Флуоксетин
Латинское название:
Fluoxetinum
Химическое название
(±)-N-Метил-гамма-[4-(трифторметил)фенокси]бензолпропанамин (и в виде гидрохлорида)
Рацемическая (50/50) смесь R- и S-энантиомеров
Химическая формула:
C17H18F3NO
Характеристика
Гидрохлорид флуоксетина – кристаллический порошок почти белого или белого цвета. В воде растворим сложно.
Фармакологическое действие
Флуоксетин – лекарственное вещество с выраженным антидепрессивным эффектом, обладающее также анорексигенным действием. Флуоксетин избирательно угнетает обратный захват серотонина в синаптических участках нейрона, что приводит к повышению уровня данного нейромедиатора в синаптической щели, способствует усилению и продлению его эффекта. По механизму отрицательной обратной связи флуоксетин угнетает обмен нейромедиаторов и повышает серотонинергическую передачу.
Отмечается снижение активности 5-НТ1-рецепторов при продолжительной терапии флуоксетином. Вещество снижает обратный захват серотонина в тромбоцитах, оказывает слабое и обратимое влияние на обратный захват дофамина и норадреналина. Не отмечается прямого влияния флуоксетина на М-холинергические, серотониновые, Н1-гистаминовые рецепторы и альфа-адренорецепторы.
Флуоксетин, в отличие от большинства прочих антидепрессантов, не приводит к снижению активности постсинаптических бета-рецепторов.
Применение флуоксетина эффективно при обсессивно-компульсивных расстройствах и эндогенных депрессиях. У пациентов, которые получают флуоксетин, регистрируется снижение напряженности, ощущения страха и тревоги, улучшение настроения и значительное снижение дисфории. Для флуоксетина характерно анорексигенное действие, что может приводить к потере массы тела во время курса терапии.
У пациентов с сахарным диабетом прием флуоксетина может приводить к появлению гипогликемии и гипергликемии при отмене приема вещества.
У пациентов с депрессией терапевтический эффект флуоксетина наступает спустя 1–4 недели от старта терапии, с обсессивно-компульсивными расстройствами – спустя 5 недель от старта терапии.
В литературе есть указания на эффективность флуоксетина при алкоголизме, нарушениях питания, тревожных расстройствах, аутизме, дистимии, биполярных расстройствах, диабетической нейропатии, панических атаках, нарколепсии, клептомании, каталепсии, предменструальном синдроме, шизофрении и шизоаффективных расстройствах.
Фармакокинетика
Флуоксетин быстро абсорбируется в кишечнике, для вещества практически не характерен эффект первого прохождения сквозь печени. Не отмечается значительных различий эффективности при использовании флуоксетина в форме капсул и водного раствора.
После разового приема 40 мг флуоксетина пиковые уровни активного вещества в сыворотке достигаются за 4–8 часов и составляют порядка 15–55 нг/мл, при этом у пациентов, которые постоянно принимают флуоксетин на протяжении 30 дней, пиковый уровень в сыворотке составляет 91–302 нг/мл (основного производного – 72–258 нг/мл). При сывороточном уровне в пределах 200–1000 нг/мл до 94,5% флуоксетина находятся в сыворотке в связанном состоянии.
Отмечается равная эффективность энантиомеров флуоксетина, однако S-энантиомер несколько медленнее выводится и после достижения равновесных уровней преобладает в сыворотке над R-формой.
Флуоксетин хорошо проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Превращается преимущественно в печени путем деметилирования при участии CYP2 D6, основное производное – норфлуоксетин. Отмечается большая эффективность S-норфлуоксетина (в сравнении с R-норфлуоксетином), фармакологическая активность которого аналогична неизменному веществу.
Средний показатель времени полувыведения флуоксетина составляет порядка 1–3 дней после однократного приема и 4–6 дней после повторных приемов, аналогичный показатель для основного производного достигает 4–16 дней, что может приводить к кумуляции активного вещества и его производного в организме. Отмечается увеличение времени полувыведения флуоксетина при нарушениях активности печени (в том числе при циррозе).
Флуоксетин и его производные экскретируются преимущественно почками, незначительная часть (до 15%) выводится кишечником. Проведение гемодиализа не приводит к снижению сывороточного уровня флуоксетина. У пациентов с заболеваниями почек, которые приводят к снижению их функции, возможно замедление выведения флуоксетина.
Показания к применению
Флуоксетин используют в лечении пациентов с депрессией, особенно при сопутствующем страхе, в том числе в случае неэффективности прочих антидепрессантов.
Флуоксетин может использоваться при обсессивно-компульсивных расстройствах и нервной булимии.
Способ применения
Флуоксетин используют для приема перорально. Допускается прием активного вещества вне зависимости от пищи.
Дозы флуоксетина и схему терапии определяют в зависимости от показаний и переносимости активного вещества.
Пациентам с большими депрессивными эпизодами следует назначать 20 мг флуоксетина утром стартово. Обычно подобной дозы достаточно для достижения антидепрессивного эффекта, однако при необходимости спустя 3–4 недели от старта терапии дозу можно увеличить до 20 мг дважды в сутки. Следует учитывать, что повышение дозы флуоксетина приводит к повышению вероятности появления нежелательных явлений и усилению их тяжести, однако если повышение дозы флуоксетина клинически обосновано, допускается повышение суточной дозы до 60 мг.
Следует учитывать, что терапию флуоксетином при депрессии следует всегда начинать с минимальных доз и корректировать количество принимаемого пациентом флуоксетина с осторожностью.
Пациентам с депрессивными расстройствами требуется продолжительная терапия антидепрессантами (обычно не менее 6 месяцев), перед отменой флуоксетина следует убедиться в отсутствии симптомов заболевания и риска рецидива.
Пациентам с маниакальными расстройствами и навязчивыми состояниями обычно рекомендуется стартовая доза 20 мг флуоксетина. Некоторым пациентам может требоваться увеличение дозы до 40 мг/сутки. При строгом контроле специалиста допускается повышение дозы до 60 мг/сутки (в случае недостаточного ответа на терапию). Рекомендуется соблюдать значительные (не менее 2 недель) интервалы между коррекциями дозы, для возможности адекватной оценки эффективности терапии.
Если на протяжении 10 недель от старта терапии не регистрируется положительной клинической динамики, следует пересмотреть схему терапии. В случае положительного ответа на терапию флуоксетином лечение следует продолжать при обязательном контроле специалиста. Длительное (более 24 недель) лечение флуоксетином у пациентов с навязчиво-маниакальными расстройствами не изучалось.
Пациентам с нервной булимией следует назначать флуоксетин в дозе 20 мг в начале терапии. Коррекция дозы возможна только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможных негативных последствий. Длительное (более 3 месяцев) лечение флуоксетином пациентов с булимией не изучалось.
Наивысшая рекомендованная доза флуоксетина составляет 80 мг, использование доз свыше 80 мг/сутки не изучалось.
Возможно назначение суточной дозы флуоксетина на один или два приема. После завершения терапии флуоксетином активное вещество определяется в сыворотке на протяжении 2 недель, что следует учитывать при завершении терапии или назначении комплексного лечения.
Достижение полного терапевтического эффекта отмечается спустя 3–4 недели от старта терапии флуоксетином, что следует учитывать при оценке клинической эффективности лечения.
Может требоваться коррекция дозы флуоксетина пациентам с недостаточностью мочевыделительной и гепатобилиарной системы, а также пациентам пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и пациентам, которые получают прочие лекарственные препараты. Пациентам от 65 лет не рекомендуется назначение более 40 мг/сутки флуоксетина, наивысшая допустимая доза для таких пациентов 60 мг/сутки. Пациентам с нарушениями активности печени рекомендуется снижение дозы флуоксетина или увеличение интервалов между его приемами (например, приема флуоксетина через день).
При необходимости завершения терапии следует постепенно снижать дозу флуоксетина на протяжении не менее 2 недель, в противном случае возможно появление синдрома отмены. Если у пациента при снижении дозы флуоксетина или отмене активного вещества отмечается ухудшение состояния, рекомендуется вернуться к приему предыдущей эффективной дозы.
Побочные действия
Во время приема флуоксетина у пациентов возможно появление следующих нежелательных симптомов:
- ЦНС: головокружение, астенический синдром, вялость, головная боль, нервозность, тревожность, повышенная утомляемость, нарушения сна, эмоциональная лабильность, ночные кошмары, миоклонус, двигательное беспокойство, гиперкинезия, тремор, гипо- или гиперрефлексия, судороги, синдром запястного канала, экстрапирамидный синдром, неврит, невралгия, невропатия, парестезии, гипестезия, гиперестезия, дизартрия, атаксия, эйфория, нарушения концентрации внимания, галлюцинации, мания или гипомания, нарушения мышления, амнезия, суицидальные мысли, психоз, деперсонализация, параноидальные реакции, снижение остроты зрения, изменения ЭЭГ, кома, ступор, страбизм, амблиопия, диплопия, паросмия, изменение вкуса, гиперакузия.
- Органы чувств: ирит, конъюнктивит, мидриаз, шум в ушах, блефарит, склерит, ксерофтальмия, глаукома, светобоязнь.
- ССС: экстрасистолия, тахикардия, фибрилляция желудочков или предсердий, брадикардия, застойная форма недостаточности сердца, остановка сердца, лабильность артериального давления, инфаркт миокарда, флебит, дилатация сосудов, тромбоз сосудов, тромбофлебит, церебральная ишемия, васкулит, эмболия церебральных сосудов.
- Система крови: лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфоцитоз, лейкоцитоз, панцитопения.
- Дыхательная система: носовое кровотечение, заложенность носа, синусит, затруднение дыхания, отек гортани, гиповентиляция, икота, гипервентиляция, стридор, респираторный дистресс-синдром, кашель, изменения легких фиброзного или воспалительного генеза, отек легких, эмфизема, апноэ, гипоксия, боль в области груди.
- ЖКТ: изменение аппетита, сухость во рту, анорексия, увеличение размеров слюнных желез, повышенное слюноотделение, глоссит, афтозный стоматит, эзофагит, дисфагия, тошнота, диспепсические явления, гастрит, боль в животе, язвенные поражения ЖКТ, синдром острого живота, метеоризм, кровотечение ЖКТ, нарушения стула, колит, мелена, повышение активности ферментов печени, непроходимость кишечника, увеличение уровня ЩФ и креатинфосфокиназы, холелитиаз, гепатит, недостаточность печени, желтуха с холестазом, панкреатит, некроз печени.
- Обмен веществ: гипонатриемия, изменение продукции АДГ, изменение уровня калия в сыворотке, гиперурикемия, гипокальциемия, увеличение уровня холестерина в сыворотке, подагра, гипогликемия, сахарный диабет, гипотиреоз, диабетический ацидоз, дегидратация, отеки.
- Мочевыделительная система: учащение мочеиспускания, дизурия, полиурия, никтурия, олигурия, протеинурия, гематурия, цистит, инфекции мочевых путей, недостаточность почек.
- Репродуктивная система: гиперпролактинемия, снижение либидо, боль в молочных железах, увеличение молочных желез, нарушения эякуляции, аноргазмия, нарушения эректильной функции, меноррагия, болезненная менструация.
- Опорно-двигательный аппарат: миопатия, мышечная слабость, боль в суставах, артрит, миозит, бурсит, ревматоидный артрит, хондродистрофия, тендосиновиит, боль в костях, остеопороз, остеомиелит.
- Кожа и подкожная ткань: геморрагическая сыпь, сыпь различного типа, анке, язвенные поражения кожного покрова, контактный дерматит, алопеция, изменения пигментации кожи, светочувствительность, фурункулез, гирсутизм, опоясывающий лишай, псориаз, экзема, себорея, эксфолиативный дерматит, эпидермальный некроз.
- Гиперчувствительность: реакции, аналогичные сывороточной болезни, анафилактоидные реакции, крапивница.
- Прочие: злокачественный нейролептический синдром, потливость, зевота, гиперемия шеи и лица, озноб, гриппоподобный синдром, лихорадка, лимфаденопатия, фарингит.
В литературе описаны летальные случаи у пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями при терапии флуоксетином.
Противопоказания
Флуоксетин противопоказан при гиперчувствительности к данному веществу.
Запрещено назначение флуоксетина пациентам, которые получают (или получали на протяжении последних 2 недель) ингибиторы МАО.
Противопоказано назначение флуоксетина при недостаточности почек и печени в тяжелой стадии.
Флуоксетин не используют в терапии пациентов с эпилепсией и судорожными состояниями (в том числе в личном анамнезе), сахарным диабетом, закрытоугольной глаукомой, атонией мочевого пузыря и гипертрофией простаты.
Флуоксетин не используют в лечении пациентов, имеющих суицидальные наклонности.
Относительными противопоказаниями к использованию флуоксетина является цирроз печени, инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе) и детский возраст.
Особенности применения
При беременности флуоксетин используют только по жизненным показаниям. Отмечалось повышение вероятности преждевременных родов при терапии флуоксетином беременных; кроме того, лекарственное вещество может приводить к патологиям развития и слабой адаптации новорожденных (включая затруднения дыхания, возбудимость и цианоз новорожденных). Сообщалось о повышении риска патологий ССС у новорожденных, чьи матери применяли флуоксетин в первом триместре беременности. При использовании флуоксетина в третьем триместре сообщалось о развитии у новорожденных апноэ, респираторного дистресс-синдрома, судорог, лабильности артериального давления и температуры тела, рвоты, гиперрефлексии, цианоза, затруднения адекватного питания, возбудимости, нервной раздражительности и постоянного плача. Подобные эффекты могут регистрироваться также при терапии прочими препаратами, угнетающими обратный захват серотонина, или быть признаками синдрома отмены.
В исследованиях на животных флуоксетин в высоких дозах приводил к увеличению риска детской смертности, уменьшению веса новорожденных и повышению эмбриональной смертности.
Рекомендуется прекратить кормление грудью при необходимости приема флуоксетина.
Необходима осторожность при назначении флуоксетина пожилым пациентам, а также лицам с заболеваниями ССС, гепатобилиарной и мочевыделительной системы.
Особое внимание при лечении следует уделять пациентам с суицидальными наклонностями – вероятность суицида выше у пациентов, ранее принимавших другие антидепрессанты, а также при развитии на фоне приема флуоксетина гиперсомнии, значительного утомления и двигательного беспокойства.
Рекомендуется учитывать влияние флуоксетина на аппетит и вес пациента при лечении лиц с низкой массой тела.
При проведении электросудорожного лечения на фоне приема флуоксетина возможно появление продолжительных эпилептических припадков.
В ходе постмаркетинговых исследований выявлена вероятность удлинения интервала QT и желудочковой аритмии у пациентов, принимающих флуоксетин. Необходима осторожность при назначении флуоксетина пациентам с удлиненным интервалом QT, а также при наличии дополнительных факторов риска такого состояния.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Флуоксетин несовместим с ингибиторами МАО, а также прочими антидепрессантами, прокарбазином и фуразолидоном. Одновременное применение данных препаратов может приводить к появлению серотонинергического синдрома, сопровождающегося гипертермией, миоклонусом, ригидностью мышц, ознобом, вегетативной лабильностью, гипертоническим кризом, судорогами, беспокойством, тремором, диареей, бредом, комой. Серотонинергический синдром может быть летальным.
Отмечается увеличение риска нежелательных эффектов флуоксетина при сочетанном приеме с препаратами, обладающими значительной степенью связи с белками сыворотки (такие препараты могут вытеснять флуоксетин из связей с белками и увеличивать концентрацию свободного флуоксетина в сыворотке).
Возможно повышение вероятности кровотечения при сочетанном приеме флуоксетина с варфарином.
Активное вещество замедляет метаболизм препаратов, проходящий при участии CYP2 D6, в том числе может замедлять биотрансформацию декстрометорфана и трициклических антидепрессантов.
При сочетанном применении флуоксетин увеличивает время полувыведения диазепама и усиливает выраженность эффектов алпразолама.
Флуоксетин может изменять уровень лития в сыворотке при сочетанном приеме, а также приводить к значительному увеличению уровня фенитоина (вплоть до проявления признаков его передозировки).
Триптофан потенцирует серотонинергическое влияние флуоксетина.
Запрещено сочетанное использование флуоксетина с этиловым спиртом.
Не рекомендуется одновременное назначение флуоксетина с пимозидом (возможно повышение вероятности удлинения интервала QT).
Тиоридазин при сочетанном приеме с флуоксетином может приводить к тяжелому нарушению сердечного ритма (вплоть до внезапной смерти). Противопоказано сочетанное назначение данных лекарственных веществ.
Передозировка
При приеме завышенных доз флуоксетина у пациентов отмечается появление судорог, гипомании, беспокойства, рвоты, возбуждения, эпилептических припадков и летального исхода.
При передозировке следует промыть желудок и назначить пациенту сорбенты. Необходимо постоянно контролировать ЭКГ и общее состояние пациента при передозировке флуоксетина. При необходимости проводят терапию, направленную на устранение симптомов интоксикации.
Проведение форсированного диуреза и диализа при интоксикации флуоксетином неэффективно.
Условия хранения
В сухом месте при комнатной температуре.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Биполярное аффективное расстройство (F31)
Депрессивный эпизод (F32)
Рекуррентное депрессивное расстройство (F33)
Смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F41.2)
Обсессивно-компульсивное расстройство (F42)
Нервная булемия (F50.2)
АТХ:
N06А В03