, а в тяжелых случаях галлюцинациями, деперсонализацией, эпилептическими припадками (у пациентов с низким судорожным порогом, в том числе при эпилепсии).
При продолжительном использовании диазепама требуется постоянный контроль специалиста (в том числе с целью исключения зависимости) и мониторинг периферической крови и печеночных проб.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Диазепам превращается при участии CYP2 C19 и CYP3 A4, активные производные в дальнейшем конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Лекарственные препараты, оказывающие влияние на изоферменты, принимающие участие в метаболизме диазепама, могут приводить к изменению его фармакокинетического профиля, в частности ингибиторы CYP2 C19 и CYP3 A4 (например, омепразол, кетоконазол, циметидин и флуоксетин) усиливают и пролонгируют седативное действие диазепама.
Цизаприд при сочетанном применении с пероральными формами диазепама может приводить к временному усилению седативного действия.
Лекарственные вещества, угнетающие центральную нервную систему, в том числе антидепрессанты, седативные препараты, нейролептики, наркотические анальгетики, противоэпилептические препараты, некоторые антигистаминные лекарственные вещества и анестетики, при сочетанном применении с диазепамом увеличивают выраженность седативного и противоэпилептического эффекта и повышают вероятность нарушений со стороны дыхательной системы и гемодинамики.
Аналептические препараты и психостимуляторы при сочетанном применении снижают выраженность эффекта диазепама.
Передозировка
При передозировке диазепама регистрируется угнетение центральной нервной системы (как правило, дозозависимое и различной степени тяжести, вплоть до комы), сонливость, спутанность сознания, атаксия, снижение мышечного тонуса, слабость, угнетение рефлексов, угнетение дыхания, гипотензия.
При передозировке пероральных форм диазепама рекомендуется индукция рвоты и назначение сорбентов (в случае если больной в сознании, в противном случае проводят промывание желудка через зонд). При интоксикации диазепамом проводят симптоматическую терапию, направленную на купирование развившихся эффектов, а также внутривенное введение жидкости (с целью повышения диуреза). При необходимости проводят искусственную вентиляцию легких.
Не рекомендуется назначение барбитуратов при развитии возбуждения на фоне передозировки диазепама. В качестве антидота допускается назначение флумазенила (антагониста бензодиазепиновых рецепторов) исключительно в условиях стационара.
Гемодиализ неэффективен при интоксикации диазепамом.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Другие формы столбняка (A35)
Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя - абстинентное состояние (F10.3)
Фобические тревожные расстройства (F40)
Реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43)
Соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы (F45.3)
Неврастения (F48.0)
Расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии (F51.2)
Эпилептический статус (G41)
Преждевременная отслойка плаценты [abruptio placentae] (O45)
Преждевременные роды (O60)
Нарушения родовой деятельности [родовых сил] (O62)
Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках (Z51.4)
Делирий, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами (F05)
Другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью (F06)
Органическое тревожное расстройство (F06.4)
Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя - синдром зависимости (F10.2)
Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя - абстинентное состояние с делирием (F10.4)
Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя - психотическое расстройство (F10.5)
Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением опиоидов (F11)
Шизофрения (F20)
Неорганический психоз неуточненный (F29)
Депрессивный эпизод (F32)
Дистимия (F34.1)
Агорафобия (F40.0)
Специфические изолированные фобии (F40.2)
Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность] (F41.0)
Острая реакция на стресс (F43.0)
Посттравматическое стрессовое расстройство (F43.1)
Расстройство приспособительных реакций (F43.2)
Диссоциативные [конверсионные] расстройства (F44)
Соматоформные расстройства (F45)
Бессонница неорганической этиологии (F51.0)
Специфические расстройства личности (F60)
Расстройства привычек и влечений (F63)
Тики (F95)
Эпилепсия (G40)
Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница] (G47.0)
Паралитический синдром неуточненный (G83.9)
Зуд (L29)
Дерматит неуточненный (L30.9)
Полиартрит неуточненный (M13.0)
Артрит неуточненный (M13.9)
Миозит (M60)
Контрактура мышцы (M62.4)
Другие бурсопатии (M71)
Синдром предменструального напряжения (N94.3)
Менопауза и климактерическое состояние у женщины (N95.1)
Эклампсия (O15)
Нарушение родовой деятельности неуточненное (O62.9)
Судорога и спазм (R25.2)
Гиперкинез (R25.8.0)
Недержание мочи неуточненное (R32)
Беспокойство и возбуждение (R45.1)
Раздражительность и озлобление (R45.4)
Состояние эмоционального шока и стресса неуточненное (R45.7)
Головная боль (R51)
Травма неуточненная (T14.9)
Хирургическая практика (Z100)
АТХ:
N05B A01