Рибавирин
Латинское название:
Ribavirinum
Химическое название
1-бета-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Химическая формула:
C8H12N4O5
Характеристика
Кристаллический порошок белого цвета с желтоватым оттенком, который легко растворим в воде и мало в спирте.
Фармакологическое действие
Рибавирин – противовирусное лекарственное вещество. После приема рибавирин превращается внутри клеток в моно- и трифосфат. Рибамидил-5’-монофосфат блокирует (конкурентно) дегидрогеназу инозинмонофосфата, что приводит к замедлению продукции вирусных РНК и ДКН. Рибавирин активен в отношении отдельных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Рибавирин, а также его внутриклеточные нуклеотидные производные в физиологических концентрациях, не приводили к угнетению отдельных ферментов, специфических для вируса гепатита С, и не угнетали репликацию вируса гепатита С.
Монотерапия рибавирином пациентов с хроническим течением гепатита С в клинических исследованиях была неэффективна. Однако комбинированное лечение таких пациентов рибавирином и интерфероном альфа было в 10 раз эффективнее, чем изолированная терапия интерфероном альфа у пациентов, у которых регистрировался рецидив гепатита С на фоне монотерапии интерфероном альфа-2b, и в 3 раза эффективнее у больных, которые до этого получали терапию интерфероном альфа.
Механизм действия рибавирина в отношении вируса гепатита С при комплексной терапии с интерфероном альфа не установлен.
Фармакокинетика
После приема перорально хорошо абсорбируется в ЖКТ (при ингаляционном использовании абсорбция незначительна) с биодоступностью 44–64%, что обусловлено пресистемным печеночным метаболизмом. Пиковые уровни в сыворотке регистрируются спустя 1–1,5 часа от перорального приема. После введения в вену пиковый уровень в сыворотке достигается к концу инфузии. Незначительно связывается белками сыворотки, кажущийся объем распределения составляет 647–802 л. Рибавирин распределяется в секрете дыхательных путей, плазме и эритроцитах. Время полураспределения при введении в вену составляет 0,2 часа. Значительное количество фармакологически активного производного накапливается в эритроцитах (пик достигается спустя 4 дня от начала терапии). При продолжительной терапии возможна кумуляция активного вещества в спинномозговой жидкости (до 67% сывороточного уровня).
Превращается путем фосфорилирования, а также с образованием 1,2,4-триазолкарбоксамида.
При пероральном приеме время полувыведения из сыворотки составляет 0,5–2 часа, из эритроцитов до 40 дней. Конечный период полувыведения 27-36 часов, после достижения равновесных уровней (к концу 4 недели терапии) – 151 час. Время полувыведения после парентерального применения – 0,5–2 часа. Экскретируется преимущественно почками в неизменном виде (до 7% принятой дозы на протяжении 24 часов и 10% на протяжении 48 часов от перорального приема) и в форме производных. После парентерального применения в неизменном виде выводится 19% на протяжении 24 часов и 24% на протяжении 48 часов. Некоторая часть дозы экскретируется кишечником.
Рибавирин не выводится при проведении гемодиализа. При недостаточности почек площадь под кривой и пиковый уровень рибавирина повышаются.
Показания к применению
Рибавирин применяют в лечении хронического гепатита С у больных старше 18 лет, которые ранее получали терапию интерфероном альфа с положительным клиническим результатом (при нормализации АЛТ к концу терапии).
Рибавирин может использоваться в лечении пациентов с хронической формой гепатита С, подтвержденной гистологически, которая ранее не лечилась, без признаков декомпенсации активности печени, с повышением АЛТ и серопозитивностью к РНК-вирусу гепатита С, а также при фиброзе или значительной воспалительной активности.
Парентерально рибавирин может применяться при геморрагической лихорадке, сопровождающейся почечным синдромом.
Местно рибавирин может использоваться при кожных инфекциях, ассоциированных с вирусами простого герпеса второго и первого типа, а также при опоясывающем лишае.
Способ применения
Рибавирин выпускают в виде пероральных, парентеральных и местных лекарственных форм.
Пероральное применение рибавирина
Препараты принимают внутрь вне зависимости от пищи. Дозы определяют в зависимости от показаний, схемы комбинированной терапии и индивидуальных особенностей пациентов.
Обычно рекомендуется прием 1000–1200 мг рибавирина в сутки, разделенные на 2 приема. При массе тела пациента до 75 кг рекомендуется назначение 1000 мг рибавирина, при массе более 75 кг – до 1200 мг/сутки. Продолжительность курса терапии определяет специалист: средний курс терапии для пациентов с рецидивом после предыдущего лечения составляет до 6 месяцев; для пациентов, которые ранее не получали терапию, – не менее 24 недель. Пациентам, которые ранее не получали терапию и у которых выявлен первый генотип вируса, рекомендуется продлить лечение до 48 недель, если до начала терапии определялась значительная вирусная нагрузка, а к концу 24 недели терапии РНК-вирус гепатита С не определялся.
Парентеральное применение рибавирина
Парентерально рибавирин вводят путем внутривенной инфузии. Дозу следует рассчитывать индивидуально, учитывая массу тела. Непосредственно перед инфузией концентрат разводят 5% декстрозой или 0,9% хлоридом натрия для инъекций, до получения общего объема раствора 100 мл (данный раствор вводят капельно на протяжении 30 минут).
Стартовая доза (нагрузочная) рибавирина составляет 33 мг/кг, далее спустя 6 часов после завершения первой инфузии вводят 16 мг/кг, далее вводят по 16 мг/кг каждые 6 часов на протяжении 4 дней (общее число инфузий – 16). Далее переходят на введение 8 мг/кг каждые 8 часов на протяжении 3 дней (всего 9 доз), после чего по решению специалиста терапия может быть продолжена в той же дозе до 14 дней, учитывая состояние пациента.
Детям рекомендуется назначение рибавирина в тех же дозах с пересчетом на вес.
Местное применение рибавирина
Наружно препарат применяется при заболеваниях, ассоциированных с первым и вторым типом герпеса, а также при опоясывающем лишае. Наружные препараты наносят на пораженные участки кожного покрова (предварительно очищенные водой и высушенные) тонким слоем, аккуратно втирая. Следует избегать повреждения пузырьков при нанесении препарата. Допускается нанесение препарата до 5 раз в сутки. Длительность курса терапии зависит от полученного клинического эффекта (местные препараты рибавирина рекомендуется применять до полного исчезновения симптомов). Если спустя 8 дней от начала применения рибавирина не отмечается улучшения состояния пациента, рекомендуется завершить лечение данным препаратом, провести повторную диагностику и скорректировать схему терапии.
Эффективность местных препаратов рибавирина выше при начале терапии сразу после возникновения первых симптомов.
Побочные действия
На фоне терапии системными формами рибавирина у пациентов возможно появление таких побочных симптомов:
- ЦНС: недомогание, головная боль, слабость, астения, раздражительность, инсомния, эмоциональная лабильность, депрессивное состояние, беспокойство, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанность сознания, тремор, суицидальные мысли и попытки, гиперестезия, обморок, повышение тонуса гладких мышц.
- Органы чувств: нарушения слуха и зрения, конъюнктивит, шум в ушах, поражения слезной железы, изменение вкусовых ощущений.
- ССС и система крови: брадикардия, лабильность артериального давления, тромбоцитопения, тахикардия, остановка сердца, сердцебиение, гранулоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия, лейкопения, апластическая анемия.
- Дыхательная система: кашель, фарингит, одышка, средний отит, ринит, синусит.
- ЖКТ: сухость во рту, абдоминальная боль, снижение аппетита, рвота, нарушения стула, панкреатит, стоматит, метеоризм, глоссит, гипербилирубинемия, кровоточивость десен.
- Обмен веществ: изменение уровней ТТГ, нарушения активности щитовидной железы.
- Костно-мышечная система: миалгия, артралгия.
- Мочеполовая система: дисменорея, приливы, снижение либидо, меноррагия, простатит, аменорея.
- Гиперчувствительность: эритема, многоформная эритема, анафилаксия, кожная сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.
- Прочие: изменение структуры волос, облысение, вирусные инфекции, потливость, гриппоподобный синдром, грибковые инфекции, боль в грудной клетке, сухость кожи, гипотиреоз, лимфаденопатия, гипертермия.
При внутривенном введении возможно появление озноба и боли в области введения.
Противопоказания
Рибавирин не применяют при гиперчувствительности.
Активное вещество противопоказано при выраженных патологиях сердечно-сосудистой системы, в том числе при нестабильных и устойчивых к терапии формах заболеваний сердца.
Рибавирин противопоказан при заболеваниях щитовидной железы, которые сложно поддаются терапии, а также анемии и тяжелом депрессивном состоянии, которое сопровождается суицидальными мыслями или попытками (в том числе в анамнезе).
Рибавирин противопоказан при тяжелых заболеваниях печени с нарушением её активности, а также декомпенсированном циррозе печени.
Активное вещество не применяют в терапии пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе аутоиммунным гепатитом.
Осторожность необходимо соблюдать при назначении рибавирина пациентам с патологиями сердечно-сосудистой системы, тяжелыми заболеваниями дыхательной системы (в том числе при склонности к обструкции), нарушениями свертываемости крови или значительном угнетении костномозгового кроветворения, а также сахарным диабетом с эпизодами кетоацидоза.
Рибавирин следует с осторожностью применять у ВИЧ-положительных больных, которые используют высокоактивное антиретровирусное лечение (в связи с риском появления молочнокислого ацидоза).
Особенности применения
Рибавирин противопоказан при беременности. Терапию рибавирином рекомендуется начинать только после исключения беременности у женщин с сохраненной фертильностью.
При необходимости применения рибавирина во время лактации рекомендуется завершить грудное вскармливание.
Пациенты, которые получают рибавирин, должны применять надежные контрацептивные средства на протяжении всего курса лечения и в течение не менее 7 месяцев от завершения терапии.
Пациентам пожилого возраста до начала терапии рибавирином необходима оценка активности почек.
До начала терапии, а также во время курса лечения необходим контроль картины крови и активности печени (обычно рекомендуется определять число форменных элементов крови и печеночные показатели до старта лечения, на 2 и 4 неделе после начала лечения и далее по рекомендации специалиста).
Парентеральные препараты рибавирина используют только в условиях стационара. Персонал, работающий с препаратами рибавирина, должен проходить соответствующий инструктаж по разведению, введению и утилизации остатков препарата, учитывающий потенциальную тератогенность активного вещества.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Отмечается снижение биодоступности пероральных форм рибавирина при сочетанном применении с антацидными препаратами, которые содержат магний или алюминий. Также снижение кишечной абсорбции возможно при сочетанном применении с симетиконом.
Не отмечалось кинетического взаимодействия рибавирина и интерферона альфа.
Рибавирин в исследованиях in vitro угнетал фосфорилирование ставудина и зидовудина (клиническое значение подобного взаимодействия не выяснено, однако, предположительно, при подобной комбинации возможно повышение количества РНК-ВИЧ у пациентов, получающих терапию зидовудином или ставудином). В случае повышения количества РНК-ВИЧ следует пересмотреть схему терапии, однако клинически подтвержденных данных о влиянии рибавирина на кинетику ингибиторов протеаз или ингибиторов обратной транскриптазы нет, что позволяет назначать данные препараты одновременно у больных с сопутствующей ВИЧ инфекцией и гепатитом С вирусной этиологии.
Следует учитывать, что возможность лекарственного взаимодействия рибавирина сохраняется до 2 месяцев после завершения терапии (что связано с медленным выведением препарата из некоторых тканей организма).
Рибавирин не оказывает влияния на активность изоферментов системы цитохрома Р450.
Передозировка
При использовании высоких доз рибавирина у пациентов возможно повышение вероятности развития и усиление симптоматики характерных нежелательных эффектов.
При передозировке показана отмена рибавирина и проведение симптоматической терапии. Проведение гемодиализа при передозировке малоэффективно.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [herpes simplex] (A60)
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (A98.5)
Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex] (B00)
Герпетическая экзема (B00.0)
Опоясывающий лишай [herpes zoster] (B02)
Хронический вирусный гепатит С (B18.2)
АТХ:
J05A B04