Эсмия

Склад

діюча речовина: уліпристалу ацетат;

1 таблетка містить 5 мг уліпристалу ацетату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), тальк, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Статеві гормони та модулятори системи статевих органів.

Код АТС G03X B02.

Клінічні характеристики

Показання

            • Уліпристалу ацетат показаний для передопераційної терапії помірних і тяжких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку.

            • Уліпристалу ацетат показаний для курсової терапії помірних і тяжких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку.

Протипоказання

            • Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин

препарату.

            • Період вагітності та годування груддю.

            • Кровотеча з піхви неясної етіології або з причин, не пов’язаних з лейоміомами матки.

            • Рак матки, рак шийки матки, рак яєчників або молочних залоз.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовують внутрішньо по 1 таблетці (5 мг) 1 раз на добу незалежно від прийому їжі, курсами тривалістю не більше 3 місяців кожен.

Лікування завжди слід починати з першого тижня менструального циклу.

Повторний курс терапії слід починати якомога раніше, під час другого менструального циклу після закінчення першого курсу терапії. Лікар повинен поінформувати пацієнтку про необхідність робити перерви у застосуванні препарату.

Досліджена тривалість довгострокового лікування становить 4 курси курсової терапії.

У разі пропуску прийому дози уліпристалу ацетат слід прийняти якомога швидше. Якщо запізнення становить більше 12 годин, то пропущену дозу не приймають, а просто відновлюють звичайний режим прийому.

Особливі популяції

            • Ниркова недостатність

Для пацієнток з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Уліпристалу ацетат не рекомендований для застосування пацієнткам з тяжкою нирковою недостатністю при відсутності ретельного контролю їх стану (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

            • Печінкова недостатність

Для пацієнток з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна. Уліпристалу ацетат не рекомендований для застосування пацієнткам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю за відсутності ретельного контролю їх стану (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

            • Дитячий вік

Застосування уліпристалу ацетату дітям не передбачено. Безпека та ефективність уліпристалу ацетату встановлені тільки для жінок віком від 18 років.

Побічні реакції

Безпека уліпристалу ацетату оцінювалася у 1053 жінок з міомою матки, які отримували 5 мг або 10 мг уліпристалу ацетату під час досліджень III фази. Найбільш поширеним явищем, яке спостерігалося під час клінічних досліджень, була аменорея (79,2 %), класифікована як бажаний результат (див. розділ «Особливості застосування»).

Найбільш частою побічною реакцією була поява припливів. Більшість побічних реакцій були легкого та середнього ступеня тяжкості (95,0 %), не призводили до припинення лікування препаратом (98,0 %) і минали самі по собі.

Під час досліджень III фази за участю пацієнток з міомою матки, які отримували препарат протягом 3 місяців, були зареєстровані побічні реакції, перераховані нижче. Класифікація представлена відповідно до класів систем органів та частоти. Побічні реакції перераховані в порядку зменшення серйозності.

Частота: дуже часті ( 1/10), часті ( 1/100 –

( 1/10000 –

* Див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

            • Потовщення ендометрія

У 10-15 % пацієнток відзначалося потовщення ендометрія (> 16 мм за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) в кінці курсу терапії) на фоні застосування уліпристалу ацетату; це явище оборотне після припинення лікування і відновлення менструального циклу.

Оборотні зміни в ендометрії класифікуються як зміни ендометрія, спричинені застосуванням модуляторів прогестеронових рецепторів (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)), і відрізняються від гіперплазії ендометрія. При гістологічному дослідженні біоптатів ендометрія або зразків тканини після гістеректомії, слід інформувати гістолога про те, що пацієнтка отримувала уліпристалу ацетат (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

            • Припливи

У 8,1 % пацієнток відзначалися припливи; в різних дослідженнях частота цієї побічної реакції неоднакова. У дослідженнях з використанням активного контролю в групі уліпристалу ацетату їх частота становила 24 % (10,5 % – помірні або тяжкі), в групі лейпрореліну – 60,4 % (39,6 % – помірні або тяжкі). У плацебо-контрольованих дослідженнях частота припливів у групі уліпристалу ацетату становила 1,0 %, у групі плацебо – 0 %.

            • Головний біль

У 5,8 % пацієнток відзначався головний біль середньої тяжкості.

            • Кісти яєчників

У 1,0 % пацієнток відзначалися функціональні кісти яєчників; в більшості випадків вони спонтанно зникали протягом декількох тижнів.

          • Маткові кровотечі

Пацієнтки з сильною менструальною кровотечею, спричиненою міомою матки, перебувають у групі ризику тяжкої кровотечі, при якому може знадобитися хірургічне втручання. Зареєстровано кілька таких випадків як в ході терапії уліпристалу ацетатом, так і через 2-3 місяці після закінчення курсу терапії.

Передозування

Дані про передозування уліпристалу ацетату обмежені.

Невеликій кількості пацієнток препарат застосовували одноразово в дозах до 200 мг або

50 мг протягом 10 днів поспіль; серйозних побічних реакцій не зареєстровано.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Застосування препарату Есмія в період вагітності протипоказано. Дані про застосування уліпристалу ацетату вагітним обмежені.

Тератогенний потенціал препарату не виявлено, однак результатів досліджень на тваринах недостатньо для визначення репродуктивної токсичності препарату.

Період годування груддю. Застосування препарату Есмія в період годування груддю протипоказано.

У токсикологічних дослідженнях на тваринах показано, що уліпристалу ацетат виділяється з молоком. Уліпристалу ацетат проникає в грудне молоко. Дія препарату на новонароджених/дітей молодшого віку не вивчалась. Не можна виключити ризику для новонароджених/дітей молодшого віку.

Діти

Препарат Есмія не показаний до застосування дітям.

Особливості застосування

Уліпристалу ацетат призначають тільки після ретельного обстеження і встановлення діагнозу. До початку лікування слід виключити вагітність.

Якщо до початку нового курсу лікування є підозра на вагітність, необхідно пройти тест на вагітність.

Контрацепція

Не рекомендується одночасне застосування протизаплідних засобів, що містять прогестаген, внутрішньоматкових спіралей, що виділяють прогестаген, а також комбінованих пероральних протизаплідних засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У більшості жінок при застосуванні уліпристалу ацетату відзначається ановуляція; однак в період курсу терапії уліпристалу ацетатом рекомендується застосовувати негормональні засоби контрацепції.

Зміни ендометрія

Уліпристалу ацетат чинить специфічну фармакодинамічну дію на ендометрій. Можливе потовщення ендометрія. Такі зміни зникають після припинення лікування.

При застосуванні уліпристалу ацетату можлива зміна гістологічної структури ендометрія. Ці гістологічні зміни класифікуються як зміни ендометрія, спричинені застосуванням модуляторів прогестеронових рецепторів (PAEC); їх слід відрізняти від гіперплазії ендометрія (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Крім того, в період лікування може спостерігатися оборотне потовщення ендометрія.

У разі проведення повторної курсової терапії рекомендується періодичне обстеження стану ендометрія. Це включає в себе щорічне ультразвукове дослідження, що проводиться після відновлення менструації. При стійкому потовщенні ендометрія після відновлення менструацій під час періодів переривання терапії або через 3 місяці після закінчення курсів терапії та/або зміни характеру кровотеч (див. «Характер кровотеч») для виключення інших захворювань, наприклад, злоякісного новоутворення ендометрія, слід провести відповідне обстеження, що включає біопсію ендометрія.

У випадку гіперплазії (без атипії) рекомендується проведення моніторингу у відповідності до принципів стандартної клінічної практики (наприклад, контрольне спостереження через 3 місяці). У разі атипової гіперплазії обстеження та ведення пацієнта слід проводити відповідно до принципів стандартної клінічної практики.

Тривалість кожного курсу не повинна перевищувати 3 місяців, оскільки ризик небажаного впливу на ендометрій у разі безперервної терапія невідомий.

Характер кровотеч

Пацієнток необхідно проінформувати про те, що лікування уліпристалу ацетатом зазвичай призводить до значного зменшення менструальної крововтрати або розвитку аменореї протягом перших 10 днів лікування. Якщо кровотеча не зменшується, пацієнтці слід звернутися до лікаря. Як правило, менструальний цикл відновлюється протягом 4 тижнів після закінчення курсу лікування.

Якщо після початкового зниження інтенсивності кровотеч або настання аменореї у ході повторної курсової терапії виникає змінена стійка або непередбачена картина кровотеч (наприклад, поява міжменструальних кровотеч), для виключення інших захворювань (наприклад, злоякісного новоутворення ендометрія) слід провести відповідне обстеження, що включає біопсію ендометрія.

Максимальна досліджена тривалість довгострокового лікування становить 4 курси інтермітуючої терапії.

Фертильність

У більшості жінок, що приймали уліпристалу ацетат в терапевтичних дозах, спостерігалася ановуляція. Однак фертильність при тривалому застосуванні уліпристалу ацетату не вивчалася.

Ниркова недостатність

Передбачається, що ниркова недостатність не чинить вираженого впливу на виведення уліпристалу ацетату. Через відсутність спеціальних досліджень уліпристалу ацетат не рекомендований пацієнткам з тяжким порушенням функції нирок за відсутності ретельного контролю їх стану (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Досвід застосування препарату пацієнткам з печінковою недостатністю відсутній. Передбачається, що при печінковій недостатності порушується процес виведення уліпристалу ацетату, що призводить до збільшення експозиції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Вважається, що при легкому порушенні функції печінки це явище не має клінічного значення. Не рекомендується призначати уліпристалу ацетат пацієнткам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю за відсутності ретельного контролю їх стану (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Супутня терапія

Не рекомендується одночасне застосування уліпристалу ацетату та інгібіторів CYP3A4 середньої потужності, наприклад еритроміцину, грейпфрутового соку, верапамілу, або потужних інгібіторів наприклад, кетоконазолу, ритонавіру, нефазодону, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину.

Не рекомендується одночасне застосування уліпристалу ацетату і потужних індукторів ізоферменту CYP3A4, наприклад рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фосфенітоїну, фенобарбіталу, примідону, звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), ефавіренцу, невірапіну, ритонавіру – на тлі довгострокового застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Бронхіальна астма

Не рекомендується застосування уліпристалу ацетату жінкам з тяжкою формою бронхіальної астми, яка не піддається корекції пероральними глюкокортикостероїдами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Уліпристалу ацетат може чинити деякий вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, оскільки при його застосуванні відзначалося легке запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на уліпристалу ацетат

• Гормональні контрацептиви

Уліпристалу ацетат має стероїдну структуру і діє як селективний модулятор прогестеронових рецепторів, в основному виявляючи інгібуючу дію. Таким чином, гормональні контрацептиви і прогестагени можуть знижувати ефективність уліпристалу ацетату шляхом конкурентного впливу на прогестеронові рецептори. Одночасне застосування препаратів, що містять прогестагени, та уліпристалу ацетату не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

• Інгібітори ізоферменту CYP3A4

Після застосування помірного інгібітора ізоферменту CYP3A4 еритроміцину пропіонату

(500 мг 2 рази на добу протягом 9 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося збільшення показників C_max (максимальна концентрація речовини в плазмі крові) і AUC_0-в€ћ (площа під кривою «концентрація – час») уліпристалу ацетату в 1,2 і 2,9 разу відповідно; AUC_0-в€ћ активного метаболіту уліпристалу ацетату збільшувалася у 1,5 разу, при цьому його C_maxзменшувалася (в 0,52 разу).

На тлі застосування потужного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу, 7 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося збільшення показників C_max і AUC уліпристалу ацетату в 2 і 5,9 разу, відповідно. Відзначалося збільшення показників AUC для активного метаболіту уліпристалу ацетату в 2,4 разу, при зниженні його C_max (у 0,53-разу).

При одночасному застосуванні уліпристалу ацетату і слабких інгібіторів ізоферменту CYP3A4 корекція дози не потрібна. Одночасне застосування помірних або потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 з уліпристалу ацетатом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

• Індуктори ізоферменту CYP3A4

На тлі застосування потужного індуктора CYP3A4 рифампіцину (300 мг 2 рази на добу, 9 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося виражене зниження показників C_maxі AUC уліпристалу ацетату і його активного метаболіту більш ніж на 90 %, зі зниженням періоду напіввиведення уліпрісталу ацетату в 2,2 разу, що відповідає зменшенню експозиції уліпристалу ацетату приблизно в 10 разів. Одночасне застосування уліпристалу ацетату і потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, рифабутину, рифампіцину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фосфенітоїну, фенобарбіталу, примідону, звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), ефавіренцу, невірапіну, ритонавіру – на тлі довготривалого застосування) не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування »).

• Препарати, що впливають на рН шлункового соку

При одночасному застосуванні уліпристалу ацетату (10 мг/добу) і інгібітору протонної помпи езомепразолу (20 мг/добу протягом 6 днів) відзначалося зниження середніх показників C_max на 65 %, подовження t_max (від медіани 0,75 год до 1,0 год) і збільшення середніх показників AUC на 13 %. Вважається, що вплив препаратів, що підвищують рН шлункового вмісту, не має клінічної значущості на фоні щоденного застосування таблеток уліпристалу ацетату.

Потенційний вплив уліпристалу ацетату на інші лікарські препарати

• Гормональні контрацептиви

Уліпристалу ацетат може порушувати дію гормональних контрацептивів (прогестагени, спіралі, що виділяють прогестагени, комбіновані пероральні контрацептиви), а також прогестагенів, які застосовуються за іншими показаннями. Одночасне застосування уліпристалу ацетату і лікарських засобів, що містять прогестагени, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування лікарських засобів, що містять прогестагени, слід починати через 12 днів після припинення курсу терапії уліпристалу ацетатом.

• Субстрати Р-глікопротеїну

Результати досліджень in vitro показують, що в процесі всмоктування в стінці кишечнику уліпристалу ацетат в клінічно значущих концентраціях може діяти як інгібітор

P-глікопротеїну (P-gp).

Одночасне застосування уліпристалу ацетату і субстрату P-gp не досліджувалось. У цьому випадку не можна виключити взаємодій. Результати досліджень in vivo свідчать про те, що уліпристалу ацетат (таблетка 10 мг, одноразово), який застосовують за 1,5 години до прийому субстрату P-gp фексофенадину (60 мг), не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику фексофенадину. Таким чином, рекомендується дотримуватися як мінімум  півторагодинного інтервалу між застосуванням уліпристалу ацетату і субстратів P-gp (наприклад, дабігатрану етексилату, дигоксину, фексофенадину).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Уліпристалу ацетат – пероральний синтетичний селективний модулятор прогестеронових рецепторів, що характеризується тканиноспецифічним частковим антипрогестероновим ефектом.

Ендометрій

Уліпристалу ацетат чинить прямий вплив на ендометрій. При щоденному застосуванні в дозі 5 мг і протягом усього менструального циклу у більшості пацієнток (включаючи пацієнток з міомою) спостерігається припинення менструацій до моменту завершення терапії. Після закінчення лікування відбувається відновлення менструального циклу протягом 4 тижнів.

Прямий вплив на ендометрій у гістологічній класифікації позначається як PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes). Як правило, гістологічні зміни представлені неактивним і слабо проліферуючим епітелієм, що супроводжується асиметрією росту строми і епітелію, вираженим кістозним розширенням залоз зі змішаними естрогенними (мітотичними) і прогестагенними (секреторними) впливами на епітелій. Такі зміни спостерігалися приблизно у 60 % пацієнток, що приймали уліпристалу ацетат протягом 3 місяців. Ці зміни є оборотними після припинення терапії. Виявлення таких змін не повинно бути помилково прийнято за гіперплазію.

Приблизно у 5 % пацієнток репродуктивного віку з тяжкими формами менструальних кровотеч потовщення ендометрія становить більше 16 мм. При застосуванні уліпристалу ацетату приблизно у 10-15 % пацієнток товщина ендометрія може бути більше 16 мм. Це потовщення зникає після завершення лікування і відновлення менструацій. Якщо потовщення ендометрія залишається протягом більш ніж 3 місяців після закінчення лікування і відновлення менструацій, слід провести додаткове обстеження, щоб виключити супутню патологію.

Лейоміома

Уліпристалу ацетат чинить прямий вплив на лейоміоми, зменшуючи їх розмір шляхом пригнічення проліферації клітин та індукції апоптозу.

Гіпофіз

Добова доза уліпристалу ацетату 5 мг пригнічує овуляцію у більшості пацієнток, що помітно за рівнем прогестерону, який становить близько 0,3 нг/мл.

Добова доза уліпристалу ацетату 5 мг частково знижує вміст фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) в сироватці крові, однак концентрація естрадіолу в сироватці крові підтримується на рівні середньої фолікулярної фази і відповідає такій у групі плацебо.

Уліпристалу ацетат не чинить впливу на концентрації тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), адренокортикотропного гормону (АКТГ) або пролактину в сироватці крові протягом 3 місяців терапії.

Клінічна ефективність і безпека

Передопераційна терапія

Ефективність фіксованих однократних добових доз уліпристалу ацетату 5 мг і 10 мг оцінювалася в двох рандомізованих подвійних сліпих 13-тижневих дослідженнях III фази, до яких були включені пацієнтки з дуже тяжкою менструальною кровотечею, пов’язаною з фіброзними пухлинами матки. Дослідження 1 було подвійним сліпим та плацебо-контрольованим. Для участі в дослідженні відбиралися пацієнтки з ознаками анемії

(Hb 2+) у дозі 80 мг перорально. У Дослідженні 2 проводилося порівняння з препаратом лейпрорелін («активний контроль»), який призначався один раз на місяць в дозі 3,75 мг внутрішньом’язово. У цьому дослідженні застосовувався метод «подвійного маскування» (контроль за допомогою двох плацебо). В обох дослідженнях менструальна крововтрата оцінювалася за допомогою графічної шкали оцінки менструальної кровотечі (Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)). Сума балів по PBAC > 100 протягом перших 8 днів після менструації вважається ознакою підвищеної менструальної крововтрати.

У Дослідженні 1 статистично значущі відмінності спостерігалися в показниках зниження обсягу менструальної крововтрати на користь уліпристалу ацетату порівняно з плацебо (див. Таблицю 1), що призводило до більш швидкої і ефективної корекції анемії порівняно з прийомом тільки препаратів заліза. Аналогічно пацієнтки, що приймали уліпристалу ацетат, мали більш виражене зменшення розміру міоми за результатами МРТ.

У Дослідженні 2 зменшення менструальної крововтрати було порівнянним в групі пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат і лейпрорелін – агоніст гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ). У більшості пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат, спостерігалося припинення кровотечі (аменорея) протягом першого тижня терапії.

Розмір трьох найбільших міом оцінювався за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) в кінці курсу лікування (Тиждень 13) та протягом ще 25 тижнів наступного спостереження у пацієнток, яким не виконувалася гістеректомія або міомектомія. Зменшення розміру міом продовжувалося протягом періоду подальшого спостереження у пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат, а в групі лейпрореліну було виявлено деяке відновлення зростання міом.

Таблиця 1. Результати первинної та вибіркові результати вторинної оцінки показників ефективності в клінічних дослідженнях III фази.

^а) У Дослідженні 1 зміна загального об’єму міоми порівняно з вихідним значенням оцінювалася за допомогою МРТ. У Дослідженні 2 розміри трьох найбільших міом визначалися за допомогою УЗД. Значення, виділені жирним шрифтом, вказують на значні відмінності при порівнянні уліпристалу ацетату і контролю. Усі відзначені відмінності були на користь уліпристалу ацетату.

Значення P: ¹ = 2 = 0,037; ³ = 4 =

Довгострокова курсова терапія

Довгострокова ефективність однократних фіксованих доз уліпристалу ацетату 5 мг або 10 мг була визначена в двох дослідженнях III фази, в яких оцінювалися максимум чотири

3-місячних курси курсової терапії у пацієнток з рясними менструальними кровотечами, пов’язаними з фіброзними пухлинами матки. Дослідження 3 являло собою відкрите дослідження з оцінкою застосування уліпристалу ацетату в дозі 10 мг, в якому після кожного 3-місячного курсу терапії слідували 10 днів подвійної сліпої терапії прогестином або плацебо. Дослідження 4 являло собою рандомізоване подвійне сліпе клінічне дослідження з оцінкою застосування уліпристалу ацетату в дозах 5 або 10 мг.

У ході досліджень 3 і 4 була відмічена ефективність відносно контролю симптомів міоми матки (наприклад, маткова кровотеча) і зменшення розмірів міоми після 2 і 4 курсів лікування.

У дослідженні 3 ефективність лікування спостерігалася протягом > 18 місяців багаторазової курсової терапії (4 курси із застосуванням дози 10 мг один раз на добу): на момент закінчення 4 курсу терапії у 89,7% пацієнток була зареєстрована аменорея.

У дослідженні 4 у 61,9% і 72,7% пацієнток була зареєстрована аменорея на момент закінчення 1-го і 2-го курсу терапії (дози 5 мг і 10 мг відповідно, p = 0,032); у 48,7% і 60,5% пацієнток аменорея була зареєстрована на момент закінчення всіх чотирьох курсів терапії (дози 5 мг і 10 мг відповідно, p = 0,027). Згідно з оцінкою, наприкінці 4-го курсу терапії аменорея була зареєстрована у 158 (69,6%) і 164 (74,5%) пацієнток відповідно (p = 0,290).

Таблиця 2. Результати первинної та вибіркові результати вторинної оцінки показників ефективності у довгострокових клінічних дослідженнях III фази.

^a Оцінка 2-го курсу терапії відповідає періоду 2-го курсу терапії плюс одна менструальна кровотеча.

^b Пацієнтки з відсутніми даними для аменореї і контрольованих кровотеч були виключені з аналізу.

^c N і % подані з урахуванням пацієнток, що вибули.

^d Контрольована кровотеча була визначена як відсутність епізодів тяжкої кровотечі і максимум 8 днів кровотечі (без урахування днів незначних виділень) протягом останніх 2 місяців курсу терапії.

Результати досліджень впливу на ендометрій

У всіх дослідженнях III фази (включаючи і дослідження довгострокової курсової терапії) серед 789 пацієнток було зареєстровано 7 випадків розвитку гіперплазії (0,89%), підтвердженої результатами патоморфологічного дослідження. У перервах між курсами лікування і при відновленні менструацій у більшості випадків відбувалося спонтанне зникнення всіх раніше зареєстрованих змін ендометрія. Під час наступних курсів терапії частота розвитку гіперплазії не збільшувалася. Зареєстровані значення частоти відповідають таким у контрольних групах і даним наукових публікацій щодо жінок цієї вікової групи у пременопаузі (середній вік 40 років).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після одноразового прийому внутрішньо дози 5 або 10 мг уліпристалу ацетат швидко всмоктується. Приблизно через 1 годину після прийому максимальна концентрація речовини в плазмі крові (C_max) досягає 23,5 ± 14,2 нг/мл і 50,0 ± 34,4 нг/мл відповідно. Площа під кривою «концентрація – час» (AUC_0-в€ћ) становить 61,3 ± 31,7 нг/мл і 134,0 ± 83,8 нг/год/мл відповідно. Уліпристалу ацетат швидко трансформується в фармакологічно активний метаболіт, при цьому через 1 годину після прийому C_max становить 9,0 ± 4,4 нг/мл і 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUC_0-в€ћ– 26,0 ± 12,0 і 63,6 ± 30,1 нг/год/мл відповідно.

Прийом уліпристалу ацетату в дозі 30 мг разом зі сніданком з високим вмістом жирів призводить до зниження середньої C_max приблизно на 45 %, подовження часу досягнення максимальної концентрації (t_max) (від медіани 0,75 год до 3 год) і 25 % підвищення AUC_0-в€ћ порівняно з прийомом натщесерце. Такі ж результати отримані щодо активного моно-N-деметильованого метаболіту. Цей кінетичний ефект їжі не розцінюється як значущий для щоденного прийому таблеток уліпристалу ацетату.

Розподіл

Уліпристалу ацетат значною мірою (> 98 %) зв’язується з білками плазми, включаючи альбумін, О±-1-кислий глікопротеїн, ліпопротеїн високої щільності і ліпопротеїн низької щільності.

Уліпристалу ацетат і його активний N-деметильований метаболіт проникають у грудне молоко; середнє співвідношення AUCt для молока/плазми становить 0,74 ± 0,32 для уліпристалу ацетату.

Біотрансформація/виведення

Уліпристалу ацетат швидко перетворюється на моно-N-деметильований і потім на

ди-N-деметильований метаболіт. Дані in vitro показують, що цей процес відбувається в системі цитохрому P450 за участю ізоферменту 3A4 (CYP3A4).

Основний шлях виведення – через кишечник, менше 10 % речовини виводиться нирками. Кінцевий період напіввиведення уліпристалу ацетату після одноразового прийому 5 мг або 10 мг становить приблизно 38 годин, кліренс при пероральному застосуванні в середньому становить близько 100 л/год.

Дані in vitro показують, що в клінічно значущих концентраціях уліпристалу ацетат і його активний метаболіт не інгібують ізоферменти CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4, а також не індукують ізофермент CYP1A2. Таким чином, застосування уліпристалу ацетату не повинно впливати на кліренс лікарських препаратів, що метаболізуються за участю цих ізоферментів.

Дані in vitro показують, що уліпристалу ацетат і його активний метаболіт не є субстратами

P-глікопротеїну (ABCB1).

Окремі популяції

Серед жінок зі зниженою нирковою або печінковою функцією фармакокінетичні дослідження із застосуванням уліпристалу ацетату не проводилися. Виходячи з того, що метаболізм уліпристалу ацетату опосередкований цитохромом P450, очікується вплив печінкової недостатності на виведення уліпристалу ацетату, що призведе до збільшення його експозиції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору з гравіюванням «ES5» з одного боку.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла.Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері; по 2 (14Г—2) або по 6 (14Г—6) блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Заявник

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина/ Gedeon Richter Plc, Hungary.

Місцезнаходження

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина/ H-1103, Budapest, Gyomroi ut. 19-21, Hungary.

Виробник

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина/ Gedeon Richter Plc, Hungary.

Місцезнаходження

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина/ H-1103, Budapest, Gyomroi ut. 19-21, Hungary.