Иринотекан "Эвебе"

Склад

діюча речовина: irinotecan;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг, що еквівалентно 17,33 мг іринотекану;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору без видимих часток.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X19.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотекіну. Це протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази 1-ДНК. У більшості тканин іринотекану гідрохлорид за допомогою карбоксилестерази метаболізується до метаболіту SN-38, який перевищує за своєю активністю іринотекан, і більш цитотоксичний, ніж іринотекан, відносно деяких клітинних ліній пухлин. Пригнічення ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 пошкоджує одноланцюгову ДНК, що, у свою чергу, блокує реплікацію ДНК і відповідає за цитотоксичність іринотекану. Було виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і є специфічною відносно S-фази мітозу.

Окрім протипухлинної активності Іринотекану «Ебеве», найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика.

Після введення іринотекану в дозі 100–750 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній плазмовий кліренс – 15 л/год/м², об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) ̶ 157 л/м². Середній період напіввиведення з плазми під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова з середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв’язування з білками плазми становить приблизно 65 % для іринотекану гідрохлориду і 95 % для метаболіту SN-38.

Більше 50 % дози іринотекану, введеного внутрішньовенно, виділяється у вигляді незміненого препарату, 33 % виділяється з калом, в основному через жовч, 22 % – із сечею.

Кліренс іринотекану зменшується майже на 40 % у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального білірубіну в сироватці крові у 1,5-3 рази вища за верхню межу норми). У цих пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м² призводить до експозиції препарату у плазмі крові, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м² у хворих на рак з нормальними параметрами функції печінки.

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенія і діарея) пов’язана з впливом (площі під кривою «концентрація–час») початкового лікарського засобу та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї і величинами площі під кривою «концентрація–час» іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

· у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

· як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Іринотекан «Ебеве» можна застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іринотекан «Ебеве» застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан «Ебеве» застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

- Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або порушення кишкової прохідності;

- підвищена чутливість до іринотекану гідрохлориду та до інших інгредієнтів препарату;

- наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату;

- рівень білірубіну у крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми;

- виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;

- загальний стан здоров’я пацієнта>2 (за класифікацією ВООЗ);

- сумісне застосування з препаратами звіробою продірявленого;

- вагітність;

- період годування груддю.

У разі комбінованого лікування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном – додаткові протипоказання до застосування, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Особливі заходи безпеки

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Іринотекан «Ебеве» слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки ̶ слід негайно змити водою.

Утилізація. Всі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія між іринотеканом і блокаторами нервово-м’язової передачі не може бути виключена. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYР3А (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Слід з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, що не індукують ферменти, щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом у пацієнтів, які потребують терапії антиконвульсантами.

Одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту АРС на 87%, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109% порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії. Застосування кетоконазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Слід бути обережними при сумісному застосуванні препаратів, відомих як інгібітори (кетоконазол) або індуктори (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітон) препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану з інгібіторами або індукторами цього метаболічного процесу може порушувати метаболізм іринотекану, тому такого поєднання препаратів слід уникати.

Комбінована терапія з 5-фторурацилом/фолінієвою кислотою не змінює фармакокінетику іринотекану.

Одночасний прийом атазанавіру сульфату, інгібітора CYP3A4 та UGT1A1, може підвищити системну експозицію SN-38, активного метаболіту іринотекану.

Препарати зі звіробоєм (Hypericum perforatum) знижують рівень метаболіту SN-38 у плазмі, тому їх не слід застосовувати разом з іринотеканом.

Взаємодії, властиві для усіх цитотоксичних препаратів.

У разі призначення антикоагулянтів-антагоністів вітаміну K необхідно частіше перевіряти показник INR у зв’язку з вузьким терапевтичним діапазоном, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливою взаємодією між пероральними антикоагулянтами та препаратами протиракової хіміотерапії. Вакцинація проти жовтої лихоманки в період лікування іринотеканом заборонена, оскільки існує ризик загальної реакції з летальним наслідком. У зв’язку з ризиком виникнення системного, потенційно летального захворювання (наприклад, інфекцій) не рекомендується вакцинація живими вакцинами. У пацієнтів, імунітет яких пригнічений головним захворюванням, такий ризик вищий. Не рекомендується супутнє застосування фенітоїну, оскільки існує ризик посилення судом внаслідок зниження травної абсорбції фенітоїну цитотоксичним препаратом. Слід з обережністю застосовувати циклоспорин та такролімус через ризик лімфопроліферації, яка зумовлена надмірним пригніченням імунітету. Не існує доказів безпечності застосування цетуксимабу разом з іринотеканом.

Концентрації метаболіту SN-38 були вищими у пацієнтів, які отримували терапію іринотеканом з 5-фторурацилом/фолінієвою кислотою у комбінації з бевацизумабом порівнянно з терапією іринотеканом з 5-фторурацилом/фолінієвою кислотою без бевацизумабу. Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Пацієнтам, у яких через застосування комбінації бевацизумабу та іринотекану з’явились тяжка діарея, лейкопенія або нейтропенія, потрібно підбирати дозу індивідуально, як вказано в розділі«Спосіб застосування та дози».

Особливості застосування

Інфузію іринотекану гідрохлориду слід здійснювати лише в спеціалізованих закладах, де проводять цитотоксичну хіміотерапію, та тільки під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії в онкології.

Враховуючи характер і частоту побічних ефектів, іринотекану гідрохлорид треба призначати лише в тих випадках, коли очікувана користь переважатиме можливий ризик:

· лікування пацієнтів з наявністю фактора ризику, зокрема з загальним статусом 2 (за шкалою ВООЗ);

· у поодиноких випадках, коли пацієнти не дотримуються рекомендацій щодо запобігання виникненню побічних ефектів (зокрема при необхідності негайної та тривалої антидіарейної терапії разом з підвищеним вживанням рідини). Такі пацієнти потребують ретельного клінічного контролю.

При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить один раз на 3 тижні. Однак схему дозування ̶ один раз на тиждень ̶ можна застосовувати пацієнтам, які потребують подальшого ретельного спостереження або які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

Пізня діарея. Пацієнти повинні знати про ризик появи пізньої діареї, яка може виникати більш ніж через 24 години після введення препарату та в будь-який час перед наступним циклом. При монотерапії перші рідкі випорожнення з’являються в середньому на 5-ту добу після інфузії іринотекану. Пацієнти повинні негайно повідомити лікаря про частоту таких епізодів і розпочати відповідне лікування.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї відносяться пацієнти, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини і таза, пацієнти, у яких раніше відзначався гіперлейкоцитоз, а також хворі із загальним тяжким станом (загальний стан > 2 за класифікацією ВООЗ), пацієнти жіночої статі. Якщо діарею не лікувати належним чином, вона може стати загрозою для життя, особливо в тих випадках, коли діарея супроводжується нейтропенією.

При появі першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту необхідно призначити часте пиття, що містить електроліти, і негайно провести відповідну протидіарейну терапію.

Рекомендована протидіарейна терапія включає лоперамід у високих дозах (4 мг на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід продовжувати ще протягом не менш як 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через ризик паралітичної кишкової непрохідності.

При діареї, що супроводжується нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм³), крім антидіарейних препаратів, з профілактичною метою призначати антибіотики широкого спектра дії.

Крім випадків застосування антибіотикотерапії, необхідна госпіталізація для лікування діареї в таких ситуаціях: діарея, що супроводжується пропасницею; тяжка діарея (що потребує внутрішньовенної гідратації); діарея, що триває більше 48 годин, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть тим пацієнтам, у яких пізня діарея вже мала місце в попередніх циклах лікування. Пацієнтам, у яких відзначалася тяжка діарея, у наступних циклах лікування рекомендується зменшити дозу Іринотекану «Ебеве». Рекомендована доза препарату – 125 мг/м²,яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 90 хв 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів, після чого 2 тижні перерва.

У пацієнтів з тяжкою діареєю існує підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань і токсичного впливу на систему крові. Таким пацієнтам рекомендується регулярно проводити повний аналіз крові.

Гематологія. Протягом лікування Іринотеканом «Ебеве» рекомендується щотижнево проводити повний аналіз крові. Нейтропенію, що супроводжується пропасницею (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів 1000 клітин/мм³), необхідно терміново лікувати в медичному закладі за допомогою внутрішньовенного введення антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам, які мали тяжкі побічні реакції з боку системи крові, при наступному введенні Іринотекану «Ебеве» рекомендується зменшити його дози.

Печінкова недостатність. Дослідження функції печінки слід виконувати перед початком терапії та перед кожним наступним циклом. Пацієнтам з концентрацією загального білірубіну в сироватці крові, в 1,5-3 рази вищою за верхню межу норми, необхідно щотижня проводити повний аналіз крові через зниження кліренсу іринотекану і підвищення ризику гематотоксичності у цій групі пацієнтів.

Нудота і блювання. Перед кожним введенням Іринотекану «Ебеве» рекомендується профілактичне лікування протиблювальними засобами. Пацієнти з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю повинні бути терміново госпіталізовані.

Гострий холінергічний симптом. За відсутності клінічних протипоказань (див.розділ «Побічні реакції») при появі гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різноманітними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) необхідно ввести атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно).

Слід бути обережними щодо пацієнтів, хворих на бронхіальну астму. Хворим, які перенесли гострий і тяжкий холінергічний синдром, рекомендується профілактично застосовувати атропіну сульфат з наступним введенням Іринотекану «Ебеве».

Розлади з боку дихальної системи. Фактори ризику розвитку пульмональних інфільтратів включають застосування пневмотоксичних засобів, променевої терапії та колонієстимулюючого фактора. При наявності перелічених факторів ризику слід забезпечити постійний контроль стану дихальної системи до і під час терапії Іринотеканом «Ебеве».

Екстравазація. Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, проте слід уникати екстравазації та спостерігати за ділянкою інфузії, щоб своєчасно помітити ознаки запалення. У разі появи екстравазації рекомендовано промивання ділянки та прикладання льоду.

Особи літнього віку. Через зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, слід бути обережними при виборі дози Іринотекану «Ебеве» для цієї групи пацієнтів.

Кишкова непрохідність. Пацієнтів не слід лікувати Іринотеканом «Ебеве» до повного усунення кишкової непрохідності.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Дослідження у цій групі пацієнтів не проводили.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN‑38‑глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам з відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28 слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування.

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Розлади з боку серцево-судинної системи. Після лікування іринотеканом спостерігалися випадки ішемічних уражень міокарда, головним чином при наявності в анамнезі серцево-судинних розладів, факторів ризику появи захворювань серця або після цитотоксичної хіміотерапії.

Таким чином, слід ретельно контролювати стан пацієнтів з відомими факторами ризику, а також мінімізувати усі змінні фактори ризику (наприклад, паління, гіпертонія та гіперліпідемія).

Імуносупресивні ефекти/підвищена вразливість до інфекцій. Введення живих або ослаблених живих вакцин пацієнтам, імунітет яких пригнічений хіміотерапевтичними засобами, в тому числі іринотеканом, призводить до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують іринотекан. Дозволяється застосовувати неживі або інактивовані вакцини, однак реакція на такі вакцини може бути послаблена.

Променева терапія. Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів рекомендується призначати особливе дозування.

Інші.

Оскільки препарат містить сорбіт, його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто фактично «не містить натрію»).

Спостерігались окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або судинної недостатності у пацієнтів, які перенесли діарею, блювання або сепсис, що призвело до зневоднення організму.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад, кетоконазол) або індукторами (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід використати одразу після розчинення, оскільки він не містить антибактеріального консерванта.

Якщо розчинення і розведення препарату здійснюється в стерильних умовах (наприклад, у ламінарному боксі), Іринотекан «Ебеве» можна зберігати протягом 12 годин при кімнатній температурі або протягом 24 годин за умови зберігання його при температурі 2 – 8 °C.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. І жінкам, і чоловікам під час застосування препарату і принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії необхідно користуватися протизаплідними засобами.

В експериментальних дослідженнях іринотекан продемонстрував тератогенну та ембріотоксичну дію. Тому вагітним жінкам не слід застосовувати іринотекан у період вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінки репродуктивного віку, які застосовують Іринотекан «Ебеве», повинні уникати вагітності і негайно повідомити свого лікаря, якщо все ж завагітніли.

Вплив на репродуктивну функцію. Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Годування груддю. ¹⁴С-іринотекан був виявлений у молоці лактуючих тварин. Невідомо, чи проникає іринотекан у молоко людини. Оскільки існує небезпека розвитку побічних реакцій у немовляти, на період лікування Іринотеканом «Ебеве» слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору протягом
24 годин після інфузії Іринотекану “Ебеве» і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем та роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо такі симптоми з’являються.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Іринотекан «Ебеве» слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Іринотекан «Ебеве» з флакона та вводити дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат Іринотекан «Ебеве» зазвичай слід призначати 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідно більш ретельне спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Іринотекан «Ебеве» становить 350 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування препарату Іринотекан «Ебеве» у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за наступною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка») ̶ Іринотекан «Ебеве» та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Іринотекан
«Ебеве» становить 180 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або
5-фторурацилу. Зазвичай, слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Іринотекан «Ебеве» слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Іринотекан «Ебеве» та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату Іринотекан «Ебеве» та/або 5-ФУ слід зменшити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III‑IV ступеня, що супроводжується гарячкою II‑IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня));

- негематологічна токсичність (III‑IV ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Іринотекан «Ебеве» слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Іринотекан не можна застосовувати як внутрішньовенну болюсну ін’єкцію або внутрішньовенну інфузію тривалістю менше 30 хвилин або довше 90 хвилин.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

• Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Іринотекан «Ебеве» необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Іринотекан “Ебеве» становить 350 мг/м² поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3 рази рекомендована доза препарату Іринотекан “Ебеве» становить 200 мг/м² поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати Іринотекан “Ебеве» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату Іринотекан «Ебеве» у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати Іринотекан «Ебеве» пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Препарат призначений для лікування виключно дорослих.

Передозування

Передозування спостерігається в дозах, які приблизно вдвічі перевищують рекомендовані терапевтичні дози і можуть бути летальними. Найбільш значущими побічними реакціями є тяжка нейтропенія і тяжка діарея. Для лікування передозування іринотекану немає жодного відомого антидоту. Слід розпочати інтенсивне підтримуюче лікування для того, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування інфекційних ускладнень.

Побічні реакції

Небажані ефекти, детально подані в цьому розділі, стосуються іринотекану. Немає доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. У комбінації з цетуксимабом додатково повідомлялось про такі небажані ефекти, які є очікуваними при застосуванні цетуксимабу (такі як висипання у формі вугрів ̶ у 88% випадків). Таким чином, необхідно звернутись до інструкції для медичного застосування цетуксимабу.

Інформацію про небажані реакції на іринотекан у комбінації з бевацизумабом див. у інструкції для медичного застосування бевацизумабу.

Небажані реакції на препарат, про які повідомлялось у пацієнтів, яких лікували капецитабіном у комбінації з іринотеканом на додачу до тих, що спостерігалися при застосуванні капецитабіну як монотерапії або тих, що помічені в групі більш високої частоти порівняно з застосуванням капецитабіну як монотерапії, включають: дуже часто, небажані реакції на препарат усіх ступенів: тромбоз/емболія; часто, небажані реакції на препарат усіх ступенів: реакція гіперчутливості, серцева ішемія/інфаркт; часто, небажані реакції на препарат III та IV ступеня: фебрильна нейтропенія. Повну інформацію про небажані реакції на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Небажані реакції на препарат 3 та 4 ступеню, про які повідомлялось у пацієнтів, яких лікували капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом на додачу до тих, що спостерігались при застосуванні капецитабіну як монотерапії або тих, що помічені у групі більш високої частоти порівняно з застосуванням капецитабіну як монотерапії, включають: часто, небажані реакції на препарат III та IV ступеня: нейтропенія, тромбоз/емболія, гіпертензія та серцева ішемія/інфаркт. Повну інформацію про небажані реакції на капецитабін і бевацизумаб див. у відповідній інструкції для медичного застосування капецитабіну та бевацизумабу.

Повідомлялося про такі небажані реакції, можливо або імовірно пов’язані з застосуванням іринотекану, у 765 пацієнтів при рекомендованій дозі 350 мг/м² як монотерапії та у 145 пацієнтів, яким іринотекан застосовували у комбінаційній терапії із 5ФУ/ФА при схемі кожні 2 тижні та рекомендованій дозі 180 мг/м².

Найчастіші небажані ефекти – рання та пізня діарея, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, алопеція і лихоманка при відсутності інфекції.

Дозо-лімітуюча токсичність та серйозні побічні ефекти, що вимагають негайної медичної допомоги – це рання та пізня діарея, яка може бути тяжкою та стійкою, нейтропенія, нудота та/або блювання і утруднене дихання.

У поданих категоріях частоти використовуються такі умовні позначення:

Дуже часто: ³ 1/10. Часто: від ³ 1/100 до

Нечасто: від ³ 1/1,000 до

Дуже рідко:

Інфекції та інвазії. Нечасто: у пацієнтів із сепсисом спостерігалась ниркова недостатність, гіпотензія або серцева недостатність і недостатність кровообігу.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія була зворотною і не кумулятивною; серединне число днів до максимального зниження рівня нейрофілів – 8 при монотерапії або комбінаційній терапії.

При монотерапії

Дуже часто: нейтропенія спостерігалась у 78,7 % пацієнтів і була серйозною (кількість нейтрофілів 3) у 22,6 % пацієнтів. У циклах, що піддавались оцінці, кількість нейтрофілів у 18 % була нижче 1000 клітин/мм³, зокрема у 7,6 % вона становила 3. Повне коригування зазвичай досягалось на 22-й день.

Приблизно у 58,7 % пацієнтів повідомлялось про анемію (8 % із рівнем гемоглобіну

Інфекційні епізоди виникали приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів).

Часто: про лихоманку із серйозною нейтропенією повідомлялось у 6,2 % пацієнтів та в 1,7 % циклів. Інфекційні епізоди пов’язувались із серйозною нейтропенією приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів) і призводили до летального наслідку у 2 випадках.

Тромбоцитопенія (3) спостерігалась у 7,4 % пацієнтів та 1,8 % циклів, при цьому у 0,9 % та у 0,2 % циклів кількість тромбоцитів становила 50 000 клітин/мм³. Майже всі пацієнти демонстрували стабілізацію стану на 22-й день.

При комбінаційній терапії

Дуже часто: нейтропенія спостерігалась у 82,5 % пацієнтів і була серйозною (кількість нейтрофілів 3) у 9,8 % пацієнтів. У циклах, що піддавались оцінці, кількість нейтрофілів у 67,3 % була нижче 1000 клітин/мм³, зокрема у 2,7 % вона становила 3. Повне коригування зазвичай досягалось на 7-8-й день.

Про анемію повідомлялось у 97,2 % пацієнтів (2,1 % з рівнем гемоглобіну

Тромбоцитопенія (3) спостерігалась у 32,6 % пацієнтів та 21,8 % циклів. Серйозної тромбоцитопенії (3) не спостерігалось.

Часто: про лихоманку з серйозною нейтропенією повідомлялось у 3,4 % пацієнтів і 0,9 % циклів.

Інфекційні епізоди виникали приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів) і пов’язувались із серйозною нейтропенією приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів), та призводили до летального наслідку в 1 випадку.

Дуже рідко: повідомлялося про один випадок периферичної тромбоцитопенії з антитромбоцитними антитілами.

Розлади імунної системи. Нечасто: слабко виражені алергічні реакції.

Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції.

Розлади нервової системи. Дуже рідко: тимчасові порушення мовлення, пов’язані з інфузією іринотекану.

Серцеві розлади. Рідко: гіпертензія під час або після інфузії.

Респіраторні, торакальні та медиастинальні розлади. Нечасто: інтерстиціальне захворювання легень, що проявляється у вигляді легеневих інфільтратів. Повідомлялось про ранні ефекти, такі як задишка.

Шлунково-кишкові розлади.

Пізня діарея.

Діарея (що виникає пізніше як через 24 години після застосування) – це дозолімітуюча токсичність іринотекану.

При монотерапії

Дуже часто: серйозна діарея спостерігалась у 20 % пацієнтів, які виконують рекомендації з коригування діареї. З циклів, які піддавались оцінці, в 14 % була серйозна діарея. Серединний час до появи першого рідкого випорожнення – на 5-й день після інфузії іринотекану.

При комбінаційній терапії

Дуже часто: серйозна діарея спостерігалась у 13,1 % пацієнтів, які виконують рекомендації з коригування діареї. З циклів, які піддавались оцінці, в 3,9 % була серйозна діарея.

Нечасто: Повідомлялося про випадки псевдомембранного коліту, один із яких задокументований бактеріологічно (Clostridium difficile).

Нудота і блювання.

При монотерапії

Дуже часто: нудота і блювання були серйозними приблизно у 10 % пацієнтів, яких лікували протиблювальними засобами.

При комбінаційній терапії

Часто: спостерігалась більш низька частота серйозної нудоти і блювання (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Часто: епізоди зневоднення у зв’язку з діареєю та/або блюванням.

Нечасто: випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцевої недостатності та недостатності кровообігу спостерігались у пацієнтів, у яких виникали епізоди зневоднення у зв’язку з діареєю та/або блюванням.

Інші шлунково-кишкові розлади.

Часто: спостерігався запор, пов’язаний з іринотеканом та/або лоперамідом, у таких пропорціях:

•При монотерапії: менш ніж у 10 % пацієнтів.

•При комбінаційній терапії: 3,4 % пацієнтів.

Нечасто: непрохідність кишечнику, заворот кишок або кровотеча зі шлунково-кишкового тракту.

Рідко: коліт, зокрема тифліт, ішемічний та виразковий коліт та прорив кишечнику.

Із застосуванням іринотекану пов’язувалися випадки симптоматичного або асимптоматичного панкреатиту.

Інші слабко виражені симптоми включають анорексію, абдомінальний біль та мукозит.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Дуже часто: зворотна алопеція. Нечасто: слабко виражені шкірні реакції.

Розлади загального характеру та стани в місці застосування. Дуже часто: лихоманка при відсутності інфекції та без одночасної серйозної нейтропенії виникала у 12 % пацієнтів, які отримували монотерапію. Часто: гострий холінергічний синдром (серйозний тимчасовий холінергічний синдром спостерігався у 9 % пацієнтів при монотерапії та 1,4 % пацієнтів при комбінаційній терапії). Основні симптоми визначались як рання діарея та різні інші симптоми, такі як абдомінальний біль, кон’юктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилатація, потовиділення, відчуття холоду, дискомфорт, запаморочення, зорові розлади, міоз, сльозовиділення та підвищене виділення слини, що виникали під час інфузії іринотекану або упродовж 24 годин після неї. Ці симптоми зникають після застосування атропіну.

Астенія була серйозною у менш ніж 10 % пацієнтів, яким застосовували монотерапію, та у 6,2 % пацієнтів при комбінаційній терапії. Причинно-наслідковий зв’язок з іринотеканом чітко не встановлений.

Лихоманка при відсутності інфекції та без одночасної серйозної нейтропенії виникала у 6,2 % пацієнтів при комбінаційній терапії.

Нечасто: повідомлялося про слабко виражені реакції у місці інфузії.

М’язово-скелетні розлади та розлади з боку получної тканини. Рідко: повідомлялося про ранні ефекти, такі як скорочення м’язів або судоми і парестезія.

Дослідження. Дуже часто: при комбінаційній терапії спостерігались тимчасові рівні в сироватці крові (ступінь 1 і 2) SGPT, SGOT, алкалін фосфатази або білірубіну у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно при відсутності прогресуючих печінкових метастазів.

Часто: при монотерапії спостерігалися тимчасові і слабко виражені або помірні підвищення рівнів транзаміназ, алкалін фосфатази або білірубіну в сироватці крові 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно, за відсутності прогресуючих печінкових метастазів. Спостерігалися тимчасові і слабко виражені або помірні підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові 7,3 % пацієнтів.

При комбінаційній терапії тимчасові рівні білірубіну в сироватці крові ІІІ ступеня спостерігались в 1 % пацієнтів. Ступеня IV не спостерігали.

Рідко: гіпокаліємія та гіпонатріємія, переважно пов’язані з діареєю та блюванням.

Дуже рідко: підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Клінічні дослідження.

• Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 100-125 мг/м²поверхні тіла 1 раз на тиждень.

Застосування іринотекану оцінювали у 3 дослідженнях за участю 304 пацієнтів з метастатичними карциномами товстої або прямої кишки, що після курсу лікування, який базувався на 5-ФУ, прогресували або рецидивували. 5 (1,6 %) летальних наслідків були потенційно пов’язані із застосуванням лікарського засобу. У цих 5 пацієнтів спостерігалася сукупність реакцій (мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без гарячки, обструкція тонкого кишечнику, накопичення рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея та дегідратація), що є відомими ефектами іринотекану. У інших 9 пацієнтів розвинулась нейтропенічна лихоманка (визначається як поєднання нейтропенії 4 ступеня за NCI та гарячки 2 або вище ступеня). Пацієнти одужали після проведення підтримуючої терапії.

81 пацієнт (26,6 %) був госпіталізований через розвиток реакцій, розцінених як пов’язані із застосуванням іринотекану. Основними причинами госпіталізації, пов’язаної із застосуванням препарату, були діарея (з нудотою та/або блюванням або без), нейтропенія/лейкопенія (з діареєю та/або гарячкою або без), а також нудота та/або блювання. Протягом циклу лікування та у подальших циклах корекція дози іринотекану здійснювалася базуючись на індивідуальній переносимості лікування пацієнтами. Найчастішими підставами для зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія. 13 пацієнтів (4,3 %) припинили застосування іринотекану через розвиток побічних реакцій.

• Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 300-350 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 тижні.

В 2 дослідженнях іринотекан отримали 316 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що прогресував після попереднього курсу терапії 5-ФУ. 3 ( 1 %) летальних випадки (інфекційне захворювання на тлі нейтропенії, діарея 4 ступеня та астенія) були потенційно пов’язані з лікуванням іринотеканом. 60 % пацієнтів, які отримували іринотекан, були хоча б один раз госпіталізовані внаслідок виникнення серйозних побічних реакцій, пов’язаних чи ні із застосуванням іринотекану. Виникнення побічних реакцій стало причиною припинення застосування іринотекану у 8 % пацієнтів.

• Перелік побічних реакцій.

- Пов’язані, на думку дослідників, із застосуванням лікарського препарату побічні реакції (ступенів 1-4 за NCI), що були зареєстровані у більш ніж 10 % з 304 учасників 3-х досліджень застосування препарату 1 раз на тиждень, наведені у таблиці нижче за групами за системами органів та у порядку зниження частоти.

* Включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інфаркт мозку, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен, емболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболія легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку судин.

Побічні реакції 3 або 4 ступенів, що були зареєстровані у клінічних дослідженнях зі схемами дозування 1 раз на тиждень або на 1 раз на 3 тижні (N=620), перелічені у таблицях нижче.

- Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у більш ніж 10 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

- Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у 1-10 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

- Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у менш ніж 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

У клінічних дослідженнях повідомлялося про додаткові реакції, пов’язані із застосуванням препарату, але такі реакції не задовольняють зазначені вище критерії (реакції 1- 4 ступенів за NCI, що зустрічаються у більш ніж 10 % учасників, або явища 3-4 ступенів за NCI, пов’язані із застосуванням препарату). Такими реакціями є риніт, посилене слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищена пітливість, почервоніння обличчя, брадикардія, запаморочення, синдром розпаду пухлини та утворення виразок товстої кишки.

Післяреєстраційне спостереження.

• Розлади з боку серцево-судинної системи.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.

• Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.

У рідкісних випадках спостерігалися випадки розвитку безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.

• Гіповолемія.

Мали місце рідкісні випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об’єму циркулюючої крові, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

• Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

• Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми, а також парестезія.

• Розлади з боку нервової системи.

У пацієнтів, які застосовували іринотекан, повідомлялося про порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов’язували з холінергічним синдромом, що розвивався під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.

• Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.

• Дослідження.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів у печінку.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Несумісність

Не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.

Упаковка

По 2 мл (40 мг) або по 5 мл (100 мг), або по 7,5 мл (150 мг), або по 15 мл (300 мг), або 25 мл (500 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.