Розувастатин
Латинское название:
Rosuvastatinum
Химическое название
(3R,5S,6E)-7-[4-(п-фторфенил)-6-изопропил-2-(N-метилметансульфонамидо)-5-пиримидинил]-3,5-дигидрокси-6-гептеноевая кислота
Химическая формула:
C22H28FN3O6S
Характеристика
Аморфный порошок белого цвета, плохо растворимый в воде и спирте.
Фармакологическое действие
Розувастатин – гиполипидемическое вещество, угнетающее активность ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин снижает уровень липидов сыворотки, селективно и конкурентно блокирует ГМГ-КоА-редуктазу – фермент, который участвует в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником холестерина. Основной терапевтический эффект розувастатина развивается в печени; в частности, активное вещество влияет на синтез холестерина и катаболизм липопротеинов низкой плотности в печени. При приеме розувастатина отмечается повышение числа рецепторов к липопротеинам низкой плотности на поверхности клеток печени, что приводит к повышению катаболизма и захвата липопротеинов данного типа, угнетению продукции липопротеинов очень низкой плотности и снижению общего числа липопротеинов очень низкой и низкой плотности.
Во время терапии розувастатином регистрируется снижение повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, общего холестерина и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Кроме того, при приеме активного вещества отмечается снижение уровней аполипопротеина В, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности и холестерина не липопротеинов высокой плотности, а также увеличение уровня аполипопротеина А-1 в сыворотке. У пациентов, регулярно принимающих розувастатин, регистрируется снижение соотношения холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина липопротеинов высокой плотности, общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, а также аполипопротеина В аполипопротеина А-1.
После начала терапии клинический эффект развивается на протяжении 1 недели и достигает 90% максимального на второй неделе терапии. Наибольшая выраженность терапевтического эффекта регистрируется на 4 неделе терапии розувастатином и сохраняется при дальнейшем приеме.
Отмечается эффективность розувастатина у пациентов взрослого возраста с различным типом гиперхолестеринемии, в том числе при сопутствующей гипертриглицеридемии или без таковой, вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности, в том числе активное вещество эффективно у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
Отмечается аддитивный эффект при комбинированном применении с фенофибратом относительно уровня триглицеридов и с никотиновой кислотой (в липидснижающих дозах) относительно уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.
Фармакокинетика
Розувастатин абсорбируется в ЖКТ с достижением пиковых сывороточных уровней за 5 часов от разового приема. Показатель абсолютной биодоступности достигает 20%. Метаболизируется в печени, средний показатель объема распределения достигает 134 литров, в сыворотке до 90% розувастатина находится в связанном состоянии.
Метаболизм розувастатина ограниченный (не более 10% принятой дозы превращается в N-десметилрозувастатин (обладающий аналогичной терапевтической активностью, которая выражена слабее, чем у неизменного вещества) и лактоновые неактивные производные). Активное вещество является неспецифическим субстратом цитохрома Р450, основное участие в метаболизме розувастатина принимает изофермент CYP2 C9. Порядка 90% терапевтической активности обуславливается неизменным розувастатином, остальная часть – производными.
Экскретируется преимущественно кишечником (до 90% принятой дозы, в том числе абсорбированной и неабсорбированной), прочая часть дозы выводится мочевыделительной системой. Средний показатель времени полувыведения составляет 19 часов (данный показатель не меняется в зависимости от принятой дозы). Средний плазменный геометрический клиренс составляет 50 л/ч (с коэффициентом вариации порядка 22%). Как и для прочих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, на процесс печеночного захвата розувастатина оказывает влияние мембранный переносчик холестерина, который участвует в печеночной элиминации активного вещества.
Системная экспозиция розувастатина повышает пропорционально дозе. Не отмечается изменений фармакокинетики активного вещества при постоянном приеме.
В ходе исследований было установлено повышение медианы пиковой концентрации и площади под кривой розувастатина у пациентов монголоидной расы в 2 раза (в сравнении с представителями европеоидной расы), аналогичное увеличение в 1,3 раза регистрировалось у индийцев.
У пациентов с недостаточностью мочевыделительной системы не было выявлено значительных изменений кинетического профиля розувастатина (что связано с низким выведением активного вещества почками), однако при терминальной стадии почечной недостаточности регистрировалось повышение уровня розувастатина в сыворотке в 3 раза и основного активного метаболита в 9 раз (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов, находящихся на диализе, уровень розувастатина в сыворотке был на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
У лиц с нарушениями активности гепатобилиарной системы (при оценке по Чайлд – Пью 7 и менее) не было выявлено увеличений экспозиции активного вещества. При этом у пациентов с недостаточностью гепатобилиарной системы с оценкой 8–9 баллов по Чайлд – Пью регистрировалось повышение экспозиции розувастатина в 2 раза.
Розувастатин связывается транспортными белками BCRP и OATP1B1, вследствие чего у пациентов, являющихся носителями генотипов ABCG2 (BCRP) c.421AA и SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC, регистрировалось повышение экспозиции розувастатина в 2,4 и 1,6 раз соответственно в сравнении с носителями генотипов ABCG2 c.421СС и SLCO1B1 с.521ТТ.
Показания к применению
Розувастатин применяют в терапии пациентов с первичной формой гиперхолестеринемии IIa типа по классификации Фредриксона, включая семейную форму гетерозиготной гиперхолестеринемии, а также смешанной формой гиперхолестеринемии IIb типа (в качестве дополнительной меры при неэффективности диетотерапии и прочих немедикаментозных методов лечения).
Розувастатин применяют в лечении пациентов с семейной формой гомозиготной гиперхолестеринемии (в качестве дополнительной меры при неэффективности диетотерапии и прочей липидснижающей терапии, включая ЛПНП-аферез).
Розувастатин используют в качестве дополнительного средства у пациентов с гипертриглицеридемией при неэффективности или недостаточной эффективности диетотерапии прочих немедикаментозных методов лечения.
Розувастатин может применяться у пациентов с атеросклерозом с целью снижения отрицательной динамики заболевания у пациентов, которым показано проведение лечения с целью снижения холестерина липопротеинов низкой плотности и общего холестерина.
Розувастатин может применяться в качестве первичной профилактики основных сердечно-сосудистых рисков, в том числе инфаркта, инсульта и артериальной реваскуляризации, у пациентов взрослого возраста без явных клинических признаков ишемической болезни сердца, однако при высоком риске развития таковой, в том числе при наличии дополнительных факторов риска (включая возраст более 60 лет для женщин и 50 лет для мужчин, повышенную концентрацию С-реактивного белка, артериальную гипертензию, курение, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и семейный анамнез раннего начала ИБС).
Способ применения
До начала терапии розувастатином пациенту следует назначить диету со сниженным уровнем холестерина, которую следует продолжать на протяжении всего курса терапии. Дозы розувастатина подбирают индивидуально, учитывая переносимость, клиническую динамику и показатели уровня холестерина в сыворотке.
Активное вещество допускается принимать в любое время суток, вне зависимости от пищи.
При гиперхолестеринемии пациентам рекомендуется назначение стартовой дозы розувастатина 5–10 мг/сутки за один прием, если пациент ранее не получал статинов, а также если пациент ранее получал препараты группы статинов. При подборе стартовой дозы следует учитывать риск патологий ССС и уровень холестерина в сыворотке. Коррекцию дозы рекомендуется проводить спустя 4 недели от начала терапии с учетом динамики показателей холестерина. Дозы розувастатина до 40 мг/сутки рекомендуется применять только в исключительных случаях, если прием 20 мг/сутки не приводит к необходимому результату (прием более 20 мг розувастатина в сутки может значительно увеличивать риск нежелательных явлений).
С целью предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется назначение 5–20 мг/сутки, при подборе дозы следует учитывать переносимость розувастатина и эффективность проводимой терапии, а также степень риска развития патологий ССС.
Пожилым лицам (в частности больным, достигшим 70-летнего возраста) рекомендуется назначение розувастатина в стартовой дозе не более 5 мг/сутки. Коррекцию дозы активного вещества таким пациентам проводят по стандартной схеме.
Больным со сниженной активностью почек рекомендуется снижать стартовую дозу розувастатина до 5 мг/сутки (при условии показателей фильтрации менее 60 мл/мин).
Целесообразно снижение стартовой и терапевтической дозы розувастатина у пациентов с нарушениями активности печени 8– 9 баллов по Чайлд – Пью.
Пациентам монголоидной расы не следует назначать более 5 мг/сутки розувастатина стартово.
Снижение стартовой дозы розувастатина также требуется пациентам с дополнительными факторами риска миастении.
Дозирование розувастатина у детей
В педиатрии розувастатин применяется только по решению и при постоянном контроле специалиста. Разрешено назначение активного вещества только подросткам, при этом мальчикам розувастатин можно назначать не ранее, чем после достижения второй и более стадии пубертатного развития по Таннеру, а девочкам не ранее чем спустя год после начала менструации.
Стартовая доза розувастатина для подростков составляет 5 мг/сутки, при необходимости спустя 4 недели от старта терапии дозу розувастатина повышают (при необходимости до максимальной допустимой – 20 мг/сутки).
Побочные действия
Нежелательные явления, которые часто наблюдались при приеме розувастатина, в большинстве случаев носили легкое течение и проходили самостоятельно без отмены терапии, однако сообщалось о тяжелых нежелательных явлениях, которые требовали отмены приема розувастатина и проведения специфической терапии. В частности, при приеме розувастатина у пациентов возможно появление:
- Система крови: тромбоцитопения.
- Гиперчувствительность: анафилактический шок, ангионевротический отек.
- Эндокринная система: сахарный диабет.
- ЦНС: головокружение, потеря памяти, снижение концентрации внимания, головная боль, периферическая нейропатия.
- Дыхательная система: одышка, затрудненное дыхание, кашель.
- ЖКТ: тошнота, запор, боль в эпигастрии, панкреатит, гепатит, желтуха, диарея.
- Кожа и подкожная клетчатка: крапивница, кожная сыпь, синдром Стивенса – Джонсона.
- Опорно-двигательный аппарат: миалгия, рабдомиолиз (в том числе с недостаточностью почек или без таковой), миопатия (в том числе миозит), иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, боль в суставах.
- Мочеполовая система: гинекомастия.
- Лабораторные показатели: гипербилирубинемия, гипергликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, изменения уровня гормонов щитовидной железы в сыворотке.
- Прочие: астенический синдром, периферические отеки, гематурия.
Большая часть побочных эффектов являются дозозависимыми.
В отдельных случаях при приеме розувастатина возможно дозозависимое увеличение уровня трансаминаз печени, которое в большинстве случаев протекает бессимптомно и проходит самостоятельно.
При приеме розувастатина возможно дозозависимое увеличение КФК в сыворотке (в большинстве случаев данное изменение не сопровождается клиническими изменениями и проходит бессимптомно), в случае появления клинических изменений или повышения уровня КФК в 5 раз свыше нормы необходимо завершить прием розувастатина.
Сообщалось о случаях протеинурии на фоне приема розувастатина; в частности, изменения уровня белка в моче регистрировались у 1% пациентов, принимающих 10–20 мг/сутки активного вещества, и до 3% у пациентов, получавших 40 мг/сутки активного вещества. Протеинурия у большинства пациентов проходила самостоятельно и не являлась симптомом активного заболевания почек.
В ходе исследований препаратов группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у отдельных пациентов сообщалось о появлении депрессивных состояний, сексуальной дисфункции, нарушений сна, увеличения уровня гликозилированного гемоглобина (существует риск подобных эффектов при терапии розувастатином).
При продолжительной терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у отдельных пациентов регистрировалось развитие интерстициального заболевания легких.
Противопоказания
Розувастатин не применяют в терапии пациентов с гиперчувствительностью.
Розувастатин не применяют в лечении пациентов с активными заболеваниями печени и почек, сопровождающимися снижением их функции (в том числе при наличии стойкого повышения печеночных трансаминаз в 3 раза более нормы или снижением почечной фильтрации менее 30 мл/мин (при применении розувастатина в суточной дозе до 30 мг) или 60 мл/мин (при применении розувастатина в суточной дозе более 30 мг)).
Розувастатин противопоказан пациентам с миопатией, а также предрасположенностью к митотическим осложнениям.
Розувастатин строго противопоказан пациентам, получающим циклоспорин.
Активное вещество в дозах более 30 мг/сутки запрещено использовать у пациентов с заболеваниями мышц в анамнезе (включая семейный анамнез), а также указаниями в анамнезе на развитие миотоксичности при терапии прочими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Розувастатин в дозе свыше 30 мг/сутки противопоказан пациентам с гипотиреозом, пациентам монголоидной расы, а также пациентам, которые употребляют алкоголь или получают терапию фибратами.
Относительными противопоказаниями к применению розувастатина в дозе до 30 мг/сутки являются состояния, относящиеся к факторам риска рабдомиолиза, в том числе недостаточность почек, наследственные патологии мышечной системы в семейном анамнезе, гипотиреоз, миотоксичность при приеме фибратов или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, алкогольная зависимость, а также возраст старше 65 лет или принадлежность к монголоидной расе.
Относительными противопоказаниями к применению розувастатина в дозе до 30 мг/сутки являются прием фибратов или эзетимиба, сепсис, заболевания печени (в том числе в анамнезе), гипотензия, травмы, хирургические вмешательства, а также электролитные, эндокринные или метаболические нарушения.
Относительными противопоказаниями к применению розувастатина в дозе более 30 мг/сутки являются легкая степень недостаточности почек, пожилой возраст, сепсис, гипотензия, заболевания печени в личном анамнезе, травмы, хирургические вмешательства, прием эзетимиба, а также тяжелые формы эндокринных, метаболических и электролитных нарушений.
Особенности применения
Противопоказано применение розувастатина во время беременности. Все женщины репродуктивного возраста в момент терапии розувастатином должны использовать эффективные методы контрацепции. Холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода, при терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при беременности возможно появление патологий развития плода, вплоть до тяжелых патологий, приводящих к внутриутробной гибели плода. Следует немедленно прекратить прием розувастатина в случае наступления беременности.
Данных о выделении розувастатина в грудное молоко нет. Рекомендуется прекращение грудного вскармливания до начала приема розувастатина.
Рекомендуется информировать пациентов о необходимости немедленного обращения за медицинской консультацией при появлении на фоне приема розувастатина мышечной слабости, миалгии и спазмов мышц (особенно при сопутствующей слабости и лихорадке), так как данные состояния могут быть первыми симптомами рабдомиолиза, требующего немедленной отмены ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и определения уровня КФК. Продолжение терапии розувастатином возможно только после возвращения уровня КФК к нормальным показателям, при этом следует назначать активное вещество в низкой дозе и при постоянном контроле специалиста, учитывая более высокий риск миопатии и рабдомиолиза (в сравнении с пациентам, у которых прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы ранее не сопровождался увеличением уровня КФК).
Пациентов необходимо уведомлять о необходимости медицинской консультации при появлении непродуктивного кашля, одышки и общего ухудшения состояния, так как данные состояния могут быть симптомами интерстициального заболевания легких, требующего отмены розувастатина.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Возможно повышение риска миопатии при сочетанном приеме розувастатина и ингибиторов транспортных белков (в частности белков ОАТР1В1 и BCRP).
Циклоспорин повышает площадь под кривой розувастатина в 7 раз, что может приводить к развитию передозировки розувастатина. Запрещено сочетанное применение данных препаратов.
Возможно значительное увеличение (до 2 раз) экспозиции розувастатина при сочетанном приеме с ингибиторами ВИЧ-протеаз. В частности, не рекомендуется сочетанное использование розувастатина с ритонавиром/лопинавиром и прочими ингибиторами протеаз ВИЧ.
Гемфиброзил, фенофибрат и прочие фибраты, а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах при одновременном приеме с розувастатином увеличивают сывороточный уровень и площадь под кривой последнего в 2 раза, что может повышать риск миопатии и прочих дозозависимых побочных эффектов розувастатина.
Эзетимиб при одновременном использовании с розувастатином приводил к значительному повышению экспозиции последнего.
Антациды, содержащие магний или алюминий, при сочетанном использовании с розувастатином снижали его пиковые уровни на 50% (снижение абсорбции розувастатина менее выражено при приеме антацидов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с интервалом 2 часа и более).
Эритромицин при одновременном приеме с розувастатином снижал его экспозицию на 20% и пиковые уровни на 30% (вероятно, данный эффект связан с усилением моторики кишечника под влиянием эритромицина).
Розувастатин является слабым субстратом изоферментов цитохрома Р450 и не имеет собственной активности в отношении данной системы, поэтому взаимодействие розувастатина с препаратами, оказывающими влияние на систему Р450, или препаратами, метаболизирующимися при участии данной системы, маловероятно.
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы при сочетанном приеме с антагонистами витамина К может приводить к увеличению МНО (особенно в начале терапии или в период коррекции дозы розувастатина), при этом отмена гиполипидемического препарата может приводить к снижению МНО, что требует коррекции дозы антагонистов витамина К.
Розувастатин при сочетанном приеме увеличивает экспозицию норгестрела и этинилэстрадиола на 34% и 26% соответственно, что следует учитывать при подборе пероральной контрацепции (подобные изменения не изучены для заместительной гормональной терапии, однако вероятность увеличения экспозиции существует, хотя в клинической практике комбинация розувастатина и препаратов для заместительной гормональной терапии переносилась хорошо).
Передозировка
Розувастатин в высоких дозах может приводить к развитию усиления характерных побочных эффектов. Клиническая картина интоксикации розувастатином не описана.
При необходимости на фоне приема завышенных доз розувастатина проводят симптоматическое лечение.
Условия хранения
В сухом месте, при комнатной температуре.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Чистая гиперхолистеринемия (E78.0)
Смешанная гиперлипидемия (E78.2)
Чистая гиперглицеридемия (E78.1)
Гиперлипидемия неуточненная (E78.5)
Эссенциальная [первичная] гипертензия (I10)
Вторичная гипертензия (I15)
Острый инфаркт миокарда (I21)
Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная (I25.9)
Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт (I64)
Атеросклероз (I70)
Старость (R54)
Употребление табака (Z72.0)
В семейном анамнезе ИБС и другие болезни сердечно-сосудистой системы (Z82.4)
АТХ:
C10A A07