Сибутрамин
Латинское название:
Sibutraminum
Химическое название
1-(4-Хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил)циклобутанметанамин (и в виде гидрохлорида)
Химическая формула:
C17H26ClN
Характеристика
Сибутрамин в виде гидрохлорида моногидрата порошок кристаллической структуры белого или кремового цвета. Растворим в воде.
Фармакологическое действие
Сибутрамин – анорексигенное лекарственное вещество, угнетающее обратный захват норадреналина и серотонина из синаптических щелей, что приводит к усилению взаимодействий центральных серотонинергических и норадреналинергических систем. При приеме сибутрамина регистрируется снижение аппетита, ускорение наступления ощущения насыщения (что позволяет снизить количество потребляемой пищи), увеличение термогенеза и влияние на бурую жировую ткань.
В организме превращается с образованием активных производных, обладающих более выраженным влиянием на серотонинергические и норадреналинергические системы; кроме того, активные производные блокируют обратный захват дофамина (данный эффект менее выражен).
Сибутрамин и его производные не оказывают влияние на высвобождение моноаминов, активность моноаминооксидазы, а также не обладают сродством к нейротрансмиттерным рецепторам. При приеме вещества не регистрируется развития антихолинергического и антигистаминного действия. Отмечается способность сибутрамина снижать захват 5-НТ тромбоцитами и изменять их функцию.
У пациентов, получающих сибутрамин, вследствие снижения массы тела регистрируется уменьшение уровней липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, общего холестерина и мочевой кислоты, а также повышение уровня липопротеинов высокой плотности.
У пациентов на фоне терапии сибутрамином отмечается незначительное повышение артериального давления в состоянии покоя (до 3 мм рт. ст.) и частоты пульса (до 7 ударов в минуту), сообщается о возможности более значительных изменений частоты пульса и артериального давления у некоторых больных. При сочетанном использовании с ингибиторами микросомального окисления сибутрамин может приводить к увеличению продолжительности интервала QT и частоты пульса.
В исследованиях сибутрамина на протяжении 2 лет у животных регистрировалось повышение риска образования доброкачественных опухолей яичек у самцов крыс (при использовании препарата в дозах в 0,5–21 раз превышающих рекомендуемые). Не было выявлено канцерогенного действия сибутрамина у самок крыс и мышей обоих полов. В исследованиях не установлено негативного влияния на фертильность и мутагенного действия активного вещества.
Фармакокинетика
При приеме перорально регистрируется быстрая системная абсорбция с показателем биодоступности до 77%. Для вещества характерен пресистемный печеночный метаболизм при участии CYP3 A4 (производные – моно- и дидесметилсибутрамин – обладают аналогичной неизменному веществу фармакологической активностью). При использовании разовой дозы 15 мг пиковые уровни производных составляют 4 нг/мл и 6,4 нг/мл для монодесметил- и дидесметил- производных соответственно. Время достижения пиковых уровней составляет 1,2 часа для неизменного вещества и 3–4 часа для производных. Прием пищи одновременно с препаратом повышает время достижения пиковых уровней производных и несколько снижает показатель пиковой концентрации (без изменения площади под кривой).
В сыворотке 97% неизменного вещества и 94% метаболитов связывается белками. Равновесные уровни активных веществ достигаются на 4 день от старта лечения (равновесные уровни в 2 раза превышают плазменный уровень после разового приема).
Средний показатель времени полувыведения неизменного вещества составляет 1,1 час, производных 14 и 16 часов для монодесметил- и дидесметил- производных соответственно. Экскретируется в форме неактивных веществ (образующихся вследствие гидроксилирования и конъюгации) преимущественно мочевыделительной системой.
Показания к применению
Сибутрамин применяют в терапии больных с избыточной массой тела на фоне алиментарного ожирения при индексе массы тела от 30 кг/м2. Допускается назначение сибутрамина при индексе массы тела от 27 кг/м2 при наличии дополнительных факторов риска, в том числе дислипопротеидемия и сахарный диабет второго типа, ассоциированные с избыточной массой тела.
Сибутрамин следует назначать только пациентам, у которых отсутствует адекватная реакция на стандартные схемы снижения веса (в частности пациентам, у которых при соблюдении рекомендаций специалиста на протяжении 3 месяцев не отмечалось снижения массы тела более чем на 5%).
Способ применения
Сибутрамин выпускают в виде лекарственных форм для перорального приема. Дозы сибутрамина определяет специалист, учитывая персональные особенности пациента, наличие сопутствующих заболеваний и эффективность стандартных схем снижения веса.
Стартовая доза для большинства взрослых пациентов составляет 10 мг/сутки. Рекомендуется принимать сибутрамин 1 раз в сутки (желательно утром). При необходимости дозу можно увеличить до 15 мг/сутки (исключительно при условии неэффективности дозы 10 мг/сутки, в том числе в случаях если масса тела уменьшилась менее, чем на 2 кг за 4 недели на фоне терапии 10 мг/сутки сибутрамина). Если прием 15 мг/сутки сибутрамина не дает необходимого эффекта (в частности, если на протяжении 4 недель приема 15 мг/сутки пациент потерял менее 2 кг веса), терапию завершают. Запрещено применение сибутрамина более 3 месяцев у пациентов с недостаточным эффектом терапии.
Лечение сибутрамином следует прекратить, если после достаточного снижения массы тела пациент снова набирает более 3 кг.
Максимальный допустимый курс лечения сибутрамином составляет 1 год (исследование безопасности активного вещества на протяжении более длительного курса приема не проводилось).
Пациентов следует обязательно информировать о необходимости изменения образа жизни, в том числе соблюдении диеты и физических нагрузок во время курса приема сибутрамина, а также после завершения терапии с целью поддержания достигнутого веса.
Побочные действия
При приеме сибутрамина нежелательные явления у большинства пациентов появлялись в начале приема (в частности в первые 4 недели от старта лечения). Большинство побочных эффектов проходят самостоятельно при продолжении приема сибутрамина, однако пациентов следует уведомлять об обязательном обращении за консультацией при появлении любых нежелательных симптомов (некоторые побочные действия сибутрамина требуют отмены терапии).
В ходе исследований регистрировалось развитие таких нежелательных симптомов при приеме сибутрамина:
- ССС: изменения сердечного ритма, лабильность артериального давления, вазодилатация, мигрень, ощущение сердцебиения.
- ЖКТ: потеря аппетита, нарушения стула, обострение течения геморроя, тошнота, боль в животе.
- ЦНС: сухость слизистой рта, нарушения сна, головокружение, беспокойство, головная боль, парестезии, депрессивное состояние.
- Дыхательная система: фарингит, ринит, кашель, ларингит.
- Мочеполовая система: кандидоз, дисменорея, метроррагия, инфекции мочевыводящих путей.
- Кожа и подкожные ткани: сыпь, гипергидроз.
- Органы чувств: изменение вкусовых ощущений.
- Прочие: боль в спине, гриппоподобный синдром, астения, боль в суставах и мышцах, тендосиновит.
В ходе исследований сообщалось о единичных случаях развития острого интерстициального нефрита, пурпуры Геноха – Шенлейна, мезангиокапиллярного гломерулонефрита, тромбоцитопении, эпилептических приступов, транзиторного повышения уровня ферментов печени.
В исследованиях описан случай развития острого психоза у пациента с шизоаффективным расстройством (вероятно, существовавшим до начала терапии сибутрамином).
При отмене сибутрамина у некоторых пациентов возможно повышение аппетита и появление головной боли.
Противопоказания
Сибутрамин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью.
Препарат не применяют в терапии пациентов с ожирением, ассоциированным с органическими нарушениями, анорексией или булимией (в том числе в анамнезе), психическими заболеваниями и синдромом Жиля де ла Туретта.
Сибутрамин противопоказан пациентам, получающим терапию ингибиторами моноаминооксидазы (включая период 14 дней от отмены данных препаратов), центральными психотропными препаратами, а также снотворными и анорексигенными препаратами.
Активное вещество не применяют в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, врожденными пороками сердца, некомпенсированной недостаточностью сердца, тахикардией, окклюзионными заболеваниями периферических артерий, цереброваскулярными заболеваниями и нарушениями сердечного ритма, а также артериальной гипертензией, которая не поддается медикаментозному контролю.
Сибутрамин не используют в терапии пациентов с выраженными снижениями функций почек и печени, гипертиреозом, феохромоцитомой, доброкачественной гиперплазией простаты и закрытоугольной глаукомой.
Не рекомендуется назначение сибутрамина пациентам с лекарственной или наркотической зависимостью в анамнезе.
Сибутрамин используют только в лечении пациентов, достигших 18 лет.
Особенности применения
Сибутрамин можно назначать исключительно после выявления неэффективности стандартных немедикаментозных схем снижения веса, в том числе если диетотерапия и физические нагрузки привели к снижению веса менее 5 кг за 3 месяца.
Использование сибутрамина должно проходить исключительно под контролем специалиста и являться часть продолжительной схемы терапии. В случае получения удовлетворительного результата на фоне приема сибутрамина следует тщательно придерживаться рекомендаций специалиста в дальнейшем и соблюдать диету и повышенный уровень физических нагрузок (в противном случае существует высокая вероятность повторного набора веса).
Во время курса терапии сибутрамином следует контролировать артериальное давление и сердечный ритм (данные рекомендации особенно важны для пациентов с контролируемой артериальной гипертензией). В случае если на протяжении курса терапии у пациента дважды при повторном измерении показатель артериального давления составляет 145/90 мм рт. ст., прием сибутрамина отменяют.
Необходимо учитывать, что сибутрамин при одновременном приеме с некоторыми препаратами может повышать продолжительность интервала QT (в частности особой осторожности требует комбинация с хинидином, амиодароном, пропафеноном, флекаинидом, соталолом, мексилетином, сертиндолом, пимозидом, цизапридом и трициклическими антидепрессантами).
Сообщалось о повышении риска первичной легочной гипертензии при приеме сибутрамина (прямая связь активного вещества с данным состоянием не доказана). Следует информировать пациентов о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при развитии отека конечностей, боли в грудной клетке и прогрессирующей одышки.
Необходима осторожность при назначении сибутрамина пациентам с эпилепсией.
Следует с осторожностью рекомендовать сибутрамин пациентам, в семейном анамнезе которых есть указания на вербальные или моторные тики.
Вещество противопоказано при беременности (в том числе женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать надежную контрацепцию в период приема сибутрамина).
Взаимодействие с другими действующими веществами
Отмечается снижение клиренса сибутрамина при сочетанном приеме с ингибиторами CYP3 A4, в том числе циклоспорином, эритромицином и кетоконазолом. Следует учитывать, что снижение клиренса сибутрамина может приводить к повышению риска побочных эффектов, в том числе увеличению риска удлинения интервала QT.
Вероятность серотонинового синдрома (сопровождающегося ажитацией, нарушением стула, гипергидрозом, гипертермией, судорогами и аритмией) повышается при сочетанном приеме сибутрамина с прочими препаратами, обладающими серотонинергической активностью.
Индукторы микросомальных ферментов, в том числе дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и макролидные антибиотики, при сочетанном приеме ускоряют метаболизм сибутрамина.
Не отмечалось влияния сибутрамина на эффективность пероральных контрацептивных препаратов.
Строго запрещено сочетанное использование сибутрамина и ингибиторов моноаминооксидазы (пациентам, которые получали ингибиторы моноаминооксидазы перед сибутрамином, следует учитывать, что данные препараты в течение продолжительного времени выводятся из организма и эффект может сохраняться до 14 дней от приема последней дозы ингибиторов МАО).
Передозировка
Данные о передозировке сибутрамина ограничены. При использовании высоких доз сибутрамина у пациентов возможно усиление выраженности характерных побочных эффектов, а также развитие серотонинового синдрома.
При передозировке проводят стандартные мероприятия, рекомендованные при интоксикации лекарственными препаратами. Специфический антидот неизвестен.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа солнечных лучей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Ожирение (E66)
АТХ:
A08A A10