Розувастатин

Фармакологическое действие

Розувастатин – гипохолестеринемический препарат. Розувастатин избирательно и конкурентно угнетает активность ГМГ-КоА-редуктазы (фермент, который принимает участие в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензима А в мевалонат, являющийся предшественником холестерина).

Розувастатин способствует увеличению рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на гепатоцитах, что приводит к увеличению захвата и катаболизма ЛПНП, а также угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Таким образом, розувастатин снижает общий уровень ЛПНП и ЛПОНП.

При приеме розувастатина отмечается снижение холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, уменьшение концентрации общего холестерина и триглицеридов, а также увеличение количества холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Также на фоне терапии отмечается уменьшение уровня аполипопротеина В и повышение уровня аполипопротеина А-I.

Терапевтический эффект розувастатина развивается на протяжении 1 недели от начала приема и достигает 90% максимума через 2 недели. Наибольший эффект обычно развивается на 4 неделе терапии и сохраняется на протяжении курса лечения.

Фармакокинетика

Максимальные сывороточные уровни розувастатина после приема внутрь достигаются на протяжении 5 часов. Для розувастатина характерна низкая абсолютная биодоступность – порядка 20%.

В печени розувастатин накапливается. Объем распределения достигает 134 л.

В сыворотке порядка 90% розувастатина вступает в связь с белками, преимущественно альбуминами. Порядка 10% розувастатина метаболизируется в организме, исследования (на модели с использованием гепатоцитов человека) показывают, что розувастатин относится к непрофильным субстратам изоферментов, относящихся к системе цитохрома Р450. Основным изоферментом, который регулирует метаболизм розувастатина, является CYP2 C9, однако в процессе также участвуют изоферменты CYP2 C19, CYP2 D6 и CYP3 A4, которые в меньшей степени включены в метаболизм препарата.

Основное производное розувастатина – N-дисметил, а также лактонные производные. N-дисметил производное оказывает аналогичное розувастатину действие, однако является на 50% менее активным, лактонные производные считаются фармакологически неактивными. Розувастатин ингибирует порядка 90% и более циркулирующей в сыворотке ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение розувастатина реализуется преимущественно кишечником (порядка 90% экскретируется в неизменном виде, включая препарат, который не абсорбировался в кишечнике), остальная часть выводится почками. С мочой выводится около 5% неизменного розувастатина.

Время полувыведения из сыворотки достигает 19 часов, при этом время полувыведения остается неизменным при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса розувастатина из плазмы составляет порядка 50 л/час (при коэффициенте вариации 21,7%).

В процессе поступления розувастатина в клетки печени (как и прочих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) важную роль играет мембранный транспортер ОАТР-С, который играет значительную роль и в элиминации печенью розувастатина. Показатели общего влияния препарата в коридоре изученных доз являются линейными.

Не отмечалось изменений фармакокинетического профиля при продолжительном ежедневном приеме розувастатина.

Возраст и пол пациентов не оказывали значительного действия на фармакокинетический профиль розувастатина.

В ходе исследований было выявлено, что медианное значение максимальной сывороточной концентрации и AUC практически в 2 раза выше у пациентов, относящихся к монголоидной расе (в сравнении с пациентами европеоидной расы). При этом самое значительное изменение отмечается у пациентов с японским, китайским, вьетнамским, корейским и филиппинским происхождением. У пациентов из Индии данные показатели увеличивались в 1,3 раза. Значительной разницы в фармакокинетике розувастатина у пациентов негроидной и европеоидной расы не выявлено.

Слабые и умеренные нарушения функций почек не приводят к клинически значительному изменению фармакокинетики розувастатина, при снижении функции почек, при показателях клиренса креатинина менее 30, уровень розувастатина в сыворотке увеличивался до 3 раз, а N-дисметил метаболита в 9 раз (по сравнению с добровольцами с нормальной функцией).

При нарушении функции печени 7 баллов и менее по шкале Чайлд – Пью не регистрировалось клинически значимых изменений фармакокинетического профиля розувастатина. При более тяжелых нарушениях функциональной активности печени отмечалось усиление влияния розувастатина (как минимум в 2 раза по сравнению с добровольцами с нормальной функцией). Исследования розувастатина у пациентов с изменениями функций печени выше 9 баллов по шкале Чайлд – Пью не проводилась.

Значительных исследований розувастатина в педиатрии не проводилось. В ходе исследований, в которых принимало участие 18 пациентов младше 17 лет, у которых диагностирована гетерозиготная семейная форма гиперхолестеринемии, было установлено, что значительной разницы в фармакокинетике у детей и взрослых не отмечается, однако следует учитывать, что в период роста корректировка синтеза холестерина может приводить к нарушению роста и развития, поэтому использование розувастатина возможно только после достижения определенной стадии развития подростков.