Изониазид
Латинское название:
Isoniazidum
Химическое название
Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты
Химическая формула:
C6H7N3O
Характеристика
Кристаллический порошок белого цвета, имеющий горький вкус. Хорошо растворяется в воде, сложно – в спирте, практически нерастворим в эфире, бензоле и хлороформе.
Фармакологическое действие
Изониазид – бактерицидное, антибактериальное и противотуберкулезное средство. Изониазид угнетает ДНК-зависимую РНК-полимеразу и приводит к снижению продукции миколовой кислоты (являющейся основой клеточной мембраны возбудителей туберкулеза).
Изониазид обладает выраженным бактерицидным действием в отношении Mycobacterium tuberculosis на этапе размножения (МПК – 0,015 мкг/мл). Активное вещество эффективно в отношении внутриклеточных и внеклеточных возбудителей. Наибольший эффект изониазида регистрируется при остро протекающих процессах. Не регистрируется значительной активности изониазида в отношении атипичных микобактерий. В 70% случаев при монотерапии изониазидом регистрируется развитие резистентности.
Фармакокинетика
Вещество быстро абсорбируется в ЖКТ с достижением пиковых уровней в сыворотке за 1–3 часа (отмечается снижение абсорбции при приеме с пищей). Изониазид подвергается значительному пресистемному метаболизму (в процессе первого прохождения через печень). После приема 300 мг активного вещества наивысшие уровни в сыворотке составляют 3–7 мкг/мл, отмечается сохранение эффективных концентраций в сыворотке на протяжении 6–24 часов от приема внутрь.
Белками сыворотки связывается не более 10% изониазида, средний показатель объема распределения достигает 0,57–0,76 л/кг. Отмечаются эффективные уровни изониазида в тканях (в том числе в участках казеозного некроза), а также мокроте, слюне, плевральной и асцитической жидкостях.
Активное вещество проникает через ГЭБ и создает уровни в спинномозговой жидкости равные 20% плазменных уровней. Изониазид активно превращается в печени с образованием неактивного метаболита (в дальнейшем данный метаболит превращается в моноацетилгидразин, обладающий гепатотоксическим эффектом, и изоникотиновую кислоту). Скорость метаболизма изониазида зависит от активности системы Р450, в частности выделяют пациентов с быстрой инактивацией изониазида (экскреция неизменного вещества с мочой на протяжении суток не более 10%, а время полувыведения порядка 1 часа) и пациентов с медленной инактивацией изониазида (экскреция неизмененного вещества с мочой на протяжении суток более 10%, а время полувыведения – порядка 3 часов). Пациентам с высокой степенью метаболизма может требоваться повышение дозы изониазида для поддержания эффективных концентраций в тканях. В ходе исследований не регистрировалось значительного влияния скорости метаболизма изониазида на его эффективность при ежедневном приеме, однако подобное влияние возможно при прерывистом использовании изониазида (при введении доз несколько раз в неделю).
У новорожденных пациентов регистрируется увеличение времени полувыведения до 7,8–19,8 часов (что связано с незрелостью ферментных систем).
До 95% принятого изониазида экскретируется почками в форме производных, не обладающих фармакологической активностью, незначительная часть изониазида может экскретироваться кишечником. У пациентов со сниженной активностью мочевыделительной или гепатобилиарной систем отмечается повышение риска токсичности изониазида. При проведении гемодиализа регистрируется значительное снижение уровней изониазида (до 73% на протяжении 5 часов), при проведении перитонеального диализа выведение изониазида ограничено.
Активное вещество проникает через гематоплацентарный барьер, определяется в значительных количествах (аналогичных сывороточным уровням матери) в плазме плода.
В ходе исследований на животных регистрировалась значительная частота развития опухолей легких на фоне применения изониазида, однако у человека не выявлено онкогенных и канцерогенных свойств изониазида.
Показания к применению
Изониазид применяют в терапии пациентов с туберкулезом различной локализации, в том числе в комбинации с прочими лекарственными препаратами.
Изониазид может быть рекомендован в схемах первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных и контактных лиц по туберкулезу.
Способ применения
Изониазид применяют внутривенно, внутримышечно, внутрикавернозно, ингаляционно и перорально.
Пероральное применение изониазида
Лекарственные формы изониазида для приема внутрь рекомендуется принимать до приема пищи или спустя 30–40 минут после. Дозы активного вещества подбирают индивидуально, учитывая форму и тяжесть течения заболевания, степень инактивации изониазида, переносимость и эффективность терапии.
Взрослым пациентам и больным от 4 лет рекомендуется прием 5 мг/кг/сутки за один прием ежедневно или 10 мг/кг при приеме трижды в неделю. Наивысшая суточная доза для пациентов старшего возраста 600 мг, младшего – 500 мг.
Лечение активной формы туберкулеза обычно длится до 8 месяцев, с целью профилактики обычно назначают прием курсом 2–3 месяца.
Парентеральное применение изониазида
В виде инъекций изониазид рекомендуется назначать пациентам с распространенным туберкулезом легких, при наличии значительного бактериовыделения, а также заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Инъекционные формы изониазида также можно назначать пациентам, которые уклоняются от перорального приема или у которых пероральный прием изониазида не дает необходимого клинического эффекта.
В форме инъекций активное вещество вводят внутривенно и внутримышечно.
Внутривенно взрослым пациентам рекомендуется введение 200–300 мг изониазида в сутки, пациентам младшего возраста – 100–300 мг/сутки, новорожденным – 3–5 мг/кг/сутки.
Внутривенно рекомендуется использовать изониазид в форме 2,5–10% раствора (при необходимости содержимое ампулы растворяют 0,9% хлоридом натрия или водой для инъекций до получения необходимой конечной концентрации раствора). Инъекцию следует проводить медленно (не менее 30–60 секунд). Как правило, суточную дозу изониазида вводят за одну инъекцию. Продолжительность терапии определяется индивидуально, средняя курсовая доза – 30–150 инъекций. При внутривенном использовании изониазида пациенту может быть рекомендован дополнительный прием глутаминовой кислоты и пиридоксина (для снижения рисков нежелательных эффектов). После внутривенного введения изониазида рекомендуется соблюдение постельного режима на протяжении 1–1,5 часов.
Внутримышечные инъекции проводят с использованием готового 10% раствора изониазида (средняя суточная доза составляет 5–12 мг/кг). Средний курс терапии – 2–5 месяцев. С целью снижения рисков нежелательных явлений при внутримышечном введении изониазида допускается назначение пиридоксина перорально (в дозе 60–100 мг/сутки) или внутримышечно.
Ингаляционное применение изониазида
Ингаляционно рекомендуется назначать изониазид в дозе 5–10 мг/сутки за 1 или 2 ингаляции. Для ингаляций используют готовый раствор для инъекций, содержащий 10% изониазида. Средняя продолжительность ингаляционной терапии 1–6 месяцев.
Внутрикавернозное применение изониазида
При кавернозной и фиброзно-кавернозной форме туберкулеза у пациентов со значительным бактериовыделением, а также в предоперационном периоде допускается назначение изониазида внутрикавернозно (готовый 10% раствор изониазида для инъекций вводят путем интратрахеальных вливаний внутрикавернозно в дозе 10–15 мг/кг).
Побочные действия
При применении изониазида у пациентов возможно развитие следующих нежелательных симптомов:
- ЦНС: раздражительность, головокружение, энцефалопатия, головная боль, инсомния, амнезия, эйфория, полиневрит, периферический неврит, парестезии, судороги, паралич конечностей, интоксикационный психоз, ухудшение течения основного заболевания у пациентов с эпилепсией.
- Органы чувств: атрофия зрительного нерва, неврит зрительного нерва.
- ССС: увеличение легочного артериального давления, артериальная гипертензия, сердцебиение, усиление выраженности ишемии миокарда у пациентов пожилого возраста, стенокардия, боль в сердце.
- Система крови: сидеробластная анемия, тромбоцитопения, гемолиз, агранулоцитоз, апластическая анемия.
- ЖКТ: рвота, сухость во рту, тошнота, гипербилирубинемия, токсический гепатит, повышение активности ферментов печени, продромальные признаки гепатита, включая рвоту, тошноту, анорексию и необычную мышечную слабость.
- Мочеполовая система: меноррагия, гинекомастия, дисменорея.
- Гиперчувствительность: кожная сыпь, эозинофилия.
- Прочие: атрофия мышц, подрагивание мышц, лихорадка, гипергликемия, флебит (при введении препарата в вену).
У пожилых пациентов чаще регистрировалось появление гепатита (2,6% в сравнении с 0,3% у более молодых пациентов) и периферического неврита на фоне терапии изониазидом. Вероятность развития периферического неврита также увеличивается у пациентов с сахарным диабетом, алкоголизмом, хронической формой недостаточности почек, а также у беременных и лиц, которые получают терапию противосудорожными препаратами.
Противопоказания
Изониазид не применяют в терапии пациентов с гиперчувствительностью к активному веществу, а также указаниями в анамнезе на гиперчувствительность к пиразинамиду, этионамиду, никотиновой кислоте и прочим веществам, имеющим сходную химическую структуру.
Противопоказано назначение изониазида пациентам со склонностью к развитию судорог, эпилепсией, выраженной недостаточностью активности почек и печени, полиомиелитом (в том числе в личном анамнезе), тяжелой формой атеросклероза и психическими заболевания.
Изониазид не назначают пациентам с токсическим гепатитом в анамнезе, который был ассоциирован с приемом изониазида или его производных, патологиями периферических нервов или зрительного нерва.
Осторожность необходима при использовании высоких доз изониазида у пациентов с порфирией, алкоголизмом, артериальной гипертензией, легочно-сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, бронхиальной астмой, распространенным атеросклерозом, заболеваниями нервной системы и психозом (в том числе в анамнезе).
Необходима тщательная оценка рисков перед назначением изониазида в высоких дозах пациентам с псориазом, гипотиреозом, экземой в период обострения, острой формой гепатита или циррозом печени, а также хроническим течением недостаточности почек.
Особенности применения
При терапии беременных изониазидом отмечается риск появления гипоспадии, миеломенингоцеле и геморрагий у плода, а также задержки психомоторного развития у новорожденных. В ходе исследований на животных регистрировалось эмбриотоксическое действие изониазида. Активное вещество проникает в грудное молоко (уровни в грудном молоко аналогичны сывороточным, при грудном вскармливании ребенок получает порядка 0,75–2,3% дозы, получаемой матерью). При применении изониазида при грудном вскармливании у ребенка возможно развитие гепатита и периферических невритов.
Назначение изониазида во время беременности возможно только по жизненным показаниям, при этом следует учитывать возможные риски. Все женщины репродуктивного возраста при терапии изониазидом должны применять надежные контрацептивные средства.
При необходимости назначения изониазида при лактации следует отменить грудное вскармливание до начала терапии.
Сообщалось о случаях развития гепатита с тяжелым течением, в том числе с летальными исходами, спустя несколько месяцев от начала терапии изониазидом. Вероятность появления гепатита увеличивается у пациентов более взрослого возраста, а также при употреблении алкоголя на фоне терапии изониазидом. Рекомендуется регулярно контролировать активность печени у пациентов, получающих изониазид. Следует информировать всех пациентов о необходимости немедленного обращения за консультацией при появлении слабости, рвоты, анорексии, усталости и недомогания (данные симптомы могут быть ранними симптомами гепатита). При выявлении повышения активности ферментов печени следует решить вопрос об отмене приема изониазида, так как дальнейшая терапия может приводить к развитию тяжелого гепатита (при этом следует учитывать, что у некоторых пациентов в начале лечения изониазидом регистрируется увеличение активности ферментов печени на 10–20%, которое при отсутствии отрицательной динамики не требует отмены терапии).
Изониазид может нарушать метаболизм гистамина и тирамина, вследствие чего у пациентов, получающих терапию, возможно развитие гиперемии кожи, потливости, сердцебиения, жара или озноба и головной боли при употреблении в пищу некоторых видов рыбы и сыров.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Антацидные препараты, в частности содержащие алюминий, при сочетанном применении снижают пероральную абсорбцию изониазида.
Изониазид при сочетанном применении усиливает эффекты прочих противотуберкулезных препаратов.
При сочетанном лечении изониазидом и стрептомицином регистрируется снижение почечной экскреции обоих препаратов.
Рифампицин и изофлуран увеличивают риск гепатотоксического действия изониазида.
При сочетанном применении глутаминовой кислоты и витамина В6 с изониазидом отмечается снижение риска нежелательных эффектов.
Ингибиторы моноаминооксидазы усиливают токсичность изониазида.
Активное вещество при сочетанном применении потенцирует эффекты и увеличивает сывороточные уровни карбамазепина, теофиллина, антикоагулянтов непрямого действия и этосуксимида.
Отмечается снижение уровня кетоконазола при сочетанном приеме с изониазидом.
Возможно повышение риска гепатотоксичности при сочетанном использовании изониазида с прочими гепатотоксическими препаратами. Также возможно усиление нейротоксичности изониазида при сочетанном использовании с потенциально нейротоксичными лекарственными препаратами.
Передозировка
При передозировке изониазида возможно появление вялости, рвоты, тошноты, нарушений зрения, головокружения, нарушений слуха, невнятной речи, зрительных галлюцинаций, гиперрефлексии, дезориентации, метаболического ацидоза, нарушений дыхания, ступора, судорог, гипергликемии, глюкозурии, комы и кетонурии.
При интоксикации изониазидом показано проведение искусственной вентиляции легких, введение витамина В6 (в дозе, которая эквивалентна дозе введенного изониазида, или в количестве 5 г в форме 5% раствора каждые 5–30 минут до нормализации состояния пациента, если установить дозу введенного изониазида невозможно). Также при передозировке изониазида может быть назначено введение барбитуратов короткого действия. При развитии метаболического ацидоза вводят бикарбонат натрия.
При передозировке изониазида может потребоваться введение тиопентала натрия и диазепама. Если у пациента не регистрируется развитие судорог, допускается проведение промывания желудка и назначение адсорбентов, осмотических диуретиков и слабительных препаратов с целью снижения пероральной абсорбции активного вещества.
При необходимости назначают форсированный диурез и гемодиализ.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (A15)
Туберкулезный менингит G01* (A17.0)
Туберкулез других органов (A18)
Туберкулез (A15-A19)
АТХ:
J04A C01