Периндоприл
Латинское название:
Perindoprilum
Химическое название
[2S-[1[R*(R*)],2альфа,3а бета,7а бета]]-1-[2-[[1-(этоксикарбонил)бутил]амино]-1-оксопропил]-октагидро-1H-индол -2-карбоновая кислота (в виде трет-бутиламиновой и аргининовой соли)
Химическая формула:
C19H32N2O5
Характеристика
В медицине применяется эрбумин периндоприла – кристаллический порошок белого цвета, легко растворимый в воде, хлороформе и спирте.
Фармакологическое действие
Периндоприл – вазодилатирующее, натрийуретическое, гипотензивное и кардиопротективное лекарственное вещество. Периндоприл не обладает собственной фармакологической активностью, однако в организме быстро превращается в периндоприлат, ингибирующий ангиотензинпревращающий фермент.
При приеме периндоприла регистрируется снижение активности АПФ в сыворотке и эндотелии стенки сосудов, а также, возможно, клетках почечных клубочков и канальцев, надпочечников, сердца и легких. Снижает количество ангиотензина II в тканях и крови, а также снижает высвобождение и продукцию альдостерона надпочечниками, угнетает образование эндотелина в сосудистой стенке и угнетает либерацию норадреналина из симпатических нервных окончаний. При приеме активного вещества регистрируется снижение общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления без возникновения рефлекторной тахикардии, а также снижение показателей давления наполнения левого желудочка. Вследствие венозной и артериальной вазодилатации снижает преднагрузку и постнагрузку на миокард, умеренно снижает частоту сокращений сердца, конечное диастолическое давление в желудочках и повышает сердечный выброс.
Применение периндоприла способствует улучшению мышечного, почечного, коронарного и церебрального кровотока, снижению потребности сердечной мышцы в кислороде в условиях гипоксии (в том числе у больных с ишемической болезнью сердца).
Кардиопротективное действие периндоприла реализуется путем угнетения тканевых ренин-ангиотензиновых систем. На фоне терапии периндоприлом отмечается предупреждение развития или регрессия уже существующей дилатации и гипертрофии левого желудочка.
Ангиопротекторное действие периндоприла заключается в предотвращении пролиферации и гиперплазии гладкомышечных клеток, индукции обратного развития гипертрофии сосудистой стенки, восстановлении функции эндотелия и эластичности крупных сосудов.
Во время терапии периндоприлом отмечается снижение избыточного отложения в субэндокардиальных слоях миокарда коллагена, нормализация изоферментного профиля миозина, а также уменьшение частоты возникновения реперфузионных и желудочковых аритмий.
Вещество увеличивает активность калликреин-кининовой системы, способствует стабилизации уровня брадикинина, предсердного натрийуретического пептида, вазодилаторных простагландинов и эндотелинзависимого релаксирующего фактора. Периндоприл уменьшает выраженность прессорных агентов, предупреждает развитие задержки натрия, в том числе за счет увеличения диуреза и натрийуреза. Вещество может усиливать чувствительность периферических тканей к инсулину и повышать метаболизм глюкозы, также для периндоприла характерно антиоксидантное действие и замедление процессов развития толерантности к нитратам у пациентов, регулярно получающих препараты данной группы.
После разового приема терапевтической дозы периндоприла развитие гипотензивного эффекта регистрируется на 4–6 час, эффект активного вещества длительный (до 24 часов при регулярной терапии). Антигипертензивный эффект периндоприла является дозозависимым в коридоре доз 2–8 мг (при приеме 2 мг отмечается снижение активности ангиотензинпревращающего фермента на 80% максимально и до 60% спустя 24 часа от приема, аналогичные показатели при приеме 8 мг составляют 95% и 75%). При положительном ответе на терапию достаточный контроль артериального давления развивается на протяжении первого месяца терапии и сохраняется на протяжении всего курса терапии. Не регистрировалось развития синдрома отмены при завершении терапии периндоприлом.
Активное вещество приводит к статистически достоверному снижению клинических симптомов хронической формы сердечной недостаточности, а также повышению толерантности к физическим нагрузкам. Во время курса приема периндоприла не регистрируется выраженных колебаний артериального давления в течение дня. Спустя 6 месяцев терапии периндоприлом у больных с недостаточностью сердца регистрировалось улучшение проходимости бронхов различного диаметра (увеличение проходимости мелких бронхов было более выражено у пациентов, которые курят). Сообщалось о снижении кровоточивости и ранимости слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ с исчезновением язв и эрозий при приеме периндоприла на фоне портальной гастропатии.
Не сообщалось о негативном влиянии на функцию почек (в том числе при продолжительной терапии периндоприлом). У больных с гиперурикемией периндоприл снижал уровень мочевой кислоты. Сообщалось о повышении уровня липопротеинов высокой плотности на фоне терапии периндоприлом.
В ходе исследований на животных терапевтические дозы периндоприла не оказывали мутагенного, канцерогенного и эмбриотоксического действия, однако высокие дозы активного вещества у грызунов и кроликов оказывали токсическое влияние на плод и организм матери.
Фармакокинетика
После перорального использования активное вещество быстро абсорбируется с показателем биодоступности порядка 65–95% (показатель биодоступности при приеме с пищей может снижаться на 35%). Пиковый уровень неизменного периндоприла регистрируется в сыворотке спустя 1 час от перорального приема, активного метаболита – периндоприлата – спустя 3–4 часа от перорального приема. Через 24 часа от перорального приема показатель активного вещества в плазме составляет порядка 33% максимального. Периндоприл проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Порядка 17–20% принятой дозы метаболизируется в гепатобилиарной системе до периндоприлата, остальная часть превращается в метаболиты, не обладающие фармакологическим действием.
Не более 30% периндоприла в сыворотке связывается белками (степень связи с белками зависит от уровня активного вещества в плазме). Средний показатель объема распределения достигает 0,2 л/кг, времени полувыведения – 1,5–3 часа. Активное вещество медленно диссоциирует из связи с ангиотензинпревращающим ферментом (эффективное время полувыведения достигает порядка 25–30 часов). Равновесные уровни достигаются на 4 день регулярного приема.
Экскретируется преимущественно мочевыделительной системой. При нарушениях активности мочевыделительной системы, хронической недостаточности сердца, а также у лиц пожилого возраста регистрируется замедление экскреции периндоприла и всех его производных.
Показания к применению
Периндоприл применяют в терапии пациентов с хроническим течением сердечной недостаточности и артериальной гипертензией различного типа, в том числе реноваскулярной артериальной гипертензией.
Периндоприл в комплексной терапии с индапамидом может применяться с целью предупреждения развития рецидива инсульта у пациентов, которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.
Пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца допускается назначение периндоприла с целью снижения вероятности сердечно-сосудистых осложнений.
Способ применения
Периндоприл используют в виде пероральных лекарственных форм, которые рекомендуется принимать утром (как правило, до приема пищи).
Дозы периндоприла и схему терапии определяет специалист.
При артериальной гипертензии в качестве монотерапии или в комплексе с прочими гипотензивными препаратами рекомендуется выписывать периндоприл в начальной дозе 4 мг/сутки (всю суточную дозу принимают за 1 раз).
Пациентам с высокой активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, особенно пациентам с реноваскулярной гипертензией, недостаточностью сердца, выраженной гипертензией, изменениями водно-солевого баланса и людям пожилого возраста, требуется снижение стартовой дозы периндоприла до 2 мг/сутки (при наличии высоких рисков артериальной гипотензии начинать терапию рекомендуется в условиях стационара при постоянном контроле специалиста).
Спустя 1 месяц от начала лечения при недостаточном клиническом эффекте допускается увеличение дозы периндоприла (наивысшая рекомендованная доза при артериальной гипертензии составляет 8 мг/сутки).
В начале лечения необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих диуретики, в связи со значительным риском чрезмерного снижения показателей артериального давления на фоне нарушения баланса электролитов и воды, ассоциированного с приемом диуретиков. При наличии возможности следует рекомендовать пациенту завершить прием диуретиков за 2–3 дня до начала лечения периндоприлом, в противном случае следует снижать стартовую дозу активного вещества до 2 мг/сутки. Пациентам, получающим комбинированное лечение периндоприлом и диуретическими лекарственными веществами, следует рекомендовать регулярно проходить контроль функции почек и показателей калия в сыворотке.
Пациентам старше 65 лет с сохраненной функцией почек коррекция дозы активного вещества требуется только в начале терапии, дальнейшую коррекцию дозы проводят по стандартной схеме.
При сердечной недостаточности рекомендуется назначение активного вещества в стартовой дозе 2 мг/сутки. Таким пациентам периндоприл обычно назначают в комплексе с диуретическими препаратами, дигоксином или блокаторами бета-адренорецепторов. Сочетанное использование периндоприла с прочими гипотензивными препаратами требует особого контроля специалиста (в том числе в период коррекции дозы периндоприла).
Исключительно при постоянном контроле специалиста в начале терапии периндоприл можно рекомендовать пациентам с недостаточностью сердца тяжелой степени или наличием дополнительных факторов риска, включая нарушения активности почек, риск изменения водно-солевого баланса, а также сочетанное использование диуретиков или вазодилататоров.
Следует провести коррекцию баланса воды и электролитов до начала лечения периндоприлом, если у пациента регистрируется гипонатриемия, гиповолемия или состояния с высоким риском возникновения нарушений водно-солевого равновесия (у таких больных повышена вероятность развития симптоматической гипотензии).
При диагностированной стабильной ишемической болезни сердца с целью предупреждения сердечно-сосудистых осложнений периндоприл рекомендуют в стартовой дозе 4 мг/сутки. Через 2 недели количество периндоприла можно повысить до 8 мг/сутки (исключительно при условии достаточно хорошей переносимости активного вещества и нормальной функции почек).
Пациентам с цереброваскулярными заболеваниями для предупреждения рецидива инсульта рекомендуется применение активного вещества в начальной дозе 2 мг/сутки. Через 2 недели от начала терапии при хорошей переносимости допускается повышение дозы до 4 мг/сутки, после чего продолжают прием на протяжении 2 недель перед стартом введения индапамида. Во время приема периндоприла следует внимательно контролировать показатели артериального давления.
Отдельные случаи дозирования периндоприла
Пациентам со сниженной активностью почек требуется изменение дозы периндоприла в зависимости от тяжести нарушения фильтрации.
Пациентам с показателями фильтрации более 60 мл/мин допускается назначение 4 мг/сутки.
Пациентам с показателями фильтрации 30–60 мл/мин допускается назначение 2 мг/сутки.
Пациентам с показателями фильтрации 15–30 мл/мин допускается назначение 2 мг 1 раз в 48 часов.
Пациентам с терминальной стадией недостаточности почек, которым требуется гемодиализ, показано назначение 2 мг периндоприла в день диализа.
Побочные действия
При приеме периндоприла у пациентов возможно появление таких побочных симптомов:
- ССС: гипотензия (включая случаи ортостатической гипотензии и состояния, связанные с чрезмерным уменьшением артериального давления), боль в области груди.
- Система крови: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, нейтропения.
- ЦНС: астения, судороги, парестезии, головокружение, лабильность настроения, нарушения сна, головная боль.
- ЖКТ: нарушения вкуса, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
- Кожа и подкожная клетчатка: алопеция, сыпь различного типа.
- Прочие: гиперчувствительность, нарушения функции почек, гиперкалиемия, повышение уровня мочевины в сыворотке, гиперкреатининемия, нарушения эректильной функции.
В начале применения периндоприла сообщалось о повышении уровня гемоглобина у некоторых пациентов.
При приеме периндоприла (как и прочих препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) у пациентов возможно появление сухого кашля.
Противопоказания
Периндоприл противопоказан при гиперчувствительности.
Активное вещество противопоказано пациентам, в анамнезе которых присутствуют указания на возникновение ангионевротического отека.
Периндоприл не применяют в педиатрии.
Относительными противопоказаниями к использованию периндоприла являются аутоиммунные заболевания с тяжелым течением, аортальный или митральный стеноз, а также гипертрофическая кардиомиопатия (которая сопровождается нарушениями гемодинамики), констриктивный перикардит и обструктивные изменения, при которых затруднен отток крови из сердца.
Только после оценки возможных рисков назначение периндоприла допускается пациентам со стенозом почечных артерий (или почечной артерии единственной почки), трансплантатом почки, облитерирующим атеросклерозом, а также умеренной формой недостаточности мочевыделительной системы и нарушениями водно-солевого баланса (в том числе гиперкалиемией 5–5,5 ммоль/л, гипонатриемией, в том числе ассоциированной с низкосолевой диетой, и дегидратацией).
К относительным противопоказаниям периндоприла также относятся тромбоцитопения, лейкопения и потребность в общей анестезии при хирургических вмешательствах.
Особенности применения
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в том числе периндоприл, не применяют во время беременности. Всем женщинам репродуктивного возраста, которым необходима терапия периндоприлом, следует рекомендовать надежную контрацепцию.
При необходимости терапии периндоприлом при лактации следует завершить грудное вскармливание до начала приема активного вещества.
Применение периндоприла возможно только при постоянном медицинском контроле. Пациентам, получающим диуретики, следует рекомендовать отказаться от их приема за 3 дня до старта терапии периндоприлом, а пациентам с недостаточностью сердца – снизить дозы (в противном случае возможно чрезмерное уменьшение артериального давления и возникновение гипотензии).
Рекомендуется постоянно контролировать артериальное давление при приеме периндоприла. Также во время курса лечения следует постоянно контролировать картину периферической крови (не реже 1 раза в 3 месяца во время первого года терапии). Особый контроль картины крови требуется пациентам с прочими факторами риска нарушений, например, нейтропении.
При приеме периндоприла следует контролировать активность почек, массу тела и питание, а также показатели в сыворотке креатинина, калия, белка и азота мочевины.
При лечении ингибиторами АПФ строго запрещено использование высокопроизводительных мембран для гемодиализа, ЛНП-афереза и гемофильтрации в связи со значительным риском анафилаксии.
Требуется особый контроль при назначении периндоприла пациентам с гипонатриемией, дегидратацией и стенозом почечных артерий (у таких больных возможно появление тяжелой гипотензии и острой формы почечной недостаточности после стартового приема препарата).
Запрещено употребление алкоголя во время приема периндоприла.
Пациентам, которые получают периндоприл, важно с особой осторожностью подбирать анестезию, в том числе при проведении местных, например стоматологических, вмешательств.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Отмечается взаимное усиление гипотензивного влияния при сочетанном приеме периндоприла с прочими антигипертензивными препаратами, в том числе диуретическими лекарственными веществами. Аддитивный эффект может проявляться при одновременном применении периндоприла и бета-блокаторов для местного офтальмологического применения.
Усиление гипотензивного эффекта периндоприла возможно при сочетанном приеме с алкоголем, нейролептическими препаратами и антидепрессантами имипраминового ряда.
Возможно снижение эффективности периндоприла при сочетанном приеме с ненаркотическими анальгетиками, эстрогенами и симпатомиметическими препаратами.
Отмечается повышение риска гиперкалиемии при сочетанном приеме периндоприла с калийсодержащими препаратами, калийсберегающими диуретиками и циклоспорином.
Активное вещество при сочетанном приеме увеличивает эффективность пероральных противодиабетических препаратов (вплоть до гипогликемии и необходимости в коррекции дозы).
Возможно потенцирование гипотензивного эффекта миорелаксантов и анестетиков при сочетанном приеме с периндоприлом.
Вещество снижает выраженность гиперальдостеронизма и гипокалиемии, ассоциированных с приемом диуретиков.
Периндоприл увеличивает токсичность лития при сочетанном приеме.
Вероятность нарушения функции почек повышается при одновременном приеме периндоприла с ненаркотическими противовоспалительными препаратами.
Отмечается повышение риска агранулоцитоза и нейтропении (в том числе фатальных) при сочетанном приеме периндоприла с миелодепрессантами и интерфероном.
Тетрациклиновые антибиотики и антациды при сочетанном использовании с периндоприлом снижают его биодоступность.
Передозировка
При передозировке периндоприла у пациентов возможно развитие отека Квинке и острой артериальной гипотензии.
При передозировке показана отмена периндоприла (с возможным восстановлением курса приема в дальнейшем), проведение промывания желудка, а также комплекса мероприятий, направленных на повышение объема циркулирующей жидкости (в том числе инфузионное введение кровезамещающих растворов или 0,9% хлорида натрия). При необходимости назначают симптоматическое лечение, в том числе введение гидрокортизона, антигистаминных препаратов и эпинефрина.
Уровень периндоприла снижается при проведении диализа.
Условия хранения
В сухом месте, вдали от детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Эссенциальная [первичная] гипертензия (I10)
Застойная сердечная недостаточность (I50.0)
Вторичная гипертензия (I15)
Хроническая ишемическая болезнь сердца (I25)
Сердечная недостаточность неуточненная (I50.9)
Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт (I64)
АТХ:
C09A A04