Депакин Энтерик 300

Склад

діюча речовина: вальпроат натрію;

1 таблетка містить вальпроату натрію 300 мг;

допоміжні речовини: повідон (К 90), кальцію силікат, тальк, магнію стеарат; оболонка: метакрилатний сополімер (тип А), тальк, опаспрі білий типу К1-7000 (містить титану діоксид (Е 171) і гідроксипропілцелюлозу), діетилфталат, целюлози ацетилфталат.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою, кишковорозчинні.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні препарати. Код АТХ N03A G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Вальпроат натрію є протиепілептичним засобом, що не містить азоту та чинить проти судомну дію при різних видах судом. Дія препарату, найімовірніше, пов’язана зі збільшенням ГАМК-ергічної активності головного мозку. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.

Хоча жодних рандомізованих подвійних сліпих досліджень не проводили, опубліковані результати проспективних та ретроспективних відкритих досліджень демонструють, що внутрішньовенний вальпроат ефективно усуває епілептичний статус у пацієнтів, у яких попередня традиційна терапія такими препаратами як безодіазепіни та фенітоїн, виявилася неефективною.

Згідно з даними опублікованих клінічних досліджень задовільний ефект був досягнутий при застосуванні болюсної дози 15 мг/кг у дорослих та 20 мг/кг у дітей при введенні впродовж не більше 10 хвилин із подальшим введення у дозі 1 мг/кг/годину, якщо необхідно.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому біодоступність вальпроєвої кислоти у крові є близькою до 100 % незалежно від лікарської форми, що застосовувалася. Максимальна концентрація у плазмі крові, за умови застосування натщесерце, досягається в середньому через 3-4 години після застосування препарату. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2-4 години, якщо препарат приймати під час вживання їжі. Період напіввиведення у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30-70 годин, залежно від ступеня недоношеності, в той час як він становить 20-30 годин у новонароджених, що народилися вчасно, та немовлят упродовж першого місяця життя, та поступово досягаючи показників, характерних для дітей та дорослих, які знаходяться у діапазоні 8-22 годин, із середнім показником 12 годин. При тривалому лікуванні потрібно приблизно два дні для того, щоб досягти стабільних концентрацій у плазмі крові при застосуванні препарату Депакін^® Ентерік 300.

Вальпроєва кислота проникає у спинномозкову рідину, центральну нервову систему та плаценту, де її концентрації досягають приблизно однієї десятої від загальної концентрації у крові.

Вальпроат натрію не спричиняє індукції ферментів, що містяться у ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, а тому не прискорює власний розпад або розпад інших речовин, таких як естрогени/прогестагени та антагоністи вітаміну К.

Зв’язування з білками, переважно з альбумінами, є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі 40-100 мг/л незв’язана фракція, як правило, становить 5-15 %. У пацієнтів з нирковою недостатністю існує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже і кількості наявних місць зв’язування.

Вальпроєва кислота інтенсивно метаболізується у печінці (шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета-омега-окиснення). Існує більше 10 відомих метаболітів, деякі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тваринах. Препарат виводиться переважно нирками: 70 % − у формі глюкуроніду та ±7 % − у вигляді незміненої вальпроєвої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Має місце ентерогепатична циркуляція.

Клінічні характеристики

Показання

Як монотерапія:

- первинної генералізованої епілепсії: клоніко-тонічних нападів з міоклонічними судомами або без них, абсансів, міоклонічних нападів, комбінованих тоніко-клонічних нападів та абсансів;

- доброякісної парціальної епілепсії, зокрема роландичної епілепсії.

Як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

- вторинній генералізованій епілепсії;

- простих або складних парціальних епілептичних нападах.

Якщо монотерапія не є достатньо ефективною, показане комбіноване застосування препарату Депакін^® Ентерік 300 з іншим протисудомним препаратом.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера, дітям віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування з препаратами, які можуть спричиняти судоми або знижувати судомний поріг, повинно бути враховане або не рекомендоване чи взагалі протипоказане, залежно від можливого ризику. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, хлорохін, бупропріон, трамадол.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби.

Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни. Депакін^® Ентерік 300 може потенціювати дію психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни, тому необхідне проведення клінічного моніторингу і, можливо, корекція дозування.

Звіробій звичайний: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Фенобарбітал.Депакін^® Ентерік 300 може збільшувати концентрацію фенобарбіталу у плазмі крові (внаслідок пригнічення катаболізму у печінці) з появою ознак седативного ефекту, що найчастіше спостерігається у дітей. Тому рекомендується проведення клінічного спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованого лікування і негайне зменшення дози фенобарбіталу у випадку появи будь-яких ознак седації та, по можливості, регулярне визначення концентрації фенобарбіталу у плазмі крові.

Примідон.Депакін^® Ентерік 300 збільшує концентрацію примідону у плазмі крові та посилює небажані ефекти цього препарату (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування препаратів. Потрібен клінічний моніторинг та, можливо, корекція дози примідону, особливо на початку комбінованої терапії.

Фенітоїн.Депакін^® Ентерік 300 зменшує загальну концентрацію фенітоїну у плазмі крові. Особливо він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну із можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із його місця зв’язування з білками плазми крові та уповільнює його катаболізм у печінці). Тому рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При визначенні рівня фенітоїну у плазмі слід також враховувати концентрацію його вільної фракції.

Карбамазепін. При комбінованому застосуванні вальпроату та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності, оскільки вальпроат може потенціювати токсичну дію карбамазепіну. Тому рекомендується проводити клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованої терапії, та, при необхідності, корегувати дозування.

Ламотриджин. При комбінованому застосуванні ламотриджину та вальпроєвої кислоти існує підвищений ризик виникнення висипань на шкірі у випадках, коли до лікування вальпроатом додавати ламотриджин. Вальпроат може уповільнювати метаболізм ламотриджину та збільшувати період його напіввиведення, тому іноді виникає потреба у корекції дози (зниження дози ламотриджину). Існує припущення, що при комбінованому застосуванні ламотриджину з вальпроатом може збільшуватися ризик виникнення побічних ефектів з боку шкіри, однак до даного часу підтвердження цьому немає.

Зидовудин.Вальпроат може збільшувати концентрацію зидовудину у плазмі, що підвищує ризик виникнення токсичності зидовудину.

Вплив інших лікарських засобів на Депакін^®Ентерік 300.

Протиепілептичині засоби, які спричиняють індукцію ферментів (зокрема фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), зменшують концентрацію вальпроату у плазмі крові. У випадку комбінованого застосування лікування слід корегувати залежно від клінічного ефекту та рівня препарату в крові.

Комбінування фелбамату та вальпроату може призвести до підвищення концентрації вальпроату у плазмі крові. Слід регулярно контролювати концентрацію вальпроату у плазмі крові.

Мефлохін прискорює метаболізм вальпроату і, крім того, може спричинити судоми, що призводить до зростання ризику виникнення епілептичних нападів під час комбінованої терапії.

Одночасне застосування вальпроату та препаратів, що мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (саліцилати, фенілбутазон, жирні кислоти), може призвести до збільшення концентрації циркулюючого вальпроату у плазмі крові.

У випадку лікування антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К, необхідно ретельно контролювати протромбіновий час.

У випадку одночасного застосування з циметидином або еритроміцином існує імовірність підвищення рівня вальпроату у плазмі крові (як результат зниження метаболізму в печінці). Немає достатніх даних для того, щоб визначити, чи виникає взаємодія, характерна для еритроміцину, також і при застосуванні інших макролідів.

Існує припущення про можливість виникнення взаємодії між клоназепамом та вальпроатом. Однак така взаємодія не була продемонстрована, а механізм її виникнення не з’ясований. Однак у випадку комбінованого застосування цих препаратів слід виявляти обережність.

Карбапенем.При одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів спостерігалося зниження концентрації вальпроєвої кислоти у крові, що приблизно через 2 дні призводило до зниження рівня вальпроєвої кислоти на 60-100 %. Оскільки це зниження є значним і виникає швидко, застосування препаратів групи карбапенемів у пацієнтів, стан яких стабілізувався при застосуванні вальпроєвої кислоти, не вважається доцільним, а тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампіцин може зменшувати рівень вальпроату у крові, що призводить до відсутності його терапевтичної ефективності. Тому при одночасному застосуванні з рифампіцином може виникнути необхідність у корекції дози вальпроату.

З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідний клінічний нагляд за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З німодипіном (перорально, та, як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну у плазмі крові.

Руфанамід. Вальпроєва кислота може зумовлювати підвищення концентрацій руфанаміду у плазмі крові. Це підвищення є залежним від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування дітям, оскільки цей ефект більш виражений у цій популяції пацієнтів.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Інші взаємодії.

Одночасне застосування вальпроату з топіраматом супроводжується появою енцефалопатії та/або гіперамоніємії. Пацієнти, які приймають ці два препарати, вимагають ретельного спостереження з метою виявлення можливих ознак та симптомів енцефалопатії, спричиненої гіперамоніємією.

Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрації вальпроату у плазмі крові.

Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрації вальпроату у плазмі крові.

Як правило, вальпроат не спричинює індукції ферментів. Тому він не знижує ефективності естрогенів/прогестагенів у жінок, які застосовують засоби гормональної контрацепції.

З літієм: Депакін^® Ентерік 300 не впливає на рівень літію в сироватці крові.

Вальпроат посилює седативний ефект алкоголю.

Особливості застосування

Діти жіночої статі/підлітки жіночої статі/жінки репродуктивного віку/вагітні жінки. Через високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку в немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Депакін^® Ентерік 300 не слід застосовувати дітям та підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Користь та ризик застосування цього препарату слід ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування, при статевому дозріванні та в негайному порядку, якщо жінка репродуктивного віку, яка приймає препарат Депакін^® Ентерік 300, планує вагітність або завагітніла.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарським засобом та слід повідомляти про ризики, пов’язані із застосуванням препарату Депакін^® Ентерік 300 у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікар, який призначає препарат, повинен пересвідчитися, що пацієнтка забезпечена вичерпною інформацією щодо ризиків у вигляді відповідних матеріалів, таких як буклет з інформацією для пацієнтів, для кращого розуміння нею ризиків застосування даного препарату.

Зокрема, лікар, який призначає препарат, повинен упевнитись, що пацієнтка розуміє:

- суть та важливість ризиків, пов’язаних із впливом препарату у період вагітності, зокрема тератогенних ризиків та ризиків порушень розвитку;

- необхідність використання ефективних засобів контрацепції;

- необхідність регулярного оцінювання лікування;

- необхідність негайного звернення до лікаря у разі планування або імовірного настання вагітності.

По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування вальпроатом можна продовжувати тільки після переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки.

Застереження.

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У випадку застосування дивальпроату це насамперед стосується внесення змін у схему комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії – див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Слід виявляти особливу обережність у пацієнтів, схильних до кровотеч.

Вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід проявляти особливу обережність, призначаючи цей препарат пацієнтам, хворим на СНІД.

Захворювання печінки.

Умови виникнення. Існують повідомлення про поодинокі випадки ураження печінки, перебіг яких був тяжким або які іноді мали летальні наслідки.

Досвід лікування епілепсії свідчить про те, що до групи найбільшого ризику належать немовлята та діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження, особливо при комплексній протисудомній терапії. У дітей віком від 3 років частота виникнення таких ускладнень є значно меншою і поступово знижується з віком. У переважній більшості випадків ураження печінки такого типу спостерігаються протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше − при комплексній протиепілептичній терапії.

Застережні ознаки. Рання діагностика базується переважно на клінічній картині. Насамперед треба враховувати два типи симптомів, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

- по-перше, неспецифічні системні симптоми, що зазвичай виникають раптово, такі як астенія, анорексія, підвищена втомлюваність, сонливість, раптово та іноді супроводжуються блюванням і болем у животі, що повторюються;

- по-друге, рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується повідомити пацієнта або, якщо це дитина, то її батьків, що при появі такої клінічної картини необхідно негайно звернутися до лікаря за консультацією. Крім клінічного обстеження, слід негайно провести печінкові проби.

Виявлення. Перед початком та протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично проводити печінкові проби. Серед класичних тестів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо ПЧ (протромбіновий час).

При підтвердженні аномально низького показника ПЧ, особливо при наявності відхилень від норми інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та трансаміназ) лікування вальпроатом натрію необхідно припинити. Як застережний захід слід відмінити також і похідні саліцилатів, якщо їх приймати одночасно, оскільки саліцилати використовують спільні з вальпроатом шляхи метаболізму.

Панкреатит. У дуже рідкісних випадках спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Маленькі діти належать до групи особливого ризику. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію. Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків значно зростає. У випадку гострого абдомінального болю або таких ознак з боку шлунково-кишкового тракту як нудота, блювання та/або втрата апетиту, слід зважити можливість розвитку панкреатиту і у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Жінки репродуктивного віку. Існує підвищений ризик виникнення вад розвитку у немовлят, які внутрішньоутробно зазнали впливу вальпроату, через можливість виникнення дефектів нервової трубки (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Рішення щодо застосування препарату Депакін^® Ентерік 300 жінкам репродуктивного віку слід приймати, ретельно зваживши, чи перевищує користь від лікування ризик виникнення вроджених вад розвитку у ненародженої дитини. Це рішення слід прийняти перед першим призначенням препарату Депакін^® Ентерік 300, а також перед тим, як жінка, яка вже отримує вальпроат, плануватиме вагітність. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід вживати ефективних заходів контрацепції.

Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними засобами за деякими показаннями. Мета-аналіз даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів також показав невелике збільшення ризику виникнення суїцидальних думок і поведінки. Причини цього нез’ясовані, але існуючі дані не дають підстав виключати підвищення такого ризику і при лікуванні вальпроатом натрію та вальпроєвою кислотою. Тому потрібен ретельний контроль за станом пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак виникнення суїцидальних думок і поведінки, а також призначення відповідного лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попередити, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися за медичною допомогою.

Початок та завершення лікування. До початку лікування (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування необхідно проводити печінкові проби, особливо для пацієнтів групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно підкреслити, що, як і у випадку застосування більшості протиепілептичних засобів, можливе ізольоване та минуще помірне підвищення рівня трансаміназ без будь-яких клінічних симптомів, особливо на початку лікування. У випадку виникнення цих явищ рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження (включаючи, зокрема, визначення протромбінового часу), щоб у разі необхідності переглянути дози та повторити аналізи відповідно до зміни параметрів. Якщо рівні трансаміназ втричі перевищують верхню межу норми, то, як правило, лікування рекомендується призупинити. Після того, як рівні трансаміназ повернуться до норми, лікування можна відновити, застосовуючи найменшу ефективну дозу. Якщо за цих умов рівні трансаміназ знову підвищаться та досягнуть значень, що втричі або більше перевищують норму, лікування рекомендується припинити повністю. Припинення лікування через підвищення рівнів трансаміназ слід здійснювати поступово, а дозу слід знижувати приблизно щотижня, залежно від добової дози, яку приймали. Вибір замісного протиепілептичного препарату залишається на розсуд лікаря та залежить від типу епілепсії.

Діти віком до 3 років. Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат натрію винятково у вигляді монотерапії, ретельно зваживши його терапевтичну користь та ризик розвитку захворювань печінки або панкреатиту у пацієнтів цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»). Для дітей цієї вікової групи необхідно уникати одночасного застосування вальпроату із саліцилатами через ризик розвитку гепатотоксичних явищ.

Згортання крові та час кровотечі. До початку терапії, а також перед хірургічним втручанням та у разі виникнення спонтанних гематом або кровотеч рекомендується провести аналіз крові (загальний аналіз крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, часу кровотечі та показників згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність у зменшенні дози. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.

Панкреатит. У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення панкреатиту, тому пацієнти із гострим абдомінальним болем потребують негайного медичного обстеження. У разі розвитку панкреатиту лікування вальпроатом слід відмінити.

Імунологічні порушення. Хоча відомо, що вальпроат натрію здатен спричинити імунологічні порушення лише у виняткових випадках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик від його застосування.

Дефіцит ферментів карбамідного циклу. При підозрі на дефіцит ферментів карбамідного циклу до початку лікування препаратом Депакін^® Ентерік 300 необхідно провести дослідження метаболізму, оскільки існує небезпека виникнення гіперамоніємії.

Цукровий діабет. У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують вальпроат, деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть призвести до помилкових хибно-позитивних результатів тестів на кетонурію.

Збільшення маси тіла. На початку лікування пацієнтів слід інформувати про ризик збільшення маси тіла та вживати відповідних заходів, щоб зменшити цей ефект.

Карбапенеми. Одночасне застосування із вальпроєвою кислотою/вальпроатом натрію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з відомими або підозрюваними мітохондріальними захворюваннями. Вальпроат може спричиняти або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, які спричинені мутаціями як мітохондріальної ДНК так і ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG). Зокрема, випадки вальпроат-індукованої гострої печінкової недостатності та летальних випадків, пов’язаних з печінковою недостатністю, були зареєстровані з більшою частотою серед пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, які були спричинені мутаціями гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG), наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера.

Ознаки розладу, пов’язані з мітохондріальним ферментом полімеразою гамма, можна очікувати у пацієнтів зі спадковим анамнезом або симптомами, що вказують на прояви порушень з боку (POLG), що включать, але не обмежуються наступними проявами: енцефалопатією неясного ґенезу, рефрактерною епілепсією (фокальною, міоклональною), епілептичним статусом під час постановки діагнозу, затримкою розвитку, психомоторними регресіями, аксональною сенсорною нейропатією, міопатією, церебральною атаксією, офтальмоплегією чи ускладненою мігренню з аурою у потиличній ділянці. Обстеження на виявлення мутації (POLG) необхідно проводити відповідно до сучасних клінічних протоколів щодо діагностики та оцінки таких захворювань (див. розділ «Протипоказання»).

Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.

Вплив на діагностичні методи. Оскільки вальпроат виводиться з сечею, частково у вигляді кетонових тіл, дуже рідко це може призвести до хибно-позитивних реакцій тестів на кетонурію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Депакін^® Ентерік 300 не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Жінкам репродуктивного віку під час лікування цим препаратом слід застосовувати ефективні засоби контрацепції. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.

Ризик, пов’язаний із впливом вальпроату у період вагітності. Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія, що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про те, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвитку. Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % ДІ: 8,16-13,29). Такий ризик найчастіших вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2-3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найчастіші вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки, лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Порушення розвитку. Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавались його впливу. Цей ризик, імовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30-40 % випадків відзначалися затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) порівняно з загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою імовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Діти і підлітки жіночої статі та жінки репродуктивного віку (див. інформацію вище та розділ «Особливості застосування»).

Якщо жінка планує вагітність. Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити.

По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.

Лікування вальпроатом не слід припиняти без переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки. Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом у період вагітності, рекомендується нижчезазначене.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованим вивільненням може бути більш прийнятним порівняно з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові.

Застосування добавок, які містять фолати, перед вагітністю може знизити ризик дефектів розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-якої вагітності. Проте наявні доказові дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Ризик у неонатальному періоді. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат у період вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час ІІІ триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат у період вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Годування груддю. Вальпроат екскретується у грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 % до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігалися розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Депакін^®Ентерік 300, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про ризик, яким супроводжується керування автотранспортом або іншими механізмами, особливо у випадку виникнення сонливості (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід повідомити про ризик виникнення сонливості, особливо у випадку комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування бензодіазепінів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози

Рекомендована середня добова доза вальпроату натрію становить 20-30 мг/кг для дітей та дорослих. Добові дози понад 35 мг/кг для дітей та 30 мг/кг для дорослих дуже рідко є необхідними при монотерапії препаратом.

Терапевтичний ефект, як правило, спостерігається, коли концентрація препарату у плазмі крові досягає 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).

Дозу слід зменшити, якщо концентрації препарату у плазмі крові перевищують 200 мг/л (1388 ммоль/л). Рівень препарату у плазмі крові рекомендується визначати при застосуванні дози 50 мг/кг на добу або вище.

Забор крові для визначення концентрації вальпроєвої кислоти бажано брати вранці перед прийманням першої дози препарату.

Монотерапія першої лінії. Незалежно від віку пацієнта лікування вальпроатом натрію слід розпочинати поступово: початкова добова доза повинна становити приблизно 10 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 1 тижня.

Комбінація з іншими протиепілептичними засобами. Дозу вальпроату титрують поступово, впродовж приблизно 2 тижнів до досягнення оптимальної дози, яка, як правило, є аналогічною дозі, що застосовується при монотерапії, або може бути дещо вищою. Тому слід застосовувати початкову дозу 10 мг/кг, яку поступово збільшувати на 5 мг/кг кожні 2-3 дні.

При додаванні вальпроату до комбінованого лікування з іншими протиепілептичними засобами їх дози слід зменшити принаймні на чверть з двох причин: внаслідок індукції ферментів ці препарати збільшують швидкість метаболізму, а, отже, і кліренс вальпроєвої кислоти, а також через те, що вальпроєва кислота уповільнює метаболізм інших протиепілептичних засобів.

Заміна інших протиепілептичних засобів вальпроатом натрію або заміна вальпроату натрію іншими протиепілептичними засобами. Якщо планується замінити протиепілептичний препарат, що застосовувався раніше, на вальпроат, то попередній засіб слід відміняти поступово. Така заміна повинна здійснюватися впродовж 2-4 тижнів, але тривалість періоду, коли йде заміна, збільшується у випадку, якщо пацієнт вже давно хворіє на епілепсію, епілептичні напади належним чином не контролюються або попередня терапія проводилася впродовж тривалого періоду часу чи схема лікування включала фенобарбітал, примідон та/або фенітоїн.

Початкова доза вальпроату натрію становить 5 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 4-5 днів, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 2-3 тижнів.

Якщо здійснювати заміну вальпроату натрію іншим протиепілептичним засобом, то перехід слід здійснювати шляхом поступового зменшення дози одного препарату та поступового збільшення дози іншого. Добові дози зменшувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Добову дозу препарату розподіляти на 3-4 прийоми.

Пацієнтам із добре контрольованою епілепсією можна приймати препарат одноразово у добовій дозі від 20 до 30 мг/кг.

Препарат бажано приймати під час вживання їжі, таблетки необхідно ковтати цілими.

Якщо лікування вальпроатом натрію необхідно тимчасово призупинити, добову дозу слід знижувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Може знадобитися зниження дози через збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Це збільшення спричинює зниженням концентрації альбуміну у плазмі крові та ниркової екскреції незв’язаних метаболітів, що обов’язково слід враховувати та відповідним чином зменшувати дози препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю.У пацієнтів, які отримували вальпроат, описані випадки порушення функції печінки, в тому числі тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку.Зміни фармакокінетичних показників (збільшення об’єму розподілу та зменшення зв’язування з альбумінами плазми крові, що призводить до збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові). Однак ці зміни, як правило, мають обмежене клінічне значення. Дозу слід визначати залежно від клінічного ефекту (контроль епілептичних нападів) та концентрації препарату у крові.

Діти і підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Як правило, препарат Депакін^® Ентерік 300 слід призначати як монотерапію у найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові. Добову дозу потрібно розділяти принаймні на два прийоми.

Діти

Дітям віком до 11 років, з огляду на розмір таблетки та необхідність титрування дози, препарат Депакін^® Ентерік 300 рекомендується застосовувати у формі сиропу.

Передозування

Клінічна картина тяжкого гострого передозування зазвичай включає більш або менш глибоку кому з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом, артеріальною гіпотензією та судинним колапсом/шоком.

Описано декілька випадків розвитку внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної з набряком мозку.

Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати: у разі необхідності − промивання шлунка, забезпечення ефективного діурезу, постійне спостереження стану серцево-судинної та дихальної систем. У дуже тяжких випадках при необхідності слід проводити екстраренальне очищення крові.

Загалом прогноз такого передозування є сприятливим. Однак відомі декілька випадків з летальним наслідком.

Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

Побічні реакції

Вроджені, сімейні і генетичні розлади (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Ризик тератогенних ефектів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку шлунково-кишкового тракту. У деяких пацієнтів на початку лікування часто виникають нудота, гастралгія, спазми у верхній частині живота, діарея, блювання. Ці явища зазвичай минають протягом декількох днів та не вимагають відміни препарату, хоча у деяких випадках вони можуть потребувати симптоматичного лікування (застосування шлункових цитопротекторів та/або спазмолітиків).

Спостерігалися зміни апетиту, які переважно полягали у посиленні апетиту та збільшенні маси тіла.

Дуже рідко спостерігалися випадки панкреатиту (

Часто (≥1 % та

Гепатобіліарні розлади.

Рідко (≥0,01 % та

З боку нервової системи.

Нечасто (≥0,1 % та

Часто (≥1 % та

Рідко (≥0,01 % та

Сплутаність свідомості або судоми: при застосуванні вальпроату спостерігалося декілька випадків ступору або летаргії, які іноді призводили до тимчасової коми (енцефалопатії), ізольованої або в поєднанні з парадоксальним посиленням судом, і які проходили після припинення лікування або зменшення дози препарату. Ці стани найчастіше виникають при терапії кількома лікарськими засобами (зокрема фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

Були описані дуже рідкісні випадки порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, які можуть прогресувати до повної деменції і які є зворотними, зникаючи після припинення лікування за період часу тривалістю від кількох тижнів до кількох місяців.

Спостерігалися також і інші транзиторні та/або дозозалежні неврологічні ефекти, до яких належать: дрібноамплітудний постуральний тремор, вертиго, сонливість, седативний ефект, екстрапірамідні розлади. Також спостерігалося психічне та емоційне збудження, зокрема у дітей на початку лікування, у виняткових випадках − розлади мовлення.

Часто спостерігаються випадки ізольованої і помірної гіперамоніємії без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, і це не повинно призводити до припинення лікування.

Однак також повідомлялося про випадки гіперамоніємії, що супроводжувалася неврологічними симптомами (які навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які вимагають додаткових аналізів (див розділ «Особливості застосування»).

Також повідомлялося про головний біль.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Спостерігалися часті випадки тромбоцитопенії (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією по можливості показане просте зменшення дози препарату з урахуванням рівнів тромбоцитів і ступеня контролю захворювання, що, як правило, призводить до зникнення тромбоцитопенії.

Нечасто (≥ 0,1 % та

Рідкісні випадки (≥ 0,01% та

Аплазія червоного кісткового мозку, в тому числі істинна еритроцитарна аплазія.

Агранулоцитоз.

Кровотеча.

Часто спостерігалися випадки ізольованого зниження рівня фібриногену або збільшення протромбінового часу (особливо при застосуванні високих доз препарату), зазвичай без пов’язаних з ними клінічних проявів, особливо при застосуванні високих доз (вальпроат натрію пригнічує другу стадію агрегації тромбоцитів) (див. підрозділ «Вагітність»).

В опублікованих даних повідомлялося про порушення коагуляції, хворобу Віллебранда I типу. У зв’язку з цим до початку лікування препаратом, а також до початку проведення хірургічного втручання та у разі виникнення гематоми або спонтанної кровотечі необхідно виконувати аналізи крові (загальний аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, часу кровотечі і коагуляційні тести з визначенням кількісного вмісту фактора згортання крові VIII).

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)

Рідко (≥ 0,01 % та

Метаболічні та аліментарні розлади.

Дуже рідко (

Синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ).

Часто спостерігалася ізольована та помірна гіпонатріємія, яка не супроводжувалася змінами показників функціональних печінкових проб, що не вимагало припинення лікування. Однак повідомлялося також і про випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами, яка може прогресувати навіть до виникнення порушень свідомості. У таких випадках необхідно провести обстеження хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Збільшення маси тіла є фактором ризику виникнення синдрому полікістозу яєчників, що вимагає ретельного контролю за станом таких хворих (див. розділ «Особливості застосування»).

Після застосування вальпроєвої кислоти описані випадки виникнення дефіциту карнітину. Проявами цього дефіциту є переважно підвищена втомлюваність, астенія та міалгія. У випадку виникнення подібних симптомів слід запідозрити виникнення дефіциту карнітину, спричиненого вальпроєвою кислотою.

Рідко (≥ 0,01 % та

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто (≥ 1 % та

Дуже рідко (

Часто спостерігалася минуща та/або дозозалежна алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто (≥ 0,1 % та

Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.

Нечасто (≥ 0,1 % та

З боку репродуктивної системи та грудних залоз.

Аменорея та дисменорея.

Безпліддя чоловіків.

З боку психіки.

Сплутаність свідомості, агресія, збудження, порушення уваги, галюцинації, аномальна поведінка, погіршення памяті, психомоторна гіперактивність, труднощі з навчанням, порушення інтелектуального розвитку.

З боку ендокринної системи.

Нечасто (≥ 0,1 % та

Рідко (≥ 0,01 % та

З боку судин.

Васкуліт.

Лабораторні дослідження.

Спостерігалися також і деякі інші зміни лабораторних показників, які полягали у зміні активності певних ферментів: АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, амілази. Ці зміни лабораторних показників можуть бути дозозалежними та транзиторними, вимагають здійснення контролю та корекції лікування (зменшення дози або відміни препарату) залежно від їх характеру та ступеня інтенсивності (наприклад припинення лікування, якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж втричі перевищують верхню межу норми).

З боку імунної системи.

Ангіоневротичний набряк, реакція на препарат, яка супроводжується еозинофілією та системними симптомами (DRESS), алергічні реакції.

У виняткових випадках повідомлялося про виникнення несистемного або системного червоного вовчака.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Нечасто (≥ 0,1 % та

Рідко (≥0,01 % та >0,1 %) – енурез, тубоінтерстиційний нефрит.

Дуже рідко (

У виняткових випадках повідомлялося про ураження нирок.

У дітей спостерігалися ізольовані випадки оборотного синдрому Фанконі, які супроводжувалися наступними симптомами: поліурія з аміноацидурією, рахіт та затримка розвитку. Основний механізм виникнення цих явищ поки що не з’ясований.

З боку органів слуху та лабіринту.

Рідко (≥0,01 % та >0,1 %): оборотна або необоротна втрата слуху.

Шум/дзвін у вухах.

Загальні розлади і реакції у місці введення препарату.

Нечасто (≥ 0,1 % та

Дуже рідко (

Збільшення маси тіла. Оскільки це є фактором ризику виникнення синдрому полікістозу яєчників, необхідно ретельно контролювати стан хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже рідко у дітей, чиї матері хворіють на епілепсію, спостерігалася затримка психомоторного розвитку. Однак не можна чітко вказати на причинно-наслідковий зв'язок між генетичними, соціальними, екологічними факторами, захворюваннями матері та протиепілептичною терапією.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці у сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

№ 100 (10х10): по 10 таблеток у блістері, по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

1. Санофі Вінтроп Індастріа.

2. САНОФІ-АВЕНТІС С.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

1. 1, ру де ля Вірж, АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.

2. Ктра. С-35 (Ла Батллоріа-Осталрік, км 63,09) 17404 Рієллс і Віабреа, (Жирона), Іспанія.