Фазлодекс

Фармакологическое действие

Фазлодекс – препарат, применяемый в терапии пациенток с раком молочной железы при позитивных рецепторах эстрогена. Фазлодекс содержит фулвестрант – вещество, конкурентно блокирующее эстрогеновые рецепторы, сродство к которым сравнительно с эстрадиолом. При использовании препарата Фазлодекс отмечается снижение трофического действия эстрогенов без дополнительной эстрогеноподобной активности. Действие препарата Фазлодекс связано с отрицательной регуляцией количества белков эстрогеновых рецепторов.

В ходе клинических исследований у женщин с первичным раком молочной железы в периоде постменопаузы фулвестрант значительно снижал количество белков эстрогеновых рецепторов при новообразованиях с положительными эстрогеновыми рецепторами (в сравнении с плацебо). Кроме того, в данных клинических исследованиях описано значительное снижение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов.

В клинических исследованиях у пациенток с поздней стадией рака молочной железы в постменопаузе, у которых отмечался рецидив заболеваниями после или во время адъювантной эндокринной гормональной терапии или гормональной терапии по поводу поздней стадии рака, изучалась безопасность и эффективность препарата Фазлодекс в дозе 500 мг и 250 мг. В данном исследовании учитывалось время до выраженной отрицательной динамики (прогрессирования заболевания), уровень объективного ответа, общая выживаемость и уровень клинической полезности.

Кроме того, описаны результаты клинических исследований сравнения безопасности и эффективности использования препарата Фазлодекс в сравнении с анастрозолом у женщин с раком молочной железы в постменопаузе, у которых регистрировался рецидив онкологического заболевания после проведения гормональной адъювантной терапии или ухудшение динамики основного заболевания после проведения гормональной терапии по поводу поздних этапов заболевания. В целом была отмечена аналогичная эффективность фулвестранта (доза 250 мг) и анастразола (доза 1 мг) по показателям времени до смерти, объективного ответа и времени до прогрессирования.

На сегодняшний день нет данных о влиянии фулвестранта на костную ткань у женщин в период постменопаузы.

Влияние препарата Фазлодекс на эндометрий в периоде постменопаузы

Исследования фулвестранта до клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния препарат на эндометрий в постменопаузе. В ходе двухнедельного исследования у здоровых добровольцев, получавших 20 мкг/сутки этинилэстрадиола, предварительно получавших препарат Фазлодекс (250 мг), отмечалось значительно меньшее стимулирование эндометрия в сравнении с пациентами, предварительно получавшими плацебо (согласно данным УЗИ толщины эндометрия).

Информации о влиянии на эндометрий при долгосрочном применении препарата Фазлодекс в периоде постменопаузы нет.

Фармакокинетика

После парентерального (внутримышечно) введения препарата Фазлодекс пиковые уровни активного вещества достигаются через 5 дней. Пролонгированная внутримышечная инъекция позволяет постепенно увеличивать сывороточный уровень фулвестранта.

При введении препарата Фазлодекс в количестве 500 мг уровни экспозиции в равновесном состоянии или близком к таковому достигаются на протяжении первого месяца применения раствора для инъекций. После достижения равновесных концентраций сывороточные уровни фулвестранта сохраняются в пределах незначительного колебания с разницей не более чем в 3 раза между минимальным и максимальным показателем концентрации активного вещества в плазме. Отмечается линейный фармакокинетический профиль препарата Фазлодекс при использовании активного вещества в коридоре доз 50–500 мг.

Фулвестрант быстро и экстенсивно распределяется в тканях. Значительный видимый объем распределения после достижения равновесных сывороточных концентрации активного вещества достигает 3–5 л/кг. Для препарата Фазлодекс характерна значительная связь с сывороточными белками (до 99%). Фулвестрант связывается в сыворотке преимущественно с фракциями липопротеинов различной плотности. Информации о связи фулвестранта с глобулином, связывающим в плазме половые гормоны, нет.

Превращение фулвестранта в организме человека включает ряд процессов, подобных метаболизму половых гормонов. Метаболизм активного компонента препарата Фазлодекс до конца не изучен. В ходе исследований были установлены такие производные фулвестранта: сульфон, 17-кетон, 3-глюкуронид, 3-сульфат, 17-глюкуронид. Данные соединения обладают аналогичной неизменному соединению активностью, выраженность которой может варьироваться. В ходе метаболизма (в частности процессов окисления фулвестранта) участвует CYP3 A4, при этом считается, что in vivo данный механизм не является ведущим.

Экскретируется препарат Фазлодекс преимущественно в виде производных, основным путем экскреции является выведение с калом, менее 1% введенной дозы экскретируется мочевыделительной системой. Для препарата характерен значительный клиренс (порядка 9,5–12,5 мл/мин/кг).

После введения в мышцу конечное время полувыведения фулвестранта составляет порядка 50 дней (что связано с медленной абсорбцией активного компоненты).

В ходе клинических исследований в популяции не было выявлено различий фармакокинетического профиля фулвестранта в зависимости от возраста, расы и массы тела.

У пациентов с почечной недостаточностью не было выявлено клинически значимых изменений профиля фармакокинетики фулвестранта (при легкой и умеренной форме недостаточности мочевыделительной системы).

У пациентов с недостаточностью печени фармакокинетика фулвестранта изучалась в клинических исследованиях на примере группы с умеренной и легкой формой нарушений гепатобилиарной системы (по Чайлд – Пью А и В). У лиц данной категории регистрировалось увеличение показателей AUC в 2,5 раза. Вероятно, увеличение экспозиции до подобных показателей не оказывает влияния на переносимость препарата Фазлодекс. У пациентов с тяжелыми формами недостаточности печени не оценивался фармакокинетический профиль фулвестранта.