Этопозид

Склад

діюча речовина: етопозид;

1 мл розчину містить етопозиду 20 мг;

допоміжні речовини: полісорбат-80, кислота лимонна безводна, етанол безводний,
макрогол 400.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Похідні подофілотоксину. Код АТС L01C B01.

Клінічні характеристики

Показання

· Дрібноклітинний рак легенів.

· Несеміномна карцинома яєчка.

· Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії у разі неефективності індукційної терапії.

· Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

Протипоказання

· Підвищена чутливість до препарату або до інших компонентів препарату.

· Тяжкі порушення функції печінки.

· Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну

· Виражене порушення функції кісткового мозку (кількість лейкоцитів 3 (2×10⁹/л), або тромбоцитів 3 (75 × 10⁹/л)).

· Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).

· Гострі інфекції. Застосування живих вакцин пацієнтам з імуносупресією.

Спосіб застосування та дози

Дорослі

Безпосередньо перед застосуванням Етопозид розводити 250 мл 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози до кінцевої концентрації від 0,2 до 0,4 мг/мл. З метою уникнення утворення осаду концентрація розчину для інфузій має бути не більше 0,4 мг/мл етопозиду.

Розчин етопозиду слід вводити внутрішньовенно повільно протягом 30-60 хвилин.

Етопозид не слід вводити внутрішньоплеврально або внутрішньочеревно.

Необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Звичайна доза етопозиду становить 60-120 мг/м² поверхні тіла на добу внутрішньовенно протягом 5 днів поспіль відповідно до терапевтичних схем лікування захворювань.

Доза етопозиду встановлюється індивідуально, залежно від клінічної та гематологічної відповіді, а також переносимості препарату пацієнтом. Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, інтервали між курсами повинні бути не менш ніж 21 день. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації кількості формених елементів крові.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку корекція доз не потрібна.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок, але нормальною функцією печінки слід призначати нижчі дози і ретельно контролювати головні гематологічні показники та показники функції нирок. Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Випадки, в яких повинне бути розглянуте питання про коригування дозування етопозиду, описані у розділі «Особливості застосування».

Побічні реакції

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози етопозиду та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

Інфекції та інвазії.

Пропасниця, сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи).

Вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

У деяких пацієнтів із вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Тривалість латентного періоду вторинного лейкозу у пацієнтів, які отримували епіподофілотоксини, була короткою (у середньому 32 місяці).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно лейкопенія і тромбоцитопенія). Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5-15 днів після введення препарату (гранулоцитів – через 7-14 днів). Лейкопенія (у тому числі III або IV ступеня за класифікацією ВООЗ) відзначається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24-28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається. Анемія. Зниження рівня гемоглобіну (приблизно на 40 %). Інфекції та кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії.

З боку імунної системи.

Анафілактичні реакції (з такими проявами як озноб, гарячка, сльозотеча, припливи, тахікардія, задишка, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк). Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення препарату не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій препарат слід відмінити і призначити симптоматичне лікування вазопресорними агентами (наприклад, адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і, у разі необхідності, плазмозамінниками.

З боку метаболізму.

Гіперурикемія, гіперкреатинінемія, метаболічний ацидоз.

З боку нервової системи.

Периферична нейропатія, судоми, сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, парестезії, сонливість, запаморочення, стомлюваність, зміни смаку, інсульт.

З боку органів зору.

Оборотна втрата зору, транзиторна кортикальна сліпота, неврит зорового нерва.

З боку серцевої системи.

Інфаркт міокарда, серцеві аритмії, біль у ділянці серця.

З боку судинної системи.

Артеріальна гіпотензія у разі дуже швидкого введення препарату. При зниженні швидкості інфузії артеріальний тиск нормалізується.

Артеріальна гіпертензія і припливи (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення препарату); флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом; раптові летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм і ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз, нежить, пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Нудота, блювання, діарея, анорексія, стоматит, біль у ділянці живота, запор, езофагіт, дисфагія.

З боку гепатобіліарної системи.

Підвищення рівнів печінкових ферментів (оскільки у печінці досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію печінки внаслідок кумуляції).

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Оборотна алопеція (інколи повне випадіння волосся). Набряк обличчя і язика, посилене потовиділення, висипи, акне, кропив’янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, дерматит.

У препаратів з діючою речовиною етопозид був відзначений один випадок повернення симптомів променевого дерматиту і один випадок розвитку токсичного епідермального некролізу; повідомлялося про два випадки розвитку синдрому Стівенса-Джонсона, проте їх взаємозв’язок з терапією етопозидом не доведений.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок внаслідок кумуляції.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Азооспермія, аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея.

Зміни лабораторних показників.

Підвищення рівня білірубіну, сечовини, підвищення рівня АсАТ та лужної фосфатази.

Інші порушення.

Біль у попереку.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини (інколи з летальним наслідком) у пацієнтів, які застосовували етопозид одночасно з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Передозування

Внутрішньовенне введення етопозиду у загальній дозі 2,4-3,5 г/м² поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Специфічний антидот етопозиду невідомий. У разі передозування слід призначити симптоматичне і підтримуюче лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Є підстави вважати, що при застосуванні у період вагітності етопозид може спричинити серйозні вади розвитку плода, тому препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

Під час лікування препаратом пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання заплідненню у період лікування та протягом 6 місяців після завершення лікування. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому даного препарату, її слід попередити про потенційну небезпеку лікування Етопозидом для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних реакцій у дітей, яких годують груддю. Під час лікування етопозидом годування груддю необхідно припинити.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям вивчені недостатньо. Застосування етопозиду дітям не рекомендується.

Особливі заходи безпеки

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки поводження з цитотоксичними речовинами.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Готувати розчини для інфузій слід в ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Необхідно вживати заходи для запобігання попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промити великою кількістю води з милом. При розлитті розчину місце, куди потрапив розчин, слід ізолювати, аби обмежити розлиття розчину, та вкрити абсорбуючим матеріалом. Зону розлиття можна нейтралізувати за допомогою 5 % розчину натрію гідроксиду.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Особливості застосування

Лікування етопозидом здійснювати під наглядом лікаря-онколога.

Екстравазація.Етопозид застосовувати лише внутрішньовенно. Слід уникати екстравазації, оскільки препарат має виражений подразнювальний ефект. У випадку екстравазації інфузію необхідно негайно припинити, а залишок дози ввести в іншу вену. Введення припинити, як тільки виникає відчуття печіння. Навколо ураженого місця проводити підшкірні ін’єкції гідрокортизону і під суху пов’язку накладати 1 % гідрокортизонову мазь (поки не зникне еритема) на 24 години.

Мієлосупресія. Повідомлялося про випадок летальної мієлосупресії після введення етопозиду. Перед початком лікування із застосуванням етопозиду та у подальшому в ході лікування або після лікування препаратом необхідно ретельно обстежити пацієнтів на предмет наявності мієлосупресії. Дозозалежне пригнічення кісткового мозку є найбільш значимим токсичним ефектом, пов'язаним з лікуванням етопозидом. Перед початком терапії та перед кожним наступним застосуванням етопозиду необхідно перевіряти рівні тромбоцитів, гемоглобіну, лейкоцитів і диференціальний аналіз крові. Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, лікування етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

Етопозид не слід призначати пацієнтам з кількістю нейтрофілів менше 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) або тромбоцитів менше 100000/мм³ (100 × 10⁹/л), окрім випадків, коли дані стани спричинені злоякісними захворюванням.

Подальше дозування має бути скориговане у наступних випадках:

1. Кількість нейтрофілів становить менше 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) протягом більше 5 днів або супроводжується лихоманкою або інфекцією;

2. Кількість тромбоцитів становить менше 25000/мм³ (25 × 10⁹/л);

3. Наявні будь-які інші види токсичності ІІІ або ІV ступеня;

4. Нирковий кліренс становить менше 50 мл/хв.

Супутня хіміотерапія може призвести до поглиблення мієлосупресії, а отже, повинна проводитися дуже обережно. Повідомлялося про гостру лейкемію, яка можесупроводжуватися або не супроводжуватися розвитком мієлодепресивного синдромому, що виникала у пацієнтів, яким проводили супутню хіміотерапію із застосуванням етопозиду.

Ні ризик кумуляції, ні фактори, які сприяють розвитку вторинної лейкемії, невідомі.

Бактеріальні інфекції необхідно вилікувати до початку терапії етопозидом.

Анафілактичні реакції.У випадку виникнення алергічних реакцій анафілактичного типу, що проявляється у вигляді ознобу, гарячки, тахікардії, бронхоспазму, диспное та зниження артеріального тиску, лікування таких станів симптоматичне. Етопозид слід негайно відмінити, після чого хворому призначити препарати, що підвищують артеріальний тиск, тобто кортикостероїдні, антигістамінні засоби або такі, що збільшують об’єм крові.

Швидка внутрішньовенна інфузія може призвести до зниження артеріального тиску, тому інфузія повинна тривати 30-60 хв.

Перед використанням етопозиду лікар повинен оцінити співвідношення необхідність/користь препарату до ризику розвитку побічних реакцій. Більшість побічних реакцій є оборотними у разі їх раннього виявлення. У разі виникнення важких побічних реакцій, на основі клінічної оцінки стану пацієнта лікарем може бути прийняте рішення про припинення застосування препарату або зниження його дозування. Відновлення курсу лікування етопозидом слід проводити з обережністю (з адекватним урахуванням подальшої потреби у застосуванні препарату та ретельним спостереженням за можливим повторенням токсичних проявів).

При прийомі етопозиду у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну в сироватці крові можливе збільшення ризику розвитку токсичності.

Ниркова і печінкова недостатність.У зв’язку з ризиком розвитку кумуляції та підвищення токсичності етопозиду пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю слід регулярно перевіряти показники функції нирок та печінки.

Етопозид має мутагенні та канцерогенні властивості. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом. Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Оскільки етопозид може спричиняти стомлюваність, сонливість та транзиторну сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами у період застосування препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Етопозид може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину спостерігається підвищення експозиції і зниження кліренсу етопозиду.

Одночасне застосування з фенітоїном може призвести до підвищення кліренсу етопозиду та зниження ефективності.

Попередня або супутня променева терапія або хіміотерапія препаратами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.

Етопозид може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв'язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.

Інформація щодо застосування етопозиду у поєднанні з препаратами, які інгібують активність фосфатази (наприклад, левамізолу гідрохлоридом), відсутня.

Вакцинація живими вакцинами, у тому числі проти жовтої лихоманки, пацієнтів з ослабленим після хіміотерапії імунітетом може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

Потенційно сприятливі взаємодії

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Він чинить цитотоксичну дію шляхом інгібування топоізомерази II (ферменту, що розрізає ДНК) і інгібує синтез ДНК на стадії транскрипції, реплікації та репарації.

У результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду.

Препарат блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G₂-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин у стадії метафази.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення максимальне значення концентрації етопозиду в плазмі крові та площа під кривою «концентрація/час» (AUC) свідчить про значну інтеріндивідуальну варіабельність.

Зв'язування з білками плазми крові становить 99 %.

Об'єм розподілу становить 0,36 л/кг. Значний розподіл спостерігається у тканинах печінки, нирок, селезінки, міокарда і кишечнику. Препарат погано проникає у спинномозкову рідину.

Період напіввиведення з плазми крові становить 8,1 години. Етопозид виділяється (близько
52 %) з сечею у незміненому вигляді. У разі ниркової недостатності кліренс етопозиду корелює з кліренсом креатиніну.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

При випуску:трохи в'язкий прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

На термін придатності: трохи в'язкий прозорий розчин світло-жовтого кольору.

Несумісність

Етопозид не слід розводити буферними розчинами з рН > 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Етопозид можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду.

Етопозид не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку або флаконі.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених із акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Етопозид 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

Термін придатності

3 роки.

Відновлений препарат можна зберігати 24 години при температурі 15-25 °С.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

5 мл розчину у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія/

S.C. Sindan-Pharma S.R.L, Romania.

Місцезнаходження

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія/

11, Ion Mihalache Ave., the 1st district, Bucharest, 011171, Romania.

Заявник

Актавіс груп АТ Ісландія/

Actavis group HF, Iceland.

Місцезнаходження

Рейк’явікурвегур 76-78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія/

Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Iceland.