Кетоконазол
Латинское название:
Ketoconazolum
Химическое название
Цис-1-ацетил-4-[4[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил]метокси]фенил]пиперазин
Химическая формула:
C26H28Cl2N4O4
Характеристика
Порошок белого цвета, не имеющий запаха, хорошо растворимый в кислотах.
Фармакологическое действие
Кетоконазол – противогрибковое (фунгистатическое и фунгицидное), а также антиандрогенное лекарственное вещество. Кетоконазол способствует замедлению продукции эргостерола, фосфолипидов и триглицеридов в грибковой клетке, что приводит к нарушению продукции веществ, составляющих основу клеточной стенки, изменению проницаемости клеточной стенки и гибели гриба.
Кетоконазол эффективен при инфекциях, ассоциированных с дрожжеподобными грибами (в том числе грибами рода Candida), плесневыми грибами, дерматофитами. Кетоконазол приводит к снижению продукции андрогенов, в частности есть данные об эффективности применения активного вещества при некоторых гормонозависимых формах рака предстательной железы.
Фармакокинетика
После перорального приема кетоконазол быстро абсорбируется в ЖКТ, в том числе в кислой среде желудка. Отмечается зависимость показателей биодоступности от принятой дозы активного вещества. Пиковые уровни в сыворотке достигаются в среднем за 2 часа от перорального применения кетоконазола. Активное вещество связывается с эритроцитами и белками сыворотки. Кетоконазол проникает в спинномозговую жидкость, в организме метаболизируется (преимущественно путем окислительной деградации, О-дезоксилирования и ароматического гидроксилирования). Средний показатель времени полувыведения для кетоконазола составляет 2–4 часа. За 4 дня от приема разовой дозы экскретируется до 70% кетоконазола (в том числе в форме производных и в неизменном виде), при этом порядка 57% выводится кишечником и 13% – почками.
Практически не отмечается системной абсорбции при наружном и интравагинальном применении кетоконазола.
Показания к применению
Кетоконазол используют в терапии пациентов с грибковыми поражениями ногтей, волос и кожи, ассоциированными с дрожжами или дерматофитами, в том числе при кандидозной паронихии, дерматофитозе, разноцветном лишае, онихомикозе, фолликулите, трихофитиях, а также микозах ЖКТ и глаз.
Кетоконазол назначают пациентам с кожным лейшманиозом, системными микозами (включая паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз, кандидоз и бластомикоз), себорейным дерматитом и грибковым сепсисом.
Кетоконазол может применяться в лечении пациенток с вагинальным кандидозом, в том числе рецидивирующим.
Кетоконазол используется в лечении пациентов с микозами на фоне иммунодефицита, в том числе для профилактики микозов у лиц с иммунодефицитом.
Способ применения
Кетоконазол применяют системно (в виде пероральных лекарственных форм), наружно (в форме кремов, лосьонов и мазей) и интравагинально (в форме пессариев или суппозиториев). Также кетоконазол может применяться в форме шампуня.
Пероральное применение кетоконазола
Наивысшая абсорбция кетоконазола при приеме перорально отмечается во время приема пищи, что связано с повышением кислотности содержимого желудка во время приема пищи. Рекомендуется принимать пероральные формы кетоконазола во время еды. Дозы активного вещества и схему терапии определяет специалист.
При инфекционных грибковых поражениях слизистых оболочек, кожи и волос, ассоциированных с дрожжевыми грибами или дерматофитами, рекомендуется прием 200 мг кетоконазола в сутки за один прием. Если состояние пациента не улучшается, допускается увеличение дозы кетоконазола до 400 мг/сутки.
При вагинальном кандидозе обычно рекомендуется назначение 400 мг кетоконазола в сутки за один прием.
Пациентам младшего возраста с весом 15–30 кг рекомендуется назначение 100 мг кетоконазола в сутки за один прием. Пациентам младшего возраста с весом более 30 кг рекомендуется назначение взрослых доз кетоконазола.
Продолжительность терапии зависит от инфекции и степени поражения. В большинстве случаев при вагинальном кандидозе достаточно 5 дней терапии, при микозах кожи, ассоциированных с дерматофитами, – 4 недель терапии, при разноцветном лишае – 10 дней терапии, при инфекциях волосистой части головы – 1–2 месяцев, при кандидозных поражениях кожи и ротовой полости – 2–3 недель. Пациентам с гистоплазмозом, паракокцидиомикозом и кокцидиомикозом обычно рекомендуется прием кетоконазола на протяжении 6 месяцев.
В большинстве случаев терапию кетоконазолом следует проводить на протяжении не менее 7 дней от исчезновения признаков заболевания и получения отрицательных результатов микробиологических тестов. Досрочное прекращение терапии кетоконазолом может приводить к рецидиву инфекционного заболевания и развитию резистентности грибов.
Требуется немедленная отмена терапии кетоконазолом в случае появления симптомов гепатита или нарушения активности гепатобилиарной системы, в том числе при развитии повышенной утомляемости, рвоты, анорексии, желтухи, темной мочи или светлого кала (в таких случаях следует отменить кетоконазол и провести диагностику).
Интравагинальное применение кетоконазола
Местно в гинекологической практике кетоконазол применяется в форме суппозиториев или пессариев. Дозы кетоконазола и схему терапии определяет специалист, учитывая тяжесть заболевания и чувствительность возбудителей к кетоконазолу.
В большинстве случаев рекомендуется использование 1 пессария кетоконазола на ночь ежедневно на протяжении 3–5 дней. При необходимости курс лечения продлевают до получения отрицательных результатов лабораторных тестов или до полного клинического выздоровления, в частности при хроническом вагинальном кандидозе курс лечения может длиться до 10 дней. Пессарии следует вводить глубоко во влагалище на ночь, предварительно проведя гигиеническую очистку половых органов и тщательно вымыв руки.
Наружное применение кетоконазола
Наружно кетоконазол применяют в форме лосьонов, мазей, кремов и шампуня. При дерматомикозах гладкой кожи, эпидермофитии стоп и кистей, паховой эпидермофитии, а также разноцветном лишае и кандидозе кожи местные препараты кетоконазола наносят на пораженные участки и участки, прилегающие к пораженным зонам, 1 раз в сутки.
При себорейном дерматите допускается нанесение крема кетоконазола на пораженные участки до двух раз в сутки. Поддерживающую терапию проводят 1–2 раза в неделю.
Терапию местными препаратами кетоконазола следует проводить на протяжении нескольких дней после полного выздоровления и получения отрицательных результатов микробиологических исследований.
Средняя продолжительность применения наружных форм кетоконазола при дерматомикозах гладкой кожи составляет 3–4 недели, при разноцветном лишае – 2–3 недели, при паховой эпидермофитии – 2–4 недели, при эпидермофитии стоп и кистей – до 6 недель, при себорейном дерматите – 2–4 недели, при кандидозных поражениях кожи – до 3 недель.
В случае если спустя 4 недели от начала терапии кетоконазолом у пациента не регистрируется улучшения клинического состояния, следует провести повторную диагностику и подобрать другую терапию.
Местные препараты кетоконазола в форме шампуня у пациентов с разноцветным лишаем применяют 1 раз в сутки на протяжении 5 дней. После нанесения шампуня на пораженные участки, следует оставить состав на 3–5 минут и только после этого смывать его теплой водой. Для предупреждения разноцветного лишая рекомендуется применять шампунь 1 раз в сутки на протяжении 3 дней (как правило, в форме разового курса в начале лета).
Местные препараты кетоконазола в форме шампуня у пациентов с себорейным дерматитом и лишаем волосистой части головы применяют 2 раза в неделю на протяжении 3–4 недель. После нанесения шампуня на волосы следует оставить состав на 3–5 минут и только после этого смывать теплой водой. Для предупреждения перхоти и себорейного дерматита рекомендуется использовать шампунь 1 раз в 1–2 недели.
Побочные действия
При применении системных форм кетоконазола у пациентов возможно появление следующих нежелательных эффектов:
- ЦНС: сонливость, боль в висках или области затылка, головокружение, парестезии.
- ЖКТ: тошнота, анорексия, нарушения стула, боль в эпигастрии, рвота, желтуха, повышение уровня трансаминаз печени, гепатит.
- Мочеполовая система: снижение либидо, гинекомастия, олигоспермия, нарушения эректильной функции, нарушения менструального цикла.
- Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница.
- Прочие: фотосенсибилизация, лихорадка, артралгия, тромбоцитопения, алопеция.
Гепатит, развивающийся на фоне терапии кетоконазолом, может протекать тяжело и приводить к летальному исходу. Необходимо тщательно следить за состоянием пациентов, особенно при необходимости продолжительной терапии (риск летального исхода и тяжелого гепатита возрастает при приеме кетоконазола более 14 дней) и отменять терапию при появлении первых признаков гепатита.
Сообщалось о единичных случаях развития анафилактического шока при терапии кетоконазолом.
Есть данные о развитии адренокортикальной недостаточности и снижения уровня тестостерона у пациентов, получавших кетоконазол.
При применении местных препаратов кетоконазола у пациентов возможно появление зуда, жжения и ощущения покалывания в области нанесения препарата (в том числе вагинального зуда при использовании интравагинальных форм кетоконазола). Местные препараты кетоконазола также могут приводить к появлению раздражения, контактного дерматита и повышенной жирности или сухости волос и кожи.
Противопоказания
Кетоконазол не применяют в терапии пациентов с гиперчувствительностью, в том числе при указаниях в анамнезе на гиперчувствительность к препаратам группы производных имидазола.
Противопоказано применение кетоконазола в терапии пациентов с острыми патологиями почек, которые сопровождаются снижением их активности.
Кетоконазол не применяют в педиатрии для лечения пациентов с массой тела до 15 кг.
Запрещено назначение кетоконазола пациентам, страдающим острыми или хроническими формами заболеваний печени.
Относительными противопоказаниями к применению кетоконазола является гипофункция коры надпочечников и гипофиза.
Кетоконазол следует с особой осторожностью рекомендовать пациентам, получающим потенциально гепатотоксические препараты.
Особенности применения
Использование кетоконазола при беременности возможно только по жизненным показаниям и при невозможности применения более безопасных средств. В ходе исследований на животных при использовании кетоконазола в дозе 80 мг/кг/сутки регистрировалось развитие тератогенных эффектов. Также при исследованиях на животных отмечалась эмбриотоксическая активность кетоконазола при использовании до 80–160 мг/кг/сутки в первом триместре беременности и патологии родов при использовании 10 мг/кг/сутки в третьем триместре беременности. Вероятно, эмбриотоксичность у животных может быть связана с повышенной чувствительностью самок к кетоконазолу.
При необходимости применения кетоконазола в период лактации следует завершить кормление грудью.
Рекомендуется избегать деятельности, требующей значительной скорости психомоторных реакций, в период терапии кетоконазолом.
Абсорбция кетоконазола при пероральном приеме снижается у пациентов с низкой кислотностью желудочного содержимого. Следует рекомендовать отдельный прием кетоконазола и препаратов, снижающих кислотность желудочного сока. Лицам с ахлоргидрией, которые больны СПИДом, а также пациентам со сниженной кислотностью, которая ассоциирована с приемом ингибиторов протонной помпы и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, следует принимать кетоконазол с колой.
В отдельных случаях при приеме кетоконазола может регистрироваться бессимптомное увеличение уровня трансаминаз печени; данная реакция не требует отмены терапии, однако следует тщательно следить за функцией печени у таких пациентов. В случае появления гепатотоксичности следует отменить кетоконазол. Пациентам с указаниями в анамнезе на повышение активности трансаминаз или гепатотоксичность на фоне терапии кетоконазолом назначение данного активного вещества возможно только в исключительных случаях и при постоянном контроле функции печени.
Отмечается повышение риска гепатотоксичности при продолжительной терапии кетоконазолом, а также у пациентов, у которых ранее регистрировались заболевания печени. Необходимо тщательно контролировать функцию гепатобилиарной системы и уведомлять пациентов о необходимости немедленного обращения за медицинской консультацией при появлении первых симптомов гепатотоксичности, в том числе повышения температуры тела, окрашивания мочи в темный цвет, повышенной утомляемости и желтухе. Риск развития гепатита на фоне приема кетоконазола выше у женщин старше 50 лет, а также у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и указаниями в анамнезе на медикаментозную аллергию.
Кетоконазол может снижать кортизоловый ответ на АКТГ-стимуляцию. Рекомендуется контролировать функцию надпочечников при необходимости продолжительной терапии кетоконазолом. Риск нарушения функции надпочечников выше у пациентов с недостаточностью надпочечников, например при болезни Аддисона, а также у лиц, которые испытывают постоянный стресс, в том числе у пациентов после хирургических вмешательств и лиц, получающих интенсивную терапию, и у пациентов пубертатного возраста.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Кетоконазол снижает эффективность амфотерицина В при сочетанном применении.
Строго запрещено сочетанное использование кетоконазола с астемизолом, терфенадином и алкоголем.
Холинолитические препараты, антациды и блокаторы Н2-рецепторов при сочетанном применении снижают системную абсорбцию пероральных форм кетоконазола.
Отмечается снижение сывороточных уровней кетоконазола при сочетанном приеме с изониазидом и рифампицином.
Кетоконазол снижает активность микросомального окисления, что может приводить к повышению сывороточного уровня препаратов, основным механизмом метаболизма которых является микросомальное окисление.
Отмечается повышение токсичности фенитоина при сочетанном приеме с кетоконазолом.
Активное вещество уменьшает стимулирующее влияние кортикотропина на надпочечники.
Возможно развитие прорывных кровотечений при сочетанном приеме кетоконазола с низкодозированными пероральными контрацептивами.
Кетоконазол при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3 A4, в том числе ловастатином и симвастатином, может приводить к повышению риска рабдомиолиза. Противопоказано сочетанное использование данных препаратов.
Возможно усиление выраженности и пролонгация эффектов триазолама, алпразолама и мидазолама при одновременном приеме с кетоконазолом. Противопоказано сочетанное использование данных препаратов.
Передозировка
При приеме завышенных доз кетоконазола регистрируется усиление выраженности характерных для активного вещества побочных эффектов.
При передозировке кетоконазола проводят мероприятия, направленные на снижение системной абсорбции кетоконазола, а также симптоматическую терапию.
Условия хранения
В сухом месте при комнатной температуре.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Микоз бороды и головы (B35.0)
Микоз ногтей (B35.1)
Микоз кистей (B35.2)
Микоз стоп (B35.3)
Микоз туловища (B35.4)
Эпидермофития паховая (B35.6)
Разноцветный лишай (B36.0)
Кандидозный стоматит (B37.0)
Легочный кандидоз (B37.1)
Кандидоз кожи и ногтей (B37.2)
Кандидоз вульвы и вагины N77.1* (B37.3)
Кандидоз других урогенитальных локализаций (B37.4)
Кандидозный эндокардит I39.8* (B37.6)
Кандидозная септицемия (B37.7)
Кандидоз других локализаций (B37.8)
Септицемия неуточненная (A41.9)
Дерматофития (B35)
Кандидоз (B37)
Кокцидиоидомикоз (B38)
Гистоплазмоз (B39)
Бластомикоз (B40)
Паракокцидиоидомикоз неуточненный (B41.9)
Микоз неуточненный (B49)
Кожный лейшманиоз (B55.1)
Себорейный дерматит (L21)
Фолликулит (L73.8.1)
АТХ:
D01A C08