Эстрадиол
Латинское название:
Oestradiolum
Химическое название
(17бета)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол
Химическая формула:
C18H24O2
Характеристика
Кристаллический порошок белого цвета, который практически не растворяется в воде, легко растворяется в спирте, диоксане, ацетоне или прочих органических растворителях. Эстрадиол плохо растворим в маслах.
В медицинской практике используются эфиры эстрадиола и эстрадиола гемигидрат.
Фармакологическое действие
Эстрадиол – лекарственное вещество, идентичное по структуре эндогенному эстрадиолу, продуцируемому яичниками с периода полового созревания и до менопаузы.
Вещество применяется в виде различных лекарственных форм, включая трансдермальные препараты, пероральные, интраназальные и инъекционные формы.
Эстрадиол проникает в клетки-мишени путем диффузии и транспортируется к ядру клетки, связываясь в дальнейшем с эстрогенными рецепторами. Наибольшее число специфических рецепторов располагается в тканях половых органов, молочных желез, гипоталамуса, гипофиза, костей и печени. Лиганд-рецепторный комплекс вступает во взаимодействие со специфическими внутриклеточными белками и эстроген-эффекторными элементами генома, вследствие чего отмечается инициация синтеза и-РНК и белка, а также стимулируется высвобождение факторов роста и цитокинов.
Эстрадиол оказывает выраженное феминизирующее действие, в том числе стимулирует развитие влагалища, маточных труб, матки, протоков и стромы молочной железы, пигментации половых органов и сосков, перераспределение жировой ткани и формирование вторичных половых признаков по женскому типу. Также эстрадиол участвует в процессе роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей, отторжения эндометрия и регулярных кровотечений. Эстрадиол угнетает резорбцию костной ткани, индуцирует синтез фибриногена и ряда белков, в том числе протеина, связывающего половые гормоны, трансферрина, транскортина. Эстрадиол увеличивает показатели железа, меди и тироксина в крови, обладает прокоагулянтным действием, повышает продукцию витамин К-зависимых факторов свертывания в печени и уменьшает уровень антитромбина III.
Эстрадиол проявляет антиатеросклеротическую активность, повышает уровень липопротеинов высокой плотности и снижает холестерина и липопротеинов низкой плотности. Вещество участвует в процессах модуляции рецепторов к прогестерону и симпатической регуляции тонуса гладкомышечной мускулатуры, способствует переходу внутрисосудистой жидкости в ткани и компенсаторной задержке жидкости и натрия.
Высокие дозы эстрадиола предупреждают деградацию эндогенных катехоламинов (путем конкурирования за активные катехол-О-метилтрансферазы рецепторы). Вещество способствует ускорению восстановления числа лейкоцитов при миелодепрессии, ассоциированной с радиационными поражениями.
Фармакокинетика
При приеме внутрь биодоступность эстрадиола достигает 100%, для вещества характерен эффект первого прохождения сквозь печень, вследствие чего эстрадиол превращается в менее активные вещества – эстрон и эстриол.
Практически полностью связывается белками сыворотки. Экскретируется в виде производных с желчью и в тонком кишечнике подвергается реабсорбции. Инактивируется в печени путем окисления. Экскретируется почками в форме сульфатов и глюкуронидов, также в моче обнаруживается в незначительных количествах в форме эстрона, эстрадиола и эстриола.
После трансдермального использования эстрадиол высвобождается и поступает в кровоток с постоянной скоростью, способствуя поддержанию уровня гормона в сыворотке. При трансдермальном использовании исключается эффект первого прохождения сквозь печень, что приводит к снижению колебания уровня эстрадиола в сыворотке (в сравнении с пероральным использованием эстрадиола). При еженедельном использовании эстрадиола трансдермально достигаются уровни активного вещества, аналогичные ранней фолликулярной фазе в репродуктивном возрасте с соотношением уровней эстрона и эстрадиола порядка 1. Отмечается зависимость абсолютного значения уровней эстрадиола и площади пластыря. При использовании трансдермальных пластырей уровни эстрадиола в сыворотке достигают 40–80 пг/мл при площади пластыря 12,5–25 см2. Спустя 24 часа от удаления пластыря уровни эстрадиола снижаются до исходных (тех, что регистрировались до применения трансдермальной формы). Уровни конъюгатов эстрадиола в моче повышаются до 5–10 раз после использования пластыря и возвращаются к исходным спустя 2 дня от удаления пластыря.
Использование эстрадиола в форме геля приводит к исключению первого прохождения активного вещества через печень, при этом некоторая часть препарата депонируется в жировой клетчатке и постепенно высвобождается. При использовании геля пиковые уровни эстрадиола в сыворотке регистрируются на 3–4 час от нанесения, а биодоступность достигает 82%.
Показания к применению
Эстрадиол применяют в терапии женщин с эстрогенной недостаточностью при хирургической менопаузе (в том числе вследствие лучевой кастрации, овариоэктомии) и климактерическом периоде.
Эстрадиол используется в лечении женщин с гипоменореей, вторичной и первичной аменореей, дисменореей, олигоменореей, вторичной эстрогенной недостаточностью и алопецией при гиперандрогении.
Эстрадиол может использоваться при гирсутизме на фоне синдрома поликистозных яичников, вагините (в том числе у девочек и пациентов пожилого возраста), бесплодии, гипогенитализме, слабой родовой деятельности, переношенной беременности и вирильном гипертрихозе у женщин, а также для угнетения лактации.
Вещество применяют в качестве профилактического средства у женщин с высоким риском постменопаузального остеопороза, а также при раке груди у женщин и мужчин с метастазами, карциноме предстательной железы и урогенитальных расстройствах.
Эстрадиол может быть назначен в качестве препарата, стимулирующего гемопоэз у мужчин с острым радиационным поражением.
Способ применения
До начала применения препаратов, содержащих эстрадиол, следует провести полноценное медицинское обследование, которое должно включать обследование органов малого таза и брюшной полости, молочных желез, а также измерение артериального давления и цитологическое исследования эндометрия. Требуется исключить беременность у женщин репродуктивного возраста до начала применения эстрогенсодержащих препаратов. Повторные обследования при продолжительной терапии следует проводить каждые 6–12 месяцев.
Пероральное использование эстрадиола
Эстрадиол перорально принимают в любое удобное время суток; как правило, рекомендуется принимать препарат в одно и то же время дня. Таблетки следует запивать водой. Средняя терапевтическая доза составляет 2 мг/сутки на протяжении 21 дня с дальнейшим перерывом 7 дней. Подобные циклы повторяют на протяжении всего периода времени, когда необходима терапия. Следует учитывать, что при продолжительном лечении эстрогенами требуется дополнительный прием гестагенных препаратов. Дозы эстрадиола могут варьироваться индивидуально в зависимости от показаний и потребности пациентов.
Следует проводить регулярные врачебные осмотры каждые 6 месяцев для установления необходимости дальнейшего приема эстрадиола.
Парентеральное использование эстрадиола
Парентерально применяют эстрадиола дипропионат в форме масляного раствора с концентрацией активного вещества 0,1%. Дозы определяет специалист в зависимости от показаний.
При первичной аменорее, сопровождающейся недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков, допускается назначение 1–2 мг эстрадиола в сутки ежедневно или 1 раз в 48 часов до пальпируемого увеличения матки, далее переходят на введение прогестерона.
При вторичной аменорее рекомендуется назначение 1 мг эстрадиола ежедневно на протяжении 15–16 дней, после чего начинают введение прогестерона или препаратов прегнина.
При олигоменорее, гипоменорее, дисменорее и бесплодии, ассоциированном с гипофункцией яичников и недоразвитием матки, обычно рекомендуется назначение 0,5–1 мг эстрадиола на протяжении 15–16 дней, после чего переходят на введение прогестерона или препаратов прегнина.
При патологических изменениях, ассоциированных с климаксом или овариоэктомией, рекомендовано введение 0,5–1 мг эстрадиола ежедневно или 1 раз в 48–72 часа курсово по 10–15 инъекций. При необходимости курс лечения эстрадиолом повторяют.
При слабости родовой деятельности и переношенной беременности допускается введение 4–5 мг внутримышечно за несколько часов до введения препаратов, стимулирующих родовую деятельность.
С целью стимуляции гемодинамики у пациентов со сниженным числом лейкоцитов (при числе лейкоцитов менее 2000/мкл) с 10–20 дня после облучения при выраженных поражениях или 15–18 дня после более легких поражений рекомендуется введение 1 мг эстрадиола каждые 48 часов. Средняя продолжительность терапии 10 инъекций.
Трансдермальное использование эстрадиола
При применении трансдермальных форм следует учитывать, что подобные препараты запрещено наносить на область талии, гениталий и молочных желез. Следует учитывать, что при использовании пластыря он может отклеиваться при влиянии горячей воды. Пластырь следует прикреплять к сухой и чистой коже 1–2 раза в неделю в зависимости от рекомендаций производителя. Средняя доза при трансдермальном использовании эстрадиола составляет 50 мкг с дальнейшей коррекцией дозы под индивидуальные потребности пациента. Использование трансдермальных форм эстрадиола также требует перерыва (обычно рекомендуется использование на протяжении 3 недель с последующим перерывом в 7 дней), однако возможно назначение и беспрерывных курсов – например, женщинам после гистерэктомии или при выраженном дефиците эстрогенов.
Использование трансдермальных форм эстрадиола на протяжении продолжительного периода требует обязательного введения в схему терапии прогестагенов.
При использовании геля, содержащего эстрадиол, обычно рекомендуется нанесение 1,5 мг препарата тонким слоем на очищенную кожу поясницы или живота. Средняя площадь нанесения геля – 1–2 ладони, время впитывания препарата – не менее 1–2 минут. В случае, если после нанесения гель остается на коже спустя 5 минут, следует увеличить площадь нанесения.
Побочные действия
При использовании эстрадиола у пациентов возможно появление следующих нежелательных явлений:
- ЦНС: головная боль, нарушения остроты зрения, головокружение, депрессивное состояние, мигрень, дискомфорт при ношении контактных линз, хорея.
- ССС: лабильность артериального давления, тромбоэмболия.
- ЖКТ: рвота (в частности центрального генеза при применении завышенных доз), дискомфорт и боль в эпигастрии, холелитиаз, метеоризм, нарушения стула, холестатическая желтуха, панкреатит, гепатит, желчная и кишечная колика.
- Мочеполовая система: маточные кровотечения невыясненного генеза, прорывное кровотечение, изменение характера маточного кровотечения и мажущие выделения между менструацией, метроррагия (которая может быть симптомом передозировки), аменорея, предменструальный синдром, изменение цервикальной секреции, дисменорея, изменение вагинальных выделений, увеличение размера лейомиомы или фибромы матки, гиперплазия эндометрия (преимущественно при монотерапии без гестагенового компонента), вагинальный кандидоз, карцинома эндометрия (преимущественно у женщин с интактной маткой), признаки цистита без бактериальной инвазии. При продолжительном использовании возможно развитие склероза яичников, увеличения размеров и чувствительности молочных желез (в том числе у мужчин), изменений либидо, гинекомастии.
- Кожа и подкожная клетчатка: меланодермия, хлоазма, узловатая эритема, контактный дерматит, алопеция, геморрагическая сыпь, многоформная эритема, гирсутизм, зуд и гиперемия кожи при трансдермальном нанесении.
- Прочие: снижение толерантности к глюкозе, изменения массы тела, спазм икроножной мышцы, ухудшение состояния у пациентов с порфирией, нарушения обмена кальция, натрия и жидкости, сопровождающиеся периферическими отеками.
Необходимо завершить терапию эстрадиолом за 4–6 недель до планового оперативного вмешательства, а также в случае продолжительного предполагаемого периода иммобилизации (в связи с высоким риском тромбообразования).
Необходима немедленная отмена препарата при развитии тромбоза глубоких вен, значительного повышения артериального давления, тромбоэмболических заболеваний, желтухи, внезапного значительного снижения зрения и мигренеподобной головной боли.
Необходимо сообщать специалисту о приеме барбитуратов, рифампицина, гидантоинов, фенилбутазона; кроме того, немедленная консультация специалиста требуется в случае появления нерегулярных или непривычных кровотечений, в том числе обильных кровотечений между приемом эстрадиола, а также боли в эпигастрии. При появлении нерегулярных кровотечений на фоне терапии эстрадиолом требуется обязательный цитологический анализ эндометрия.
Возникновение нерегулярных менструальных кровотечений у женщин с интактной маткой во время терапии эстрадиолом требует проведения диагностического выскабливания с целью исключения новообразований злокачественного характера.
Сообщалось о повышении вероятности желчнокаменной болезни у женщин, принимающих эстрадиол в климактерическом периоде.
Противопоказания
Эстрадиол не применяют при гиперчувствительности.
Запрещено назначение эстрадиола пациентам с эстрогензависимыми неопластическими процессами (в том числе при подозрении на таковые), отосклерозе (особенно при указании в анамнезе на ухудшение слуха при беременности), а также опухоли печени (в том числе в личном анамнезе).
Противопоказано применение эстрогена при серповидно-клеточной анемии, ангиопатии и ретинопатии, герпесе, патологиях желчного пузыря (в том числе в личном анамнезе).
Эстрадиол противопоказан при постоянном зуде или холестатической желтухе (в том числе, если подобные состояния обострялись во время беременности), недиагностированных или необычных маточных кровотечениях, гиперкальциемии, которая ассоциирована с костными метастазами у пациентов с раком молочной железы, а также воспалительных заболеваниях репродуктивной системы у женщин (в том числе при эндометрите или сальпингоофорите).
Эстрадиол не применяют у пациентов с тромбофлебитом или тромбоэмболией в активной фазе (исключая подобные состояния у пациентов с раком предстательной железы или молочной железы), тромбозом или тромбоэмболией, ассоциированными с приемом эстрогенов в анамнезе.
Пациентам с раком предстательной или молочной железы эстрадиол не назначают при наличии патологий церебральных и коронарных сосудов, а также активным тромбофлебитом или тромбоэмболией с высоким риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии легочных сосудов.
Следует с осторожностью использовать эстрадиол при терапии пациентов с эпилепсией, мигренью, бронхиальной астмой, сахарным диабетом, недостаточностью почек, недостаточностью сердца, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, а также хроническими и острыми заболеваниями печени со снижением её функции.
Осторожность необходима при назначении эстрадиола пациентам с гиперлипопротеинемией, эндометриозом, отечным синдромом, опухолями гипофиза, фиброзно-кистозной мастопатией, диффузными заболеваниями соединительной ткани, порфирией и синдромом Ротора или Дубина – Джонсона.
Особенности применения
Эстрадиол не применяют при беременности или подозрении на беременность (эстрогены могут оказывать эмбриотоксическое действие и приводить к появлению пороков развития плода).
При необходимости терапии эстрадиолом во время лактации следует завершить грудное вскармливание до начала лечения.
Пациентам с артериальной гипертензией при необходимости терапии эстрадиолом следует регулярно контролировать артериальное давление.
Пациентам с сахарным диабетом при необходимости приема эстрадиола требуется особый контроль уровня глюкозы в сыворотке (в связи с возможным изменением толерантности к глюкозе на фоне терапии эстрогенами).
У пациентов, принимающих эстрадиол, возможно изменение показателей некоторых анализов печеночных и эндокринных функций.
Пациенты с заболеваниями мочевыделительной или сердечнососудистой системы должны с осторожностью использовать эстрадиол (в связи с риском задержки жидкости).
У женщин в климактерическом периоде возможно появление изменений (гиперплазии) эндометрия при продолжительной терапии исключительно эстрадиолом, что может приводить к увеличению вероятности рака эндометрия. Для снижения риска подобных осложнений следует назначать комбинированную терапию гестагенами и эстрогенами женщинам в климактерическом периоде.
Также у женщин в постменопаузе при продолжительной приеме заместительной гормональной терапии возможно увеличение вероятности появления рака молочной железы. При необходимости продолжительной гормональной заместительной терапии у таких пациенток требуется оценить риски рака молочной железы и регулярно проводить обследования с целью исключения данной патологии.
Женщинам, в анамнезе которых есть указания на фиброзно-кистозные или узловатые изменения молочных желез, следует с осторожностью назначать эстрадиол и проводить регулярный контроль состояния молочных желез, в том числе обучать женщин правильному самообследованию.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Отмечается снижение эффективности антикоагулянтов, диуретических и гипотензивных препаратов, а также гипогликемических средств при сочетанном приеме с эстрадиолом.
Отмечается снижение толерантности к глюкозе и необходимость в коррекции доз гипогликемических препаратов на фоне терапии эстрадиолом.
При сочетанном приеме эстрадиол усиливает выраженность эффектов гиполипидемических лекарственных препаратов.
Препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, в том числе отдельные противосудорожные и противомикробные препараты, могут приводить к ускорению метаболизма эстрадиола и увеличению клиренса половых гормонов, что приводит к снижению эффективности последних.
Отмечается усиление эффективности эстрадиола при сочетанном приеме с препаратами щитовидной железы и фолиевой кислотой.
Чрезмерное употребление этилового спирта
Передозировка
При приеме завышенных доз эстрадиола у пациентов регистрируется возникновение рвоты и тошноты, а также в отдельных случаях метроррагии.
При передозировке эстрадиола следует контролировать функцию всех систем организма и проводить симптоматическую терапию.
Условия хранения
В сухом месте при комнатной температуре.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Дисфункция яичников (E28)
Постменопаузный остеопороз (M81.0)
Остеопороз после удаления яичников (M81.1)
Отсутствие менструаций, скудные и редкие менструации (N91)
Менопауза и климактерическое состояние у женщины (N95.1)
Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой (N95.3)
Злокачественное новообразование молочной железы (C50)
Злокачественное новообразование предстательной железы (C61)
Первичная яичниковая недостаточность (E28.3)
Другие виды дисфункции яичников (E28.8)
Гипофункция яичек (E29.1)
Андрогенная алопеция (L64)
Гирсутизм (L68.0)
Другой гипертрихоз (L68.8)
Остеопороз без патологического перелома (M81)
Тригонит (N30.3)
Уретрит и уретральный синдром (N34)
Другие воспалительные болезни влагалища и вульвы (N76)
Другие уточненные воспалительные болезни влагалища и вульвы (N76.8)
Первичная аменорея (N91.0)
Вторичная аменорея (N91.1)
Олигоменорея неуточненная (N91.5)
Диспареуния (N94.1)
Дисменорея неуточненная (N94.6)
Женское бесплодие (N97)
Переношенная беременность (O48)
Другие виды слабости родовой деятельности (O62.2)
Общие советы и консультации по контрацепции (Z30.0)
Воздействие радиационного загрязнения (Z58.4)
АТХ:
G03C A03