Аксастрол®

Состав:

действующее вещество:anastrozolum;

1 таблетка содержит 1 мг анастрозола;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон К-30; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; тальк;

оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с диаметром приблизительно 6,6 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы.

Код АТХ L02B G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Анастрозол является мощным высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузе эстрадиол в основном продуцируется путем преобразования андростендиона в эстрон с помощью фермента ароматазы в периферических тканях. Эстрон далее превращается в эстрадиол.

Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузе прием анастрозола в суточной дозе 1 мг приводит к снижению уровня эстрадиола на 80 %.

Анастрозол не имеет прогестагенной и андрогенной активности; в суточных дозах до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерона, измеренную до и после стандартного теста на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ). Таким образом, нет необходимости в заместительном введении кортикостероидов.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы.

Терапия первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы.

В клинических исследованиях оценивалась эффективность анастрозола в дозе 1 мг и тамоксифена (препарат первой линии для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузе) в дозе 20 мг при приеме 1 раз в сутки. Главным конечным результатом были время прогрессирования опухолей, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка главных конечных показателей показала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество над тамоксифеном относительно времени прогрессирования опухоли (медиана времени прогрессирования 11,1 и 5,6 месяца для анастрозола и тамоксифена соответственно); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для обоих препаратов.

Другое исследование продемонстрировало, что частота объективного ответа опухоли и время прогрессирования опухоли для анастрозола и тамоксифена были подобными. Оценка вторичных конечных показателей подтвердила оценку главных конечных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень летальности в группах лечения обоих исследований не дал возможности сделать выводы о различии показателей общей выживаемости.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы.

Анастрозол в дозах 1 мг или 10 мг 1 раз в сутки и мегестрола ацетат в дозе 40 мг 4 раза в сутки изучали в двух контролируемых клинических исследованиях при участии женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном распространенного рака молочной железы или рака молочной железы на ранней стадии. Время прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также определяли частоту случаев пролонгированного (более 24 недель) стабильного заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значительных отличий между группами лечения относительно любого из параметров эффективности выявлено не было.

Миниральная плотность костей (МПК).

В исследованиях III/IV фазы женщины в постменопаузе с ранним раком молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов, которым планировалось назначение анастрозола в дозе 1 мг/сутки, были распределены на группы с низким, средним и высоким риском в соответствии к существующему у них риску возникновения остеопоротического перелома. Главным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования ДЭРA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе с низким риском получали только анастрозол; пациентки в группе со средним риском получали анастрозол и резидронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю или анастрозол и плацебо; пациентки в группе с высоким риском получали анастрозол и резедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю. Главным конечным показателем было изменение плотности костной массы поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Обновленный анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротического перелома не наблюдалось уменьшения плотности костной массы при лечении анастрозолом в дозе 1 мг/сутки в комбинации с ризедронатом в дозе 35 мг 1 раз в неделю. Кроме того, снижение МПК, которое не было статистически значимым, наблюдалось в группе с низким риском при лечении только анастрозолом в дозе 1 мг/сутки. Эти результаты были отражены в дополнительной переменной эффективности, изменения общей МПК бедра через 12 месяцев в сравнении с исходным уровнем.

Эти исследования доказывают, что целесообразно рассматривать применение бифосфонатов при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях, которым планируется назначение анастрозола.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозола быстрое, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2 часов после приема (натощак). Пища немного замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесную концентрацию в плазме крови при применении анастрозола 1 раз в сутки. Примерно 90-95 % равновесной концентрации анастрозола в плазме крови достигается после 7 дней применения препарата, накапливание является 3-4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Распределение

Только 40 % анастрозола связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после приема. Анастрозол выводится медленно, период полувыведения составляет 40-50 часов. Метаболизм анастрозола осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит анастрозола в плазме крови, не ингибирует ароматазу.

Нарушение функции почек или печени

Концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени были в пределах диапазона концентраций, которые наблюдались у здоровых субъектов.

Концентрации анастрозола в плазме крови, которые наблюдались во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, которые наблюдались у пациентов без нарушения функции почек. Применение анастрозола пациентам с тяжелым нарушением функции почек требует осторожности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение распространенного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузе.

Противопоказания.

- Известная гиперчувствительность к анастрозолу или к любому компоненту препарата;

- период беременности или кормления грудью.

Особые меры предосторожности.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анастрозол invitro угнетает ферменты CYP 1A2, CYP 2C8/9 и CYP 3A4. Клинические исследования с применением антипирина и варфарина продемонстрировали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не угнетает метаболизм антипирина и R- и S-варфарина. Такие данные свидетельствуют о том, что одновременное применение анастрозола с другими лекарственными средствами вряд ли приведет к клинически значимым взаимодействиям лекарственных средств, опосредованных ферментами CYP.

Ферменты, которые опосредуют метаболизм анастрозола, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазматические концентрации анастрозола. Данные о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Изучение базы данных относительно безопасности препарата, накопленной в ходе клинических исследований, не выявило данных о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у пациенток, которые одновременно принимали анастрозол и другие часто назначаемые препараты. О клинически значимых взаимодействиях с бифосфонатами не сообщалось.

Следует избегать одновременного применения тамоксифена без средств, которые содержат эстрогены, с анастрозолом, поскольку это может ослабить его фармакологическое действие.

Особенности применения.

Общие

Анастрозол не следует применять женщинам в пременопаузе. Наступление менопаузы должно быть подтверждено с помощью биохимического анализа, если гормональный статус пациенток невозможно установить с помощью клинических методов. Отсутствуют данные относительно одновременного применения анастрозола с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ).

У женщин с имеющейся ишемической болезнью сердца в ходе исследования АТАС наблюдалось увеличение частоты ишемических сердечно-сосудистых событий при применении анастрозола (у 17 % больных, которые получали анастрозол, и у 10 % пациенток, которые получали тамоксифен). Необходимо взвесить риски и преимущества лечения анастрозолом пациенток с ишемической болезнью сердца (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку анастрозол снижает уровень циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей с возможным увеличением риска переломов.

У женщин, больных остеопорозом или с риском остеопороза, следует оценивать минеральную плотность костей при помощи денситометрии костей, например, используя двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДЭРА), в начале лечения и с регулярными интервалами после лечения. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Применение специфических средств, например бифосфонатов, может остановить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом у женщин в постменопаузе; следует оценить целесообразность такого применения.

Нарушение функции печени

Анастрозол не исследовали у пациенток с раком молочной железы и с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени. У пациенток с нарушением функции печени экспозиция анастрозола может быть увеличенной; применение анастрозола пациенткам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени требует осторожности. Лечение должно базироваться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушения функции почек

Анастрозол не исследовали у пациенток с раком молочной железы и с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Экспозиция анастрозола не увеличивается у пациенток с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

Дети

Анастрозол не показан для применения детям, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность установлены не были.

Гиперчувствительность к лактозе

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы нельзя назначать данное лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Данные по применению анастрозола беременным женщинам отсутствуют. Анастрозол противопоказан в период беременности.

Данные по применению анастрозола в период кормления грудью отсутствуют, поэтому препарат противопоказан этой категории пациентов.

Фертильность

Влияние анастрозола на фертильность человека не изучено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Анастрозол не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако были получены сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с применением препарата; поэтому следует придерживаться осторожности во время управления транспортными средствами или работе с другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы

Препарат принимать перорально.

Рекомендованная доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку (1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузе рекомендованная длительность адъювантного эндокринного лечения составляет 5 лет.

Почечная недостаточность: пациенткам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Применение препарата этой группе пациенток требует осторожности.

Печеночная недостаточность: пациенткам с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата этой группе пациенток требует осторожности.

Дети.

Анастрозол не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.

Передозировка

Клинический опыт случайной передозировки ограничен. В ходе исследований на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. Во время клинических исследований применяли разные дозировки анастрозола: до 60 мг одноразово здоровым мужчинам-добровольцам и до 10 мг в сутки женщинам в постменопаузе с распространенным раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Одноразовая доза анастрозола, которая приводит к симптомам, угрожающим жизни, установлена не была. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность приема другого препарата или нескольких препаратов. Если пациентка находится в сознании, можно вызвать рвоту. Диализ может быть полезен, так как анастрозол не обладает высокой степенью связывания с протеинами. Рекомендуется общее поддерживающее лечение, включая частый контроль показателей жизнедеятельности и тщательное наблюдение за пациенткой.

Побочные реакции.

В таблице 1 представлены нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе клинических и послерегистрационных исследований или были получены в виде спонтанных сообщений. Если не указано другое, категории частоты были рассчитаны на основе количества нежелательных явлений, которые наблюдались в исследовании ІІІ фазы при участии женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, которые получали адъювантную терапию на протяжении 5 лет.

Приведенные нежелательные реакции распределены по частоте и классам систем органов (КСО). Распределение по частоте проводилось по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Таблица 1

* Частота возникновения запястного туннельного синдрома была больше у пациенток, получавших анастрозол в клинических исследованиях по сравнению с пациентками, которые получали тамоксифен. Тем не менее, большинство этих случаев возникало у пациенток с определенными факторами риска развития этого состояния.

^** Поскольку в исследованиях АТАС случаи кожного васкулита и пурпуры Шенлейна-Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться редкой (≥0,01 %,

^***Вагинальные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространенным раком молочной железы во время первых нескольких недель после смены гормональной терапии на лечение анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

Во время исследования ІІІ фазы, проведенного при участии женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, получавших лечение на протяжении 5 лет, ишемические явления со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались чаще у пациенток, которые получали анастрозол, по сранению с теми, кто получал тамоксифен, хотя отличие не было статистически значимым. Наблюдаемая разница была обусловлена в большинстве сообщениями о стенокардии и ассоциировалась с подгруппой пациенток, которые и ранее страдали ишемической болезнью сердца.

В таблице 2 приводится частота предварительно заданных нежелательных явлений в исследовании ATAC (период наблюдения с медианой 68 месяцев) независимо от причин их возникновения, наблюдавшихся у пациенток во время лечения и в период до 14 дней после прекращения лечения.

Таблица 2

В группах анастрозола и тамоксифена наблюдалось следующее количество переломов: 22 на 1000 пациенток-лет и 15 на 1000 пациенток-лет соответственно (период наблюдения с медианой 68 месяцев). Частота переломов в группе анастрозола была подобна таковой, которая налюдалась у пациенток соответствующего возраста в постменопаузе. Частота случаев остеопороза составляла 10,5 % у пациенток, которых лечили анастрозолом, и 7,3 % у пациенток, которых лечили тамоксифеном.

Не было установлено, отражает ли частота переломов и частота остеопороза, которые наблюдались в исследовании у пациенток, получавших анастрозол, протекторный эффект тамоксифена, специфический эффект анастрозола или оба эффекта.

Срок годности. 4 года.

Не применять после окончания срока годности.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ремедика ООО.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Ахарнон, Лимассол Индустриал Эстате, 3056 Лимассол, Кипр (здание 1 - главное, здание 2 - пенициллины, здание 4 - цефалоспорины, здание 5 - противоопухолевые/гормоны, здание 10 - противоопухолевые).

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл.почта: grindeks@grindeks.lv