Гемцибин

Склад

діюча речовина: гемцитабін;

1  флакон  містить  гемцитабіну  гідрохлориду  228  мг  або  1140  мг,  або 2280 мг, що еквівалентно

200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B С05.

Клінічні характеристики

Показання

Рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцибін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцибін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із performance status 2.

Рак яєчників. Гемцибін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін необхідно застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія.  Дорослі. Рекомендована доза Гемцибіну – 1000 мг/м², внутрішньовенно протягом

30 хв. Інфузію проводити один раз на тиждень три тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцибін у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцибін у дозі 1250 мг/м². Гемцибін вводити у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза Гемцибіну 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й, 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² у перший день після Гемцибіну або в другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцибін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м² поверхні тіла) вводити в 1-й день протягом
3-годинної внутрішньовенної інфузії з подальшим застосуванням гемцитабіну (1250 мг/м² поверхні тіла),  який  вводити  протягом  30-хвилинної  внутрішньовенної  інфузії  у  1-й та 8-й день кожного

21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Перед першим введенням комбінації Гемцибіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,5 (х10⁶/л).

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Дорослі. Частіше застосовується у пацієнтів літнього віку. Рекомендована доза становить  1000  мг/м²  поверхні  тіла  і  вводиться  шляхом  30-хвилинної внутрішньовенної інфузії

1 раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Комбіноване застосування. Дорослі. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1250 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у l-й та 8-й день кожного 21-денного курсу. Цисплатин вводити у дозі 75-100 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 тижні. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дози можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцибін у комбінації з карбоплатином: рекомендовано вводити гемцитабін 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й та 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцибіну вводити карбоплатин у дозі для досягнення запланованого співвідношення показників «концентрація-час» (AUC) 4 мг/мл*хв. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак підшлункової залози.

Дорослі. Рекомендована доза Гемцибіну становить 1000 мг/м² поверхні тіла, що вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом
3 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або протягом якогось одного циклу, не чекаючи його закінчення.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або ІV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцибіну необхідно зменшити або відкласти введення дози залежно від стану пацієнта. Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

У випадку комбінованої терапії корекцію дози цисплатину, карбоплатину або паклітакселу проводити відповідно до інструкцій для медичного застосування останніх.

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які одержують Гемцибін, перед кожною дозою слід визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцибіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

*від введення дози протягом циклу слід утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (х10⁶/л).

*введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше
1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного  циклу,  як  тільки   абсолютна  кількість   гранулоцитів   досягне   значення   не   менше

1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань.

Доза Гемцибіну повинна бути знижена до 75 % від повної початкової дози, що вводилася на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

Абсолютна кількість гранулоцитів 6/л протягом більше 5 діб

Абсолютна кількість гранулоцитів 6/л протягом більше 3 діб

Фебрильна нейтропенія

Кількість тромбоцитів 6/л

Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більш, ніж на 1 тиждень.

Методи застосування.

Гемцибін добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (Лѓ65 років).

Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю.

Препарат з обережністю призначати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Діти

Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно).

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцибін є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцибіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить  5,26  мл  (флакони,  що  містять  200  мг  гемцитабіну)  та  26,3  мл  (флакони, що містять

1000 мг гемцитабіну). Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує об’єм заміщення ліофілізату. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. За наявності сторонніх часток розчин не можна їх застосовувати.

Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Побічні реакції

Побічні реакції, пов’язані з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомлялося: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60 % пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Наступна таблиця з побічними реакціями та частотою появи отримана в ході клінічних досліджень гемцитабіну. В кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності, з частотою: дуже часто  (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Передозування

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молокоі не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні.Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Діти

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Особливі заходи безпеки

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Особливості застосування

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза Гемцитабіну може зменшуватись або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові  може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність.

Препарат із обережністю призначаюти пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерaпія.

В ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном в якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ).

Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні Гемцитабіну пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром «капілярного просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при  комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують з дистрес-синдромом у дорослих.  

Респіраторна система.

Повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемцибіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)

Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Натрій.

Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у наступній кількості:

флакон Гемцитабіну 200 мг містить 3,56 мг (

флакон Гемцитабіну 1000 мг містить 17,81 мг (

флакон Гемцитабіну 2000 мг містить 35,6 мг (>1 ммоль) натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем,пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотерanія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну  (600 мг/м², чотири рази) та цисплатину (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, в тому числі  вакцини проти жовтої лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Механізм дії.

Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м² за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Пікові концентрації у плазмі (отримані протягом 5 хв після завершення інфузії)
3,2-45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000мг/м² впродовж 30 хвилин перевищували 5мгк/мл через приблизно
30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину. 

Розподіл.

Об'єм розподілу у центральній крові 12,4 л/м² – у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об'єм розподілу у периферичній крові 47,4 л/м² (не залежав від статі). Зв'язування з протеїнами плазми незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення варіює від 42 до 94 хв, залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіює від 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м², залежно від статі та віку (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м² за допомогою інфузії протягом 30 хв низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: виділяється менше 10 % препарату.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/ч/м².

Впродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози,
99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від  введеної дози виводиться з калом.

інетика dFdCTP.

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Час повного виведення – 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну
(35-350 мг/м²/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту.

Кінетика dFdU.

Пікові концентрації у плазмі (через 3-15 хв після завершення інфузії препарату у дозі
1000 мг/м² протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл. Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається. Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові  має  трифазний  характер,  середній  період  напіввиведення  у  термінальній  фазі   становить

65 годин (діапазон 33-84 години).

Утворення dFdU з початкового сполучення 91-98 %.

Середній об'єм розподілу у центральній крові – 18 л/м² (у діапазоні 11-22 л/м²).

Середній стаціонарний об'єм розподілу (Vss) – 150 л/м² (у діапазоні 96-228 л/м²).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс – 2,5 л/год/м² (у діапазоні 1-4 л/ч/м²).

Виведення із сечею повне.

Загальна елімінація.

Кількість препарату, яка виводиться за 1 тиждень, 92-98 %, з яких 99 % припадає на dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином.

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом.

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

Порушення функцій нирок.

Ниркова  недостатність  помірного  або  середнього  ступеня (швидкість клуб очкової фільтрації від

30 мл/хв. До 80 мл/хв.) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:білого або майже білого кольору ліофілізат.

Несумісність

Гемцибін відновлюється тільки з використанням стерильного розчину 0,9 % натрію хлориду. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Флакони з ліофілізованим порошком зберігати у недоступному для дітей, сухому і захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Відновлені розчини Гемцибіну залишаються хімічно та фізично стабільними протягoм 24 годин при температурі не вище 25 °С. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа.

Розчини відновленого гемцитабіну забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

Упаковка

По 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

S.C. Sindan Pharma S.R.L., Romania

Актавіс Італія С.п.А, Італія

Actavis Italy S.p.A., Italy

Місцезнаходження

Бульвар Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія

11 Ion Mihalache Blvd distrik 1, 011171, Bucharest, Romania

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.

Заявник

Актавіс груп АТ, Ісландія

Actavis group HF, Iceland.

Місцезнаходження

Рейк’явікурвегур 76-78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія

Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Iceland.