Сульфасалазин
Латинское название:
Sulfasalazinum
Химическое название
2-Гидрокси-5-[[4-[(2-пиридиниламино)сульфонил]фенил]азо]бензойная кислота
Химическая формула:
C18H14N4O5S
Характеристика
Mm = 398,39 Да. Точка плавления – 220 °C. log P (октанол-вода) = 3,81.
Фармакологическое действие
Сульфасалазин – противовоспалительное лекарственное вещество, оказывающее иммунодепрессивное действие. Активность сульфасалазина наиболее выражена в серозной жидкости, кишечной стенке и соединительной ткани (уровни активного вещества в данных тканях наиболее высокие). Отмечается значительное угнетение пролиферации клеток-киллеров и трансформации лимфоцитов при приеме сульфасалазина.
Под влиянием кишечной флоры сульфасалазин превращается в 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. 5-аминосалициловая кислота оказывает значительное противовоспалительное действие у пациентов с воспалительными заболеваниями толстого кишечника. Механизм действия 5-аминосалициловой кислоты связан с угнетением активности липооксигеназы и циклооксигеназы в стенке кишечника, что приводит к снижению продукции лейкотриенов, простагландинов и прочих медиаторов воспаления. Вероятно, 5-аминосалициловая кислота связывает кислородные свободные радикалы.
Фармакокинетика
До 30% принятой дозы всасывается в тонком кишечнике, прочая часть дозы метаболизируется под влиянием флоры в толстой кишке с образованием 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Уровень сульфасалазина и его производных в сыворотке может значительно варьироваться у различных пациентов в зависимости от уровня ацетилирования (при низком ацетилировании сывороточные уровни выше, что может быть связано с более высоким риском побочных эффектов). Вещество хорошо связывается соединительной тканью и белками сыворотки. Большая часть абсорбировавшегося сульфасалазина экскретируется с желчью, некоторая часть почками (с мочой выводится в неизменном виде). Средний показатель времени полувыведения составляет 5–10 часов.
Производное (сульфапиридин) достигает пика в сыворотке спустя 12–24 часа от разового приема сульфасалазина, метаболизируется в печени и экскретируется почками со средним временем полувыведения до 14 часов. 5-аминосалициловая кислота незначительно абсорбируется в кишечнике; часть, попавшая в системный кровоток, метаболизируется в печени и экскретируется почками.
Показания к применению
Сульфасалазин применяют в лечении больных с язвенным колитом с целью поддержания и индукции ремиссии, а также в терапии больных с болезнью Крона в активной фазе.
Сульфасалазин может назначаться больным ревматоидным артритом в случаях, когда проведение терапии нестероидными противовоспалительными препаратами недостаточно эффективно.
Сульфасалазин применяется в лечении пациентов с полисуставным и олигосуставным ювенильным ревматоидным артритом.
Способ применения
Сульфасалазин применяют в форме пероральных препаратов. Дозирование активного вещества и схему терапии определяет специалист, учитывая характер и течение заболевания, а также персональные особенности пациента. До начала терапии сульфасалазином следует провести оценку потенциальных рисков и ожидаемой пользы.
Все пероральные формы сульфасалазина рекомендуется принимать во время пищи с большим объемом жидкости. В случае пропуска дозы её следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнил, однако если до приема очередной дозы остается немного времени, то не следует удваивать количество сульфасалазина (принимают только очередную дозу по расписанию). Большинство пероральных форм сульфасалазина производится в кишечнорастворимой оболочке, поэтому при приеме не следует измельчать или делить препарат.
Взрослым, страдающим тяжелой формой язвенного колита, обычно рекомендуется прием 1–2 г сульфасалазина до 4 раз в сутки (в период интенсивной терапии допускается дополнительное назначение стероидных препаратов). Следует учитывать, что ночной интервал между приемом сульфасалазина не должен превышать 8 часов. При язвенном колите средней степени интенсивности рекомендуется прием 1–2 г сульфасалазина до 4 раз в сутки (при необходимости в комплексе со стероидами), при легком течении заболевания дозу сульфасалазина снижают до 1 г 4 раза в сутки. После достижения ремиссии дозу сульфасалазина постепенно снижают до 2 г/сутки (у пациентов с ремиссией терапия сульфасалазином обычно продолжительная, так как при отмене поддерживающей терапии риск обострения увеличивается в 4 раза даже спустя несколько лет поддерживающей терапии).
Пациентам младшего возраста с язвенным колитом обычно рекомендуется назначение 40–60 мг/кг/сутки. После наступления ремиссии дозу активного вещества снижают до 20–30 мг/кг/сутки.
При болезни Крона схема дозирования обычно аналогична рекомендуемой пациентам с язвенным колитом.
Взрослым с ревматоидным артритом, а также пациентам, которые продолжительно принимали нестероидные противовоспалительные препараты, следует строго соблюдать рекомендованный режим дозирования (в связи с возможной чувствительностью желудка) – в частности, таким пациентам рекомендуется прием 500 мг/сутки в начале терапии, после чего допускается увеличение дозы активного вещества на 500 мг/сутки 1 раз в неделю до достижения суточной дозы 2–3 г. При необходимости приема 3 г в сутки дозу делят на 3 приема, при назначении 2 г/сутки – на 4 приема равными дозами. Терапевтическую дозу сульфасалазина подбирают в зависимости от эффективности препарата и переносимости активного вещества (при этом следует учитывать, что эффект сульфасалазина может развиваться до 6 недель от старта терапии). У пациентов с ревматоидным артритом улучшение подвижности суставов может сопровождаться снижением показателей С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов. При необходимости пациентам с ревматоидным артритом может быть рекомендована комбинированная терапия сульфасалазином и нестероидными противовоспалительными препаратами.
Пациентам старше 6 лет с олигосуставным и полисуставным ювенильным ревматоидным артритом рекомендуется назначение 30–50 мг/кг/сутки (но не более 2000 мг/сутки), которые делят на 4 приема равными дозами. С целью снижения рисков осложнений со стороны пищеварительного тракта начинать терапию следует с 1/4 планируемой дозы и постепенно увеличивать дозу до стандартной терапевтической (увеличивая суточную дозу на 1/4 планируемой каждую неделю, пока не будет достигнута необходимая терапевтическая доза).
Побочные действия
У пациентов с язвенным колитом наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне терапии сульфасалазином были: головная боль, снижение аппетита, рвота, нарушения функции желудка и обратимая олигоспермия (подобные нежелательные симптомы регистрировались с частотой до 30% в клинических исследованиях).
С частотой менее 30% при терапии язвенного колита регистрировалось развитие крапивницы, гипертермии, сыпи, гемолитической анемии, анемии с тельцами Гейнца, цианоза и кожного зуда. Отмечается значительное увеличение рисков нежелательных явлений при назначении более 4 г/сутки активного вещества или сывороточных уровнях сульфасалазина более 50 мкг/мл.
У пациентов с ревматоидным артритом прием сульфасалазина часто сопровождался развитием сыпи, диспепсии, кожной сыпи, боли в эпигастрии, стоматита, гипертермии, изменений функциональных проб печени, а также тромбоцитопении и лейкопении (частота подобных побочных симптомов 1–19% в клинических исследованиях).
В клинических исследованиях сульфасалазина также регистрировалось развитие следующих нежелательных явлений (не часто или редко):
- Инвазии и инфекции: псевдомембранозный колит, асептический менингит.
- Система крови: апластическая анемия, панцитопения, мегалобластная анемия, агранулоцитоз, гипопротромбинемия, пурпура, макроцитоз, метгемоглобинемия, миелодиспластический синдром.
- Иммунная система: многоформная эритема, эпидермальный некролиз с повреждением роговицы, эксфолиативный дерматит, анафилаксия, сыпь с эозинофилией, интерстициальные заболевания легких, васкулит, пневмонит, синдром сывороточной болезни, плеврит, фиброзирующий альвеолит, перикардит, миокардит, волчаночноподобный синдром, гепатит, синдром Муха – Габермана, узелковый полиартериит, светочувствительность, рабдомиолиз, боль в суставах, алопеция, периорбитальный отек.
- ЖКТ: недостаточность печени, нарушения всасывания фолиевой кислоты, панкреатит, гепатит, диарея с кровью, стоматит, боль в эпигастрии, обострение язвенного колита, нейтропенический энтероколит.
- ЦНС: депрессивное состояние, нарушения вкусовых ощущений, судороги, поперечное поражение заднего канатика спинного мозга, менингит, энцефалопатия, синдром конского хвоста, периферическая нейропатия, синдром Гийена – Барре, снижение психических функций, шум в ушах, головокружение, нарушения восприятия запахов, потеря слуха, нарушения сна, галлюцинации, атаксия.
- Мочевыделительная система: нефрит, токсическая нефропатия с анурией и олигурией, протеинурия, нефротический синдром, кристаллурия, инфекции мочевыделительных путей, интерстициальный нефрит, гематурия, гемолитико-уремический синдром, изменение цвета мочи.
- Прочие: эритема, изменение пигментации кожи, отек лица.
Сообщалось о единичных случаях увеличения зоба, диуреза и развития гипогликемии у пациентов, получавших сульфасалазин (подобные эффекты обусловлены структурной схожестью активного вещества с некоторыми диуретиками и пероральными гипогликемическими препаратами). Также возможно развитие перекрестной гиперчувствительности между сульфасалазином и вышеперечисленными препаратами.
В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о развитии следующих побочных симптомов (определить частоту таких эффектов невозможно):
- Система крови: псевдомононуклеоз.
- ССС: миокардит.
- ЖКТ: гепатотоксичность, желтуха, цирроз, холестатическая желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, некроз печени, потеря аппетита.
- Дыхательная система: диспноэ, кашель, орофарингеальная боль.
- Прочие: дефицит фолатов, нефролитиаз, бледность кожных покровов, индукция аутоантител.
Противопоказания
Сульфасалазин не применяют при гиперчувствительности к данному активному компоненту, а также салицилатам и сульфонамидам. Активное вещество противопоказано при непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе если у пациента в личном анамнезе есть указания на развитие аспириновой триады (у таких пациентов сульфасалазин может приводить к тяжелым и потенциально летальных аллергическим реакциям).
Сульфасалазин противопоказан при обструктивных заболеваниях мочевыводящих путей и кишечной непроходимости различной этиологии.
Активное вещество не назначают пациентам с порфирией (у таких пациентов возможно образование осадка сульфаниламидов при острой атаке).
Сульфасалазин противопоказан при тяжелых формах нарушений почечной функции (в том числе при показателях фильтрации менее 30 мл/мин), а также нарушениях активности печени.
Сульфасалазин в педиатрической практике применяется только для лечения пациентов старше 6 лет.
Особенности применения
Сообщений о тератогенном влиянии сульфасалазина при использовании у беременных женщин не поступало. Отмечается низкая вероятность негативного влияния сульфасалазина на плод. Следует учитывать, что сульфасалазин при пероральном приеме снижает абсорбцию фолатов, что может приводить к дефициту фолиевой кислоты и последующим нарушениям развития плода в первом триместре беременности (в том числе дефицит фолатов может быть причиной патологий развития нервной трубки). Следует с осторожностью назначать сульфасалазин беременным, а также женщинам планирующим беременность.
Сульфасалазин и его производные проникают в грудное молоко и потенциально могут оказывать негативное влияние на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. Следует учитывать возможные риски при терапии сульфасалазином кормящих женщин.
Безопасность и эффективность сульфасалазина изучалась у детей от 6 до 16 лет с ювенильным ревматоидным артритом и полиартрическим синдромом. Вероятность нежелательных явлений у пациентов 6–16 лет соответствовала таковой у пациентов взрослого возраста при приеме соответствующих доз (при пересчете дозы сульфасалазина на массу тела у пациентов младшего возраста), однако риски могут быть выше у пациентов с системным течением ювенильного артрита. В частности, при системном течении ювенильного артрита чаще регистрировалось развитие реакции, схожей с сывороточной болезнью и сопровождающейся рвотой, гипертермией, головной болью и изменениями показателей активности печени. Не рекомендуется назначение сульфасалазина пациентам с системным течением ювенильного артрита.
При приеме сульфасалазина пациентам с ревматоидным артритом и ювенильным артритом следует продолжать поддерживать режим отдыха и физиопроцедур. Учитывая отсроченное начало действия сульфасалазина в начале терапии рекомендуется подбирать анальгетические и противовоспалительные препараты для снижения болевого синдрома.
Вероятность гепатотоксичности повышается у пациентов, у которых ранее регистрировались заболевания печени. До назначения сульфасалазина следует определить показатели функции печени и при наличии нарушений функциональной активности гепатобилиарной системы тщательно оценивать возможные риски терапии. Все пациенты, принимающие сульфасалазин, должны регулярно проходить обследование с обязательным проведением функциональных проб печени.
Применение 5-аминосалициловой кислоты и её пролекарств приводило к возникновению хронической формы интерстициального нефрита и нефропатии у некоторых пациентов. Больным с легкой и умеренной недостаточностью почек следует с особой осторожностью рекомендовать сульфасалазин и регулярно контролировать активность мочевыделительной системы. При ухудшении течения заболеваний почек следует рассмотреть вариант отмены сульфасалазина.
Пациенты, получающие терапию сульфасалазином, должны регулярно проходить обследование у специалиста в связи с высоким риском побочных эффектов со стороны крови, дыхательной и центральной нервной системы. Кроме того, сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности, в том числе летальных, что требует тщательного контроля состояния пациента, особенно в начале терапии.
Следует предупреждать пациентам, что при развитии гипертермии, боли в горле, пурпуры, бледности или желтухи на фоне приема сульфасалазина следует немедленно обратиться к специалисту, так как подобные симптомы могут свидетельствовать о гепатотоксичности или нарушениях со стороны системы крови. Рекомендуется регулярное проведение общего анализа крови на фоне приема сульфасалазина.
Сообщалось о развитии тяжелых инфекционных заболеваний на фоне приема сульфасалазина, в том числе пневмонии и сепсиса с летальных исходом, которые могут быть связаны с нейтропенией, агранулоцитозом или миелосупрессией. При развитии тяжелых инфекций активное вещество отменяют.
Учитывая вероятность появления тяжелых кожных поражений при приеме сульфасалазина, следует завершать терапию при первых признаках кожной сыпи или патологических изменений слизистых оболочек.
Более высокая вероятность гиперчувствительности к сульфасалазину отмечается у пациентов с аллергией на тиазидные диуретики, фуросемид и ингибиторы карбоангидразы.
Следует рекомендовать пациентам употреблять достаточное количество жидкости на протяжении всего курса приема сульфасалазина (с целью предупреждения кристаллурии и образования почечных конкрементов).
Осторожность необходима при назначении активного вещества пациентам с бронхиальной астмой и дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Сульфасалазин при сочетанном приеме с дигоксином и фолиевой кислотой снижает их абсорбцию.
Вероятность супрессии костного мозга и лейкемии выше при сочетанном приеме сульфасалазина с азатиоприном и тиопурин 6-меркаптопуритом.
В одном из клинических исследований указывается отсутствие взаимодействия метотрексата с сульфасалазином, однако в ходе другого исследования данной комбинации было выявлено повышение частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ.
Передозировка
Тяжесть передозировки сульфасалазина зависит от суммарной концентрации сульфапиридина в сыворотке. При передозировке у пациентов возможно появление нарушений функции желудка, рвоты и боли в животе. При тяжелой интоксикации возможно появление сонливости и судорог, а также прочих нежелательных эффектов со стороны ЦНС. Вероятность передозировки выше у пациентов со сниженной почечной фильтрацией.
С целью контроля после передозировки и точного прогнозирования динамики следует мониторить уровень сульфапиридина в плазме.
При передозировке сульфасалазина при необходимости проводят промывание желудка и назначают слабительные препараты (с целью снижения абсорбции активного вещества). Также допускается проведение подщелачивания мочи, а при нормальной активности почек – интенсивная гидратация (при олигурии строго противопоказано введение значительных объемов жидкости).
При тяжелой интоксикации допускается проведение диализа.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Болезнь Крона [регионарный энтерит] (K50)
Язвенный колит (K51)
Ревматоидный артрит неуточненный (M06.9)
АТХ:
A07E C01