Эспиро

Склад

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 25 або 50 мг еплеренону;

допоміжні речовини: лактози, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гіпромелоза 15сР; магнію стеарат; натрію лаурилсульфат;

оболонка: барвник Opadry II жовтий 33G32578 (гіпромелоза 6 cP; макрогол 3350; лактози, моногідрат; заліза оксид жовтий (Е172); триацетин; титану діоксид (E 171)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Код АТС C03D A04.

Клінічні характеристики

Показання

Серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда. Препарат застосовують як компонент стандартної терапії з метою зниження ризику серцево-судинної захворюваності та летальності у хворих із стабільним клінічним станом із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤40%) і клінічними проявами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда.

Артеріальна гіпертензія. Лікування артеріальної гіпертензії. Препарат можно призначати як монотерапію, а також в комбінації з їншими антигіпертензивними препаратами.

Протипоказання

· Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини;

· рівень калію у сироватці крові до початку лікування > 5,0 ммоль/л;

· помірно виражена та тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну

· тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда – П’ю);

· одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію або потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазодону) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат противопоказаний хворим на артеріальну гіпертензію у комбінації з:

- діабетом II типу с мікроальбумінурією або

- підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові більше 2 мг/дл (або більше 177 μмоль/л) у чоловіків або 1,8 мг/дл (або більше159 μмоль/л) у жінок.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована підтримувальна доза еплеренону становить 50 мг один раз на день. Лікування слід починати з дози 25 мг один раз на добу і поступово збільшувати її, найкраще протягом 4 тижнів, до досягнення необхідної дози 50 мг один раз на добу, контролюючи рівень калію в сироватці крові (див. Таблицю 1). Лікування еплереноном доцільно починати протягом 3-14 днів після діагностування інфаркту міокарда.

У пацієнтів, у яких концентрація калію в сироватці крові становить > 5,0 ммоль/л, починати лікування еплереноном не рекомендовано (див. розділ «Протипоказання»).

Рівень калію в сироватці крові слід визначати до призначення еплеренону, протягом першого тижня лікування та через один місяць після початку застосування або зміни дози. Надалі рівень калію в сироватці крові слід контролювати періодично, в міру необхідності.

Після початку терапії дозу слід корегувати з урахуванням рівня калію в сироватці крові, як це показано в Таблиці 1.

Таблиця 1.

Корекція дози після початку лікування

Після відміни еплеренону через підвищення концентрації калію в сироватці крові ≥ 6,0 ммоль/л застосування еплеренону в дозі 25 мг через добу можна поновити у тому випадку, коли концентрація калію буде складати менше 5 ммоль/л.

Застосування осібам літнього віку

Корекція початкової дози для осіб літнього віку не потрібна. Внаслідок пов’язаного з віком погіршення функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у осіб літнього віку вищий. Він може зрости додатково у зв’язку із супутніми захворюваннями, які збільшують концентрацію лікарського засобу в організмі. Особливо це стосується легкого або помірного порушення функції нирок. Рекомендовано періодично контролювати рівень калію в сироватці крові

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю

Корекція початкової дози для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна. Рекомендується періодично контролювати рівень калію в сироватці крові (див. «Особливі застереження та запобіжні заходи при використанні»). Еплеренон не видаляється під час діалізу.

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю

Корекція початкової дози для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки не потрібна. Враховуючи підвищення концентрації еплеренону в організмі таких пацієнтів, рекомендується часто та регулярно контролювати концентрацію калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів літнього віку.

Застосування пацієнтам, які приймають інші лікарські засоби

При одночасному застосуванні слабких або помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад аміодарону, дилтіазему та верапамілу, лікування слід починати з дози 25 мг один раз на добу. Доза не повинна перевищувати 25 мг один раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еплеренон можна приймати незалежно від прийому їжі.

Побічні реакції

Під час дослідження ефективності лікування еплереноном пацієнтів з післяінфарктною серцевою недостатністю (EPHESUS) загальна частота виникнення небажаних явищ, виявлених під час лікування еплереноном (78,9 %), була близького до такого ж показника у групі, яка отримувала плацебо (79,5 %). В ході цього дослідження частота відміни лікарського засобу через небажані явища становила 4,4 % в групі, яка отримувала еплеренон, і 4,3 % в групі, яка отримувала плацебо.

Інфекції та інвазії

Часто: грипоподібний синдром.

Не дуже часто: пієлонефрит

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Не дуже часто: еозинофілія.

Порушення з боку обміну речовин та харчування

Часто: гіперкаліємія.

Не дуже часто: гіпонатріємія, дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади

Не дуже часто: безсоння.

Порушення з боку нервової системи

Часто: запаморочення.

Не дуже часто: головний біль.

Порушення з боку серця

Не дуже часто: інфаркт міокарда, лівошлуночкова серцева недостатність, фібриляція передсердь.

Судинні порушення

Часто: артеріальна гіпотензія.

Не дуже часто: тромбоз артерій нижніх кінцівок, ортостатична гіпотензія

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Не дуже часто: фарингіт.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: діарея, нудота.

Не дуже часто: блювання, метеоризм.

Порушення з боку шкірних покривів та підшкірної клітковини

Часто: висипання.

Не дуже часто: свербіж, підвищене потовиділення.

Невідомо: ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку опорно-рухового апарату

Не дуже часто: біль у спині, хворобливі судоми литкових м'язів.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: порушення функції нирок.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Не дуже часто: гінекомастія.

Ускладнення загального характеру та реакції у місці введення

Не дуже часто: астенія, нездужання.

Лабораторні показники

Не дуже часто: підвищення рівня азоту сечовини та креатиніну.

Під час дослідження EPHESUS помічено збільшення кількості випадків інсульту у літніх пацієнтів (≥ 75 років). Однак статистично значущої різниці між частотою випадків інсульту в групі еплеренону та у групі плацебо не було.

Передозування

Випадків передозування еплеренону у людини не описано. Найбільш вірогідними проявами передозування можуть бути артеріальна гіпотензія та гіперкаліємія. Еплеренон не може бути виведений шляхом гемодіалізу. Доведено, що еплеренон активно зв’язується активованим вугіллям. При появі симптоматичної гіпотензії необхідно призначити підтримувальне лікування. У випадку розвитку гіперкаліємії показана стандартна терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Достовірні дані щодо застосування еплеренону вагітним жінкам відсутні. В експериментах на тваринах прямого та опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та розвиток новонародженого не виявлено.

Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється еплеренон з грудним молоком після прийому всередину. Оскільки можливі небажані явища у новонародженого, який перебуває на грудному вигодовуванні, невідомі, слід розглянути доцільність припинення годування груддю або відміни лікарського препарату, залежно від важливості його застосування для пацієнтки.

Діти

Немає даних щодо застосування еплеренону дітям, тому застосування лікарського засобу цій групі пацієнтів не рекомендоване.

Особливості застосування

Гіперкаліємія

При застосуванні еплеренону може розвинутися гіперкаліємія, зумовлена механізмом його дії. На початку лікування та при зміні дози препарату у всіх пацієнтів слід контролювати концентрацію калію в сироватці крові. В ході подальшого лікування періодичний контроль концентрації калію особливо рекомендовано проводити у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку гіперкаліємії, таких як хворі літнього віку з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та пацієнти з цукровим діабетом. Враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, застосування препаратів калію після початку лікування еплереноном не рекомендоване. Доведено, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. В одному дослідженні було доведено, що введення гідрохлортіазиду на фоні лікування еплереноном запобігає підвищенню концентрації калію в сироватці крові.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок, включаючи діабетичну мікроальбумінурію, рекомендовано регулярно контролювати концентрацію калію в сироватці крові. Ризик розвитку гіперкаліємії збільшується при зниженні функції нирок. Дані дослідження EPHESUS, яке стосувалося пацієнтів з цукровим діабетом ІІ та мікроальбумінурією, обмежені, але в цій групі пацієнтів було помічено підвищення частоти розвитку гіперкаліємії. У зв’язку з цим таких пацієнтам лікування слід проводити з обережністю. Еплеренон не видаляється під час діалізу.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлда – П’ю) підвищення концентрації калію в сироватці крові більше 5,5 ммоль/л виявлено не було. У таких пацієнтів слід контролювати рівень електролітів. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки застосування еплеренону не вивчалося, тому його призначення протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування еплеренону з потужними індукторами CYP3А4 не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування еплереноном слід уникати застосування літію, циклоспорину, такролімусу, (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза

Таблетки містять лактозу, тому їх не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Кожна таблетка, вкрита оболонкою, по 25 мг містить 39,51 мг лактози моногідрату.

Кожна таблетка, вкрита оболонкою, по 50 мг містить 79,02 мг лактози моногідрату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дані про вплив еплеренону на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати рухомі механізми відсутні. Еплеренон не викликає сонливості або порушення когнітивних функцій, але керуючи транспортними засобами чи працюючи з механізмами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення під час лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Калійзберігаючі діуретики та препарати калію

Беручи до уваги підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують калійзберігаючі діуретики та препарати калію (див. розділ «Протипоказання»). Калійзберігаючі діуретики можуть посилювати ефекти антигіпертензивних лікарських засобів та інших діуретиків.

Літій

Взаємодія еплеренону з літієм не вивчалася, однак були зафіксовані випадки інтоксикації літієм у пацієнтів, які одночасно отримували діуретики та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати одночасного застосування еплеренону та літію. Якщо таке лікування необхідне, слід контролювати рівень літію в плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин, такролімус

Циклоспорин та такролімус можуть призвести до порушення функції нирок та підвищити ризик гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. Якщо необхідно призначити таке лікування, рекомендовано ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові та функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Лікування НПЗП може призвести до гострої ниркової недостатності, викликаної прямим впливом цих лікарських засобів на клубочкову фільтрацію, особливо у пацієнтів з груп ризику (літні пацієнти та/або пацієнти із зневодненням). Пацієнтів, які отримують еплеренон та НПЗП, необхідно адекватно гідратувати, їм необхідно провести контроль функції нирок до початку лікування.

Триметоприм

Одночасне застосування триметоприму та еплеренону підвищує ризик гіперкаліємії. Необхідно контролювати рівень калію в сироватці крові та функцію нирок, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю та у осіб літнього віку.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРA II)

Слід бути обережним при одночасному застосуванні еплеренону та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II. Комбінація еплеренону з цими лікарськими засобами може підвищувати ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів з ризиком порушення функції нирок, наприклад у осіб похилого віку. Рекомендований ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові та функції нирок.

Альфа-1-адреноблокатори (наприклад, празозин, альфузозин)

При одночасному застосуванні альфа-1-адреноблокаторів та еплеренону існує імовірність підвищення гіпотензивного ефекту та/або ортостатичної гіпотензії. При одночасному застосуванні еплеренону та альфа-1-адреноблокаторіврекомендовано клінічний моніторинг ортостатичної гіпотензії.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен

Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону може підвищувати гіпотензивній ефект та ризик ортостатичної гіпотензії.

Глюкокортикостероїди, тетракозактид

Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону може призвести до послаблення антигіпертензивного ефекту (затримка натрію та рідини).

Фармакокінетичні взаємодії

Дослідження in vitro свідчать про те, що еплеренон не інгібує ізоферменти CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 та CYP3А4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором глюкопротеїну Р.

Дигоксин

Концентрація дигоксину в організмі (AUC) при одночасному застосуванні з еплереноном збільшується на 16 % (90 % довірчий інтервал: 4% – 30%). Слід бути обережним під час застосування дигоксину в дозах, близьких до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин

Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій з варфарином не виявлено. Слід бути обережним під час застосування варфарину в дозах, близьких до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4

Результати фармакокінетичних досліджень з тестовими субстратами CYP3A4, тобто мідазоламом та цизапридом, не виявили ознак значущих фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні з еплереноном.

Інгібітори CYP3A4

Сильні інгібітори CYP3A4

Значущі фармакокінетичні взаємодії можуть мати місце при одночасному застосуванні еплеренону з інгібіторами ферменту CYP3A4. Сильний інгібітор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два рази на день) викликав збільшення AUC еплеренону на 441 % (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування еплеренону з сильними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфинавір, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Слабкі або помірні інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування еплеренону з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом та флуконазолом викликало значущі фармакокінетичні взаємодії, які проявлялися як збільшення AUC еплеренону на 98-187 %. Денна доза еплеренону при одночасному застосуванні слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 не повинна перевищувати 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Індуктори CYP3A4

Одночасний прийом настоянки звіробою (сильний індуктор CYP3А4) та еплеренону викликав зменшення AUC останнього на 30 %. При застосуванні сильніших індукторів CYP3А4, таких як рифампіцин, можливе більш виражене зменшення AUC еплеренону. Беручи до уваги зниження ефективності еплеренону, одночасне застосування сильних індукторів CYP3А4 (рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, настоянки звіробою) та еплеренону не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Антациди

Виходячи з результатів фармакокінетичного клінічного дослідження, значущих взаємодій антацидів з еплереноном при їх одночасному застосуванні не передбачається.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Еплеренон є відносно селективним щодо зв’язування рекомбінантних мінералокортикоїдних рецепторів людини порівняно із зв’язуванням рекомбінантних глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів людини. Еплеренон запобігає зв’язуванню альдостерону — ключового гормону ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), який бере участь в регулюванні артеріального тиску та патофізіології серцево-судинних захворювань.

Доведено, що еплеренон викликає стійке підвищення рівня реніну в плазмі крові та альдостерону в сироватці крові, яке пов’язане із зниженням придушення альдостероном секреції реніну (регулювання за принципом негативного зворотного зв’язку). При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівня циркулюючого альдостерону не знижує ефекту еплеренону.

В ході досліджень різних доз еплеренону при хронічній серцевій недостатності (II – IV функціональний клас за NYHA) додавання еплеренону до стандартної терапії призводило до прогнозованого дозозалежного збільшення рівня альдостерону. Субаналіз даних дослідження EPHESUS, яке стосувалося серця та нирок, також підтвердив, що лікування еплереноном призводило до суттєвого збільшення рівня альдостерону.

Ефективність терапії у пацієнтів віком від 75 років не вивчалася. Зниження або стабілізацію функціонального класу серцевої недостатності за класифікацією NYHA в групі, яка отримувала еплеренон, відмічали у статистично значуще більшого проценту пацієнтів, ніж в групі, яка отримувала плацебо. Частота гіперкаліємії становила 3,4 % в групі, яка отримувала еплеренон, порівняно із 2,0 % в групі, яка отримувала плацебо (p

0,5 % в групі, яка отримувала еплеренон, порівняно із 1,5 % в групі, яка отримувала плацебо (p

В ході фармакокінетичних досліджень з вивчення електрокардіографічних змін у 147 здорових добровольців однакового впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалу PR чи QT не виявлено.

Фармакокінетика

Всмоктування і розподіл

Абсолютна біодоступність еплеренону невідома. Maксимальна концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 2 години після застосування. Maксимальна концентрація в плазмі крові (C_max) та площа під кривою концентрацій (AUC) пропорційні дозі в діапазоні 10-100 мг і менш пропорційні дозам більшим 100 мг. Рівноважна концентрація досягається протягом 2 днів. Прийом їжі не впливає на абсорбцію.

Зв’язування еплеренону з білками плазми крові становить близько 50 %, переважно за рахунок зв’язування з альфа 1-кислими глікопротеїнами. Уявний об'єм розподілу в рівноважному стані становить 50 (±7) л. Еплеренон не має вибіркового зв'язування з еритроцитами.

Meтаболізм та виведення

Метаболізм еплеренону відбувається під дією ізоферменту CYP3А4 цитохрому P450. Активні метаболіти еплеренону в плазмі крові людини не ідентифіковані. Менше 5 % дози еплеренону виводиться у незмінненому вигляді з сечею та калом.

Після одноразового прийому всередину дози лікарського засобу, міченого радіоактивним ізотопом, близько 32 % дози виводилося з калом і близько 67 % — з сечею. Період напівиведення в фазі елімінації еплеренону становить близько 3-5 годин. Кліренс в плазмі крові складає близько 10 л/год.

Особливі групи пацієнтів

Вік, стать та раса

Фармакокінетика еплеренону в дозі 100 мг один раз на день вивчалася у літніх пацієнтів (≥ 65 років), чоловіків та жінок, а також осіб негроїдної раси. Фармакокінетика еплеренону у чоловіків та жінок суттєво не відрізнялася. У осіб літнього віку рівноважні показники C_max (22 %) та AUC (45 %) були збільшені порівняно з молодими пацієнтами (18-45 років). Рівноважні показники C_max та AUC у осіб негроїдної раси були знижені відповідно на 19 та 26 % .

Ниркова недостатність

Фармакокінетику еплеренону вивчали у хворих з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості та у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі. Порівняно із здоровими пацієнтами, рівноважні показники AUC та C_max підвищувалися на 38 та 24 % відповідно у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю і знижувалися на 26 та 3 % відповідно у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові та кліренсом креатиніну не виявлено. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг порівнювали у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) та у здорових добровольців. Рівноважні C_max та AUC еплеренону були збільшені на 3,6 та 42 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю вплив еплеренону не вивчався, тому його застосування в цій групі хворих протипоказане.

Серцева недостатність

Фармакокінетику еплеренону в дозі 50 мг досліджували у пацієнтів з серцевою недостатністю (II – IV функціональний клас за NYHA). Порівняно із здоровими добровольцями відповідного віку, маси тіла та статі, рівноважні показники AUC та C_max підвищувалися на 38 та 30 % відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз застосування еплеренону в підгрупах пацієнтів в рамках проекту EPHESUS підтвердив, що кліренс еплеренону у пацієнтів з серцевою недостатністю аналогічний цьому показнику у здорових осіб.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

25 мг: тaблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, круглі, двоопуклі.

50 мг: тaблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з розподільною рискою з одного боку .

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 1або 2, або 3, або 5, або 9 блістерів у картонній коробці.

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Фармацевтичний Завод „Польфарма” С. А., Польща /

Pharmaceutical Works “Polpharma” S. A., Poland.

Місцезнаходження

вул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польща /

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.