Тербинафин
Латинское название:
Terbinafinum
Химическое название
(E)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталенметанамин
Химическая формула:
C21H25N
Характеристика
Гидрохлорид тербинафина – кристаллический порошок белого или почти белого цвета, который легко растворяется в метиленхлориде и метаноле, растворяется в этиловом спирте и мало растворяется в воде.
Фармакологическое действие
Тербинафин – противогрибковое активное вещество, применяемое местно и системно. Для тербинафина характерен широкий спектр действия относительно возбудителей грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, включая Epidermophyton floccosum, Microsporum, Trichophyton, Pityrosporum и Candida. Низкие уровни тербинафина приводят к гибели плесневых грибов и дерматофитов, а также некоторых диморфных грибов. Отмечается фунгистатическая или фунгицидная активность вещества в отношении дрожжевых грибов (влияние активного вещества зависит от типа гриба и концентрации препарата).
Действие тербинафина ассоциировано со способностью угнетать ранний этап биосинтеза стериновых соединений в клетках грибов, что приводит к дефициту эргостерина в клетках, накоплению внутриклеточного сквалена и гибели грибов. Отмечается влияние тербинафина на скваленэпоксидазу в клетках грибов. При системном применении лекарственных форм тербинафина в волосах, ногтях и коже создаются терапевтические уровни активного вещества.
Фармакокинетика
При системном применении до 70% тербинафина абсорбируется в ЖКТ, средний показатель биодоступности составляет порядка 40%, что связано с активным метаболизмом вещества при первом прохождении через печень. Регистрируется умеренное снижение биодоступности при сочетанном приеме тербинафина с пищей, однако коррекция дозы активного вещества в таких случаях не требуется (показатель площади под кривой снижается менее чем на 20% в сравнении с приемом натощак). Наивысшие уровни тербинафина в сыворотке при приеме терапевтических доз составляют 1 мкг/мл и достигаются за 2 часа от перорального приема 250 мг активного вещества. Равновесные уровни тербинафина в среднем на 25% наивысшей концентрации активного вещества при разовом приеме, площадь под кривой при этом возрастает в 2,5 раза. Эффективный период полувыведения тербинафина составляет порядка 36 часов. До 99% тербинафина в сыворотке находится в связанном виде, активное вещество быстро проникает в дермальный слой кожного покрова и создает высокие уровни в липофильном роговом слое. Тербинафин создает терапевтические уровни в волосах, коже, содержащей значительное количество сальных желез, и волосяных фолликулах, а также ногтевых пластинах.
При повторных приемах тербинафина регистрируется увеличение сывороточных уровней активного вещества с трехфазным выведением, терминальная фаза которого длится до 200–400 часов.
Вещество активно метаболизируется в клетках печени при участии ряда изоферментов системы Р450 (основные изоферменты – CYP1 A2, CYP2 C9, CYP2 C8, CYP3 A4, CYP2 C19), при этом производные тербинафина не обладают фармакологической активностью. До 70% принятой дозы экскретируется почками, у пациентов с нарушением активности мочевыделительной системы отмечалось снижение клиренса вещества на 50%.
При местном использовании тербинафина системная абсорбция составляет не более 5%.
Показания к применению
Тербинафин применяют системно при онихомикозах, ассоциированных с дерматофитами, микозах волосистой части головы, а также кожных грибковых инфекциях, включая дерматомикозы туловища, стоп и голеней, кандидозных поражениях (в случаях когда необходима системная терапия).
Наружно тербинафин используют с целью лечения и профилактики грибковых поражений кожного покрова, включая микоз стоп, грибковые поражения гладкой кожи тела, паховую эпидермофитию и кандидозные поражения кожи и слизистых оболочек.
Тербинафин может применяться в лечении пациентов с разноцветным лишаем.
Пленкообразующий раствор тербинафина применяют при лечении пациентов с микозом стоп.
Способ применения
Тербинафин применяют в форме наружных и пероральных форм.
Перорально обычно назначается прием 250 мг/сутки активного вещества. При тяжелых инфекциях дозу можно увеличить.
Средний курс пероральной терапии при кожных инфекциях составляет 2–4 недели, при онихомикозах – 6–24 недели (при грибковых поражениях ногтей обычно назначают прием противогрибковых препаратов до момента появления полностью здоровой ногтевой пластины).
Детям с весом более 40 кг рекомендуется назначение взрослых доз тербинафина.
Пациентам с весом 20–40 кг назначают прием 125 мг/сутки активного вещества.
При необходимости лечения пациентов с весом до 20 кг рекомендуется назначение не более 62,5 мг/сутки.
Наружно препараты тербинафина применяются на протяжении 2 недель, при этом доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от типа возбудителя и локализации инфекции.
Побочные действия
Большинство нежелательных явлений, характерных для тербинафина, выражены незначительно и проходят самостоятельно без специфической терапии, однако в случае появления нежелательных симптомов следует обратиться к специалисту. В ходе клинических и пострегистрационных исследований системных форм тербинафина сообщалось о следующих нежелательных явлениях:
- Система крови: агранулоцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения.
- Иммунная система: системная красная волчанка, анафилактические реакции.
- ЦНС: депрессивные состояния, тревожность, головная боль, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, головокружение, парестезии.
- Органы чувств: шум в ушах, снижение остроты зрения.
- Гепатобилиарная система: нарушение функции гепатобилиарной системы, недостаточность печени (в единичных случаях в тяжелой форме и с летальным исходом), холестаз, желтуха, повышение активности ферментов печени, гепатит.
- ЖКТ: уменьшение аппетита, метеоризм, диспепсические явления, болезненные ощущения в области живота, нарушения стула, тошнота.
- Кожа и подкожная клетчатка: крапивница, сыпь, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, острая форма генерализованного экзантематозного пустулеза, синдром Стивенса – Джонсона, псориазоподобные реакции, алопеция, буллезный дерматит.
- Опорно-двигательный аппарат: боль в суставах и мышцах.
- Прочие: снижение веса, ощущение усталости, гипертермия, синдром, подобный сывороточной болезни, нарушения слуха, васкулит, нарушения обоняния, панкреатит, гриппоподобный синдром, рабдомиолиз, увеличение активности в сыворотке КФК.
Сообщалось о нескольких случаях полной потери вкусовых ощущений на фоне терапии тербинафином, при этом ощущение вкуса полностью восстанавливалось спустя несколько недель после отмены терапии. Есть данные о единичных случаях полной потери вкусовых ощущений, которые приводили к истощению.
У пациентов, у которых регистрировалось тяжелое нарушение функции печени (в том числе с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени), как правило, регистрировалось наличие серьезных сопутствующих заболеваний, которые могли быть причиной печеночной дисфункции (прямая связь тяжелых гепатобилиарных нарушений с приемом тербинафина не установлена).
Побочные явления при местном использовании тербинафина
Во время местного использования тербинафина у пациентов возможно появление гиперчувствительности (в том числе генерализованной сыпи), чувства раздражения глаз, зуда и шелушения кожи, образования корки на коже в области нанесения, изменений пигментации, ощущения жжения, эритемы, контактного дерматита, сухости и ощущения стянутости кожи, а также экземы.
Кроме того, при местном применении возможна болезненность и раздражение кожи в месте нанесения. В редких случаях сообщалось об обострении симптомов основного заболевания.
Противопоказания
Тербинафин не используют у пациентов с гиперчувствительностью (включая местные и системные препараты тербинафина).
Системные препараты тербинафина противопоказаны пациентам с выраженными патологиями печени, сопровождающимися снижением функции гепатобилиарной системы, выраженными нарушениями активности почек.
Системные препараты тербинафина противопоказаны детям до 2 лет с массой тела до 20 кг.
Наружные препараты тербинафина не применяют в педиатрии для лечения пациентов до 18 лет (спрей и гель), 15 лет (пленкообразующий раствор) и до 12 лет (мазь и крем).
Требуется осторожность при необходимости системной терапии тербинафином у пациентов с нарушениями активности печени, системной красной волчанкой, а также нарушением костномозгового кроветворения.
Также при системной терапии требуется осторожность при наличии сопутствующих заболеваний, в том числе псориаза или красной волчанки.
При необходимости использования местных лекарственных форм тербинафина требуется осторожность пациентам с опухолями, угнетением костномозгового кроветворения, нарушениями обмена веществ, алкоголизмом, а также окклюзионными заболеваниями сосудов конечностей.
Особенности применения
В ходе исследований не выявлено негативного влияния тербинафина на фертильность и развитие плода, однако опыт клинического использования тербинафина у женщин во время беременности ограничен, в связи с чем требуется осторожность и тщательная оценка рисков до начала лечения.
Рекомендуется завершить грудное вскармливание при необходимости терапии тербинафином (активное вещество выделяется с грудным молоком).
Следует избегать контакта кожи младенца с обработанными местными препаратами тербинафина участками кожи.
Учитывая значительный риск гепатотоксичности, рекомендуется проводить определение активности печени до начала терапии и регулярно (каждые 4–6 недель) при необходимости продолжительного лечения. Риск гепатотоксичности отмечается как у пациентов с заболеваниями печени, так и без таковых. В случае изменения нормальных показателей печеночных проб следует отменить тербинафин. Следует немедленно обращаться к специалисту в случае появления на фоне терапии тербинафином рвоты, стойкой тошноты, снижения аппетита, боли в правом подреберье, желтухи, светлого кала или темной мочи – данные симптомы требуют немедленной отмены тербинафина, определения функции печени и проведения специфического лечения.
Рекомендуется проводить регулярный контроль формулы крови при продолжительном приеме тербинафина, в случае изменения качественных или количественных показателей следует отменить или снизить дозу тербинафина и провести дополнительную диагностику для назначения специфического лечения.
Пациенты пожилого возраста с сохраненной активностью гепатобилиарной и мочевыделительной системы не требуют дополнительной коррекции дозы тербинафина.
Пациенты должны быть осведомлены о необходимости завершения курса лечения тербинафина (даже в случаях, если клинические проявления заболевания исчезают раньше), в связи с высокой вероятностью рецидива после досрочного завершения лечения.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Возможно повышение плазменного клиренса тербинафина при сочетанном приеме индукторов метаболизма, при этом прием ингибиторов системы Р450 приводит к снижению клиренса тербинафина. При необходимости подобной комбинации требуется контролировать сывороточные уровни тербинафина и при необходимости корректировать дозу.
Циметидин потенцирует активность тербинафина и повышает его уровни в сыворотке, при этом клиренс тербинафина может снижаться до 33%.
Флуконазол при одновременном приеме повышает сывороточные уровни и площадь под кривой тербинафина (на 52% и 69%, соответственно), аналогичный эффект возможен также при сочетанном приеме тербинафина с прочими ингибиторами CYP3 A4 и CYP2 C9 (в том числе амиодароном и кетоконазолом).
Рифампицин снижает эффективность тербинафина и его сывороточные концентрации.
Тербинафин при сочетанном приеме может приводить к замедлению метаболизма бета-адреноблокаторов, трициклических антидепрессантов, антиаритмических препаратов, избирательных блокаторов обратного захвата серотонина и ингибиторов моноаминооксидазы.
Тербинафин при сочетанном приеме приводит к уменьшению клиренса дезипрамина на 82%.
Вещество замедляет клиренс кофеина на 19%.
Передозировка
При использовании завышенных доз тербинафина у пациентов возможно появление боли в эпигастрии, рвоты, головной боли. При приеме завышенных доз (до 5 г разово) не регистрировалось тяжелых токсических эффектов.
При передозировке тербинафина показано промывание желудка и назначение активированного угля. При необходимости назначают симптоматическую терапию.
Данных о передозировке тербинафина при использовании местных лекарственных форм нет.
Условия хранения
В сухом месте при комнатной температуре.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Микоз бороды и головы (B35.0)
Микоз ногтей (B35.1)
Микоз кистей (B35.2)
Микоз стоп (B35.3)
Микоз туловища (B35.4)
Эпидермофития паховая (B35.6)
Разноцветный лишай (B36.0)
Кандидоз кожи и ногтей (B37.2)
Дерматофитии неспецифические (B35.9)
Поверхностный микоз неуточненный (B36.9)
Кандидоз неуточненный (B37.9)
Микоз неуточненный (B49)
АТХ:
D01A E15