Кубицин

Склад

діюча речовина:daptomуcіn;

1 флакон містить 350 мг або 500 мг даптоміцину;

допоміжна речовина: натрію гідроксид.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:ліофілізований конгломерат від блідо-жовтого до світло-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X X09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Даптоміцин – це натуральний продукт класу циклічних ліпопептидів, що виявляє активність лише щодо грампозитивних бактерій.

Даптоміцин зв’язується (у присутності іонів кальцію) з клітинними мембранами бактерій та спричиняє швидку деполяризацію мембранного потенціалу клітин як у фазі росту, так і в стаціонарній фазі. Ця втрата мембранного потенціалу спричиняє інгібіцію протеїну, ДНК та синтезу РНК, внаслідок чого гине бактеріальна клітина з її незначним лізисом.

Зв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки

Даптоміцин демонструє швидку, залежну від концентрації бактерицидну активність проти грампозитивних мікроорганізмів in vitro та в in vivo моделях на тваринах. У моделях на тваринах AUC/МІС та C_max/МІС корелюють з ефективністю та передбаченим знищенням бактеріальних клітин в умовах in vivo у разових дозах, еквівалентних дозам 4 мг/кг та 6 мг/кг один раз на добу у людини.

Механізми резистентності

Поява штамів зі зниженою чутливістю до даптоміцину відмічалася, зокрема, у пацієнтів зі складними для лікування інфекціями та/або після застосування препарату протягом тривалого часу. Зокрема, повідомлялося про випадки неефективності лікування пацієнтів з інфекціями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis або Enterococcus faecium, у тому числі пацієнтів із бактеріємією, що супроводжувалося селекцією мікроорганізмів зі зниженою чутливістю або вираженою резистентністю до даптоміцину в період лікування.

Механізм(-и) резистентності до даптоміцину ще не визначений(-і).

Граничні значення

Граничні значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС), встановлені Європейською комісією із визначення антимікробної чутливості (EUCAST) для бактерій роду Staphylococci та Streptococci (окрім S. pneumoniae), такі: чутливі ≤ 1 мг/л та резистентні > 1 мг/л.

Чутливість

Поширеність резистентних видів може бути різною залежно від географічних зон та часу для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію з резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцева поширеність резистентних видів така, що доцільність застосування препарату є сумнівною принаймні для лікування деяких типів інфекцій.

Зазвичай чутливі види

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Коагулазонегативні стафілококи

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae підвид equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Стрептококи групи G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Мікроорганізми, яким притаманна резистентність

Грамнегативні мікроорганізми

*Види, активність щодо яких була належним чином доведена у ході клінічних досліджень.

Інформація із клінічних досліджень

У ході двох клінічних досліджень при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин 36 % пацієнтів, які отримували Кубіцин, відповідали критеріям синдрому системної запальної реакції (SIRS). Найбільш частим типом інфекції була ранова інфекція (38 % пацієнтів), а у 21 % пацієнтів спостерігалися великі абсцеси. Таку обмеженість популяції пацієнтів, які проходили лікування, слід взяти до уваги при прийнятті рішення щодо застосування Кубіцину.

У ході рандомізованого контрольованого відкритого дослідження за участю 235 пацієнтів з бактеріємією, зумовленою Staphylococcus aureus (тобто при отриманні принаймні однієї позитивної культури Staphylococcus aureus крові до введення першої дози), 19 із 120 пацієнтів, які отримували Кубіцин, відповідали критеріям діагностики правостороннього інфекційного ендокардиту. Із цих 19 пацієнтів 11 були інфіковані метицилінчутливими та 8 – метицилінрезистентними штамами Staphylococcus aureus. Частота успішних результатів у пацієнтів з правостороннім інфекційним ендокардитом наведена у таблиці 1.

Таблиця 1

Популяція	Даптоміцин	Препарат порівняння	Різниця в успішному результаті
n/N (%)	n/N (%)	Частота (95 % ДІ)
ІТТ-популяція (пацієнти, які почали отримувати лікування)
Пацієнти з правостороннім інфекційним ендокардитом	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	-1,6 % (-34,6; 31,3)
РР-популяція (пацієнти, які дотримувалися протоколу дослідження)
Пацієнти з правостороннім  інфекційним ендокардитом	6/12 (50,0 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (-44,7; 44,7)

Неефективність лікування, зумовлена стійкою або рецидивуючою інфекцією Staphylococcus aureus, спостерігалася у 19/120 (15,8 %) пацієнтів групи прийому Кубіцину, 9/53 (16,7 %) пацієнтів групи прийому ванкоміцину та 2/62 (3,2 %) пацієнтів, які отримували напівсинтетичний пеніцилін з протистафілококовою активністю. Серед пацієнтів, у яких відзначалась неефективність лікування, шестеро хворих з групи прийому Кубіцину та один із групи прийому ванкоміцину були інфіковані Staphylococcus aureus, що зумовило підвищення МІС даптоміцину під час або після лікування. Більшість пацієнтів, у яких відзначалася неефективність лікування через стійку або рецидивуючу інфекцію, спричинену Staphylococcus aureus, мали глибоко локалізовані вогнища інфекції та не отримали необхідного хірургічного втручання.

Безпека та ефективність даптоміцину була оцінена в педіатричних хворих у віці від 1 до 17 років (дослідження DAP-PEDS-07-03) з укладненими інфекціями шкіри та підшкірних тканин, спричиненими грампозитивними патогенними мікроорганізмами. Дослідження було проведено із дотриманням стандартних підходів щодо чіткого визначення вікових груп і з дозуванням залежно від віку 1 раз на день протягом 14 днів, таким чином:

• Вікова група 1 (n = 113): від 12 до 17 років даптоміцин було застосовано в дозі 5 мг/кг або
за стандартом надання медичної допомоги;

• Вікова група 2 (n = 113): від 7 до 11 років даптоміцин було застосовано в дозі 7 мг/кг або
за стандартом надання медичної допомоги;

• Вікова група 3 (n = 125): від 2 до 6 років даптоміцин було застосовано в дозі 9 мг/кг або
за стандартом надання медичної допомоги;

• Вікова група 4 (n = 45): 1

Основною метою дослідження DAP-PEDS-07-03 була оцінка безпеки лікування. Другою метою було дослідження оцінки ефективності внутрішньовенного дозування даптоміцину залежно від віку порівняно зі стандартами надання медичної допомоги. Основною кінцевою точкою ефективності був клінічний результат підтверджений тестом виліковності, визначений спонсором
і підтверджений медичним директором, який є засліпленим.

В цілому, в дослідженні приймали участь 389 суб’єктів, у тому числі 256 суб’єктів,
які застосовували  даптоміцин, і 133 суб’єкти, які отримали лікування за стандартом надання медичної допомоги. У всіх популяціях клінічні показники успіху можна було порівняти між лікуванням даптоміцином і стандартом надання медичної допомоги, підтримуючи первинний аналіз ефективності у популяціях «призначеного лікування».

Резюме визначеного замовником дослідження клінічного результату для оцінки виліковності:

	Клінічний успіх
	Даптоміцин (DAP)	Стандарт надання медичної допомоги
	n/N (%)	n/N (%)	% різниці
Згідно з призначеним втручанням	227/257 (88,3 %)	114/132 (86,4 %)	2,0
Згідно до призначеним втручанням (модифіковано)	186/210 (88,6 %)	92/105 (87,6 %)	0,9
Згідно з клінічною оцінкою	204/207 (98,6 %)	99/99 (100 %)	‑1,5
Згідно з мікробіологічною оцінкою	164/167 (98,2 %)	78/78 (100 %)	‑1,8

Загальний рівень терапевтичної відповіді також був схожий при лікуванні даптоміцином
і лікуванні за стандартом надання медичної допомоги інфекцій, спричинених Метицилін-резистентним Staphylococcus aureus, Метицилін-чутливим Staphylococcusaureus і Streptococcus pyogenes (див. таблицю нижче; ME популяція); частота відповіді в обох групах лікування захворювань, спричинених цими збудниками, була >94 %.

Резюме загальної терапевтичної відповіді за типом базового патогена (ME популяція):

Збудник	Рівень3 успіху n/N (%)
Кубіцин	Компаратор
Метицилін-чутливий Staphylococcus aureus	68/69 (99 %)	28/29 (97 %)
Метицилін-резистентний Staphylococcus aureus	63/66 (96 %)	34/34 (100 %)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94 %)	5/5 (100 %)

^а Суб’єкти, що досягли клінічного успіху (Клінічна відповідь на «лікування» або «покращення») і мікробіологічного успіху (рівень відповіді патогену «позбутий» або «імовірно позбутий») класифікуються як загальний терапевтичний успіх.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика даптоміцину зазвичай лінійна та не залежить від дози в діапазоні доз від 4 до
12 мг/кг при введенні один раз на добу у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом до 14 днів у здорових добровольців. Стійка терапевтична концентрація досягається на третій день.

Дослідження на тваринах показали, що даптоміцин не всмоктується значною мірою після перорального прийому.

Розподіл.

Стійкий об’єм розподілу даптоміцину становив приблизно 0,1 л/кг у здорових дорослих добровольців та не залежав від дози. Дослідження розподілу у тканинах щурів показали, що даптоміцин незначною мірою проникає через гематоенцефалічний  та плацентарний бар’єри при одноразових та багаторазових застосуваннях.

Даптоміцин оборотно зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації. У здорових добровольців та пацієнтів, які отримували даптоміцин, зв’язування з білками становило в середньому близько 90 %, у тому числі у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Біотрансформація.

Дослідження in vitro продемонструвало, що печінковий мікросомальний метаболізм даптоміцину у пацієнтів відсутній. Вивчення in vitro визначило, що даптоміцин не індукує та не інгібує активність клінічно значимих ізоформ CYP людини  (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4). Малоймовірно, що даптоміцин пригнічуватиме чи індукуватиме метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою Р450.

Після інфузії 14C-міченого даптоміцину здоровим добровольцям рівень радіоактивності плазми дорівнював рівню концентрації, яка була визначена методом мікробіологічного аналізу.
Неактивні метаболіти були визначені у сечі за різницею між загальними концентраціями радіоактивних сполук та концентраціями мікробіологічно активних сполук. В ході окремого дослідження не було виявлено метаболітів у плазмі і невелика кількість трьох окисних метаболітів та однієї невизначеної сполуки була виявлена у сечі. Локалізація метаболізму не визначена.

Виведення.

Даптоміцин виводиться переважно нирками. Супутнє застосування пробенециду та даптоміцину не впливає на фармакокінетику даптоміцину у людей, що вказує на мінімально активну канальцієву секрецію даптоміцину або її відсутність.

Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс даптоміцину становить приблизно від 7 до 9 мл/год/кг, а нирковий кліренс - від 4 до 7 мл/год/кг.

При використанні радіоактивної мітки 78 % застосованої дози виділялося з сечею, при цьому приблизно 50 % діючої речовини виділялося в незміненому стані. Приблизно 5 % застосованої дози виводилося з калом.

Спеціальні групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Після внутрішньовенного введення разової дози Кубіцину 4 мг/кг протягом 30 хвилин середній загальний кліренс даптоміцину у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) був приблизно на  35 % нижчий, а середня AUC_0-в€ћ приблизно на 58 % вища, ніж у молодих здорових добровольців (віком 18-30 років). Різниці у C_max не було. Відзначена різниця пояснюється, найімовірніше, звичайним погіршенням функції нирок, характерним для осіб літнього віку.

Корекція дози залежно тільки від віку не є необхідною. Проте слід оцінити функцію нирок та зменшити дозу, якщо є ознаки тяжкого порушення функції нирок.

Діти

Фармакокінетика даптоміцину після разової дози Кубіцину 4 мг/кг розглядалася в трьох групах пацієнтів дитячого віку (2-6 років, 7-11 років та 12-17 років) зі встановленою або підозрюваною грампозитивною інфекцією. Фармакокінетика даптоміцину після разової дози  4 мг/кг у дітей віком 12-17 років загалом подібна до фармакокінетики у здорових дорослих учасників із нормальною функцією нирок з тенденціями до дещо менших AUC та C_max у дітей. У молодших вікових групах (2-6 та 7-11 років) загальний кліренс був вищим, ніж у пацієнтів 12-17 років, що призводило до нижчого рівня експозиції (AUC та C_max) та періоду напіввиведення. Ефективність у ході цього дослідження не вивчалася.

Було проведено окреме дослідження для оцінки фармакокінетики даптоміцину після введення разової дози Кубіцину 8 мг/кг або 10 мг/кг у вигляді 1- або 2-годинної інфузії дітям віком
2-6 років, у т.ч. зі встановленою або підозрюваною грампозитивною інфекцією, на тлі стандартної терапії антибіотиками.

Середня експозиція (AUC_0-в€ћ) становила приблизно 429 та 550 мкг/год/мл після введення разових доз 8 мг/кг та 10 мг/кг відповідно, подібно до експозиції, відзначеної у дорослих після введення дози 4 мг/кг у рівноважному стані (495 мкг/год/мл). Фармакокінетика даптоміцину
у досліджуваному діапазоні доз є лінійною. Період напіввиведення, кліренс та об’єм розподілу були подібними для обох рівнів доз.

Дослідження Фази 4 було проведено з метою оцінки безпеки, ефективності та фармакокінетики даптоміцину у дітей (від 1 до 17 років включно) з ускладненими інфекціями шкіри та підшкірних тканин, спричинених грампозитивними патогенними мікроорганізмами. Пацієнти були поділені на 4 групи. 256 дітей отримали вутрішньовенні ін’єкції даптоміцином у дозах від
5 до 10 мг/кг, з яких 45 дітей з різних вікових груп складали фармакокінетичну вибірку. Після введення декількох доз, AUC_0-tau даптоміцина були 387, 438, 439 і 466 мкгГ—год/мл для
12-17 років, 7-11 років, 2-6 років і 1

Середнє значення C_max варіювалося від 62,4 мкг/мл до 81,9 мкг/мл. Значення t_1/2 – в діапазоні від
3,8 до 5,3 години у різних вікових групах, у той час як середній кліренс у стаціонарному стані коливався від 13,3 до 21,5 мл/год/кг. Відповідний кліренс у хворих в наймолодшій віковій групі також був вищим, що відповідає попереднім спостереженням. Рівні експозиції, отримані при лікуванні цими дозами, узгоджуються з отриманими у дослідженні дорослих з ускладненими інфекціями шкіри та підшкірних тканин.

Пацієнти з надлишковою масою тіла. Порівняно з пацієнтами, які не страждають на ожиріння, системна експозиція даптоміцину збільшувалася на 28 % у пацієнтів із середньою надмірною масою тіла (індекс маси тіла 25-40 кг/м²) та на 42 % у пацієнтів з екстремальною надмірною масою тіла (індекс маси тіла більше 40 кг/м²). Проте коригування дози з урахуванням надмірної маси тіла пацієнта не потрібне.

Стать. Ніяких істотних відмінностей у фармакокінетиці даптоміцину залежно від статі пацієнта не спостерігалося.

Ниркова недостатність. При режимі дозування 4 мг/кг або 6 мг/кг даптоміцину протягом
30 хвилин для пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності кліренс даптоміцину знижувався, а системна експозиція (AUC – площа під фармакокінетичною кривою) зростала у міру зниження ниркової функції (кліренсу креатиніну).

Виходячи із даних фармакокінетики та моделювання, показник AUC даптоміцину в перший день після застосування дози 6 мг/кг у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, був у 2 рази вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримали ту саму дозу. На другий день після введення 6 мг/кг пацієнтам, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, показник AUC даптоміцину був приблизно в 1,3 раза вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок після другої дози 6 мг/кг. З огляду на це, рекомендується, щоб пацієнти, які перебувають на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, отримували даптоміцин один раз на
48 годин у дозі, що рекомендована для лікування відповідного виду інфекції.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика даптоміцину при застосуванні разової дози 4 мг/кг не відрізняється у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями, подібними за статтю, віком та масою тіла. Пацієнтам з помірним порушенням функції печінки при застосуванні даптоміцину корекція дози не потрібна.  Фармакокінетика даптоміцину у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не оцінювалася.

Клінічні характеристики

Показання

• Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин у дорослих та дітей (віком від 1 до 17 років).

• Правосторонній інфекційний ендокардит, зумовлений Staphylococcus aureus у дорослих.

• Бактеріємія, спричинена Staphylococcus aureus, у разі асоціації з правостороннім інфекційним ендокардитом або ускладненою інфекцією шкіри та підшкірних тканин у дорослих.

Кубіцин активний тільки щодо грампозитивних бактерій. При лікуванні захворювань, спричинених змішаними інфекціями, Кубіцин слід призначати у складі комбінованої терапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до даптоміцину або до допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Даптоміцин не впливає на метаболізм, опосередкований цитохромом Р450(CYP450). Малоймовірно, що даптоміцин буде пригнічувати або стимулювати метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою Р450.

Вивчали лікарські взаємодії Кубіцину з азтреонамом, тобраміцином, варфарином та пробенецидом. Кубіцин не впливає на біодоступність варфарину або пробенециду, і ці лікарські засоби також не змінювали фармакокінетику даптоміцину. Фармакокінетика даптоміцину не зазнавала значної зміни під дією азтреонаму.

Хоча невеликі зміни фармакокінетики даптоміцину та тобраміцину спостерігалися при одночасному застосуванні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин із Кубіцином в дозі 2 мг/кг, зміни не були статистично значущими. Взаємодія між даптоміцином та тобраміцином при затвердженій дозі Кубіцину невідома. Увага є виправданою, коли Кубіцин застосовується разом із тобраміцином.

Досвід супутнього застосування Кубіцину та варфарину обмежений. Дослідження застосування Кубіцину з іншими антикоагулянтами, окрім варфарину, не проводилися. В перші кілька днів після початку терапії Кубіцином у пацієнтів, які отримують Кубіцин та варфарин, слід проводити моніторинг антикоагулянтної активності.

Досвід одночасного застосування даптоміцину з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити міопатію (наприклад з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази), обмежений. Однак іноді відзначалося підвищення рівнів КФК і випадків рабдоміолізу у пацієнтів, які приймають один з цих лікарських засобів на тлі терапії Кубіцином. Рекомендовано, якщо це можливо, тимчасово припинити застосування інших лікарських засобів, здатних спричинити міопатію, в період лікування Кубіцином, окрім випадків, коли користь від супутнього застосування перевищує ризик. Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, слід перевіряти рівні КФК частіше ніж 1 раз на тиждень і пацієнти повинні уважно стежити за будь-якими ознаками або симптомами, що можуть свідчити про міопатію.

Даптоміцин виводиться переважно шляхом ниркової фільтрації, тому його плазмові рівні можуть бути підвищеними при супутньому застосуванні препаратів, що зменшують ниркову фільтрацію (наприклад нестероїдних протизапальних препаратів та інгібіторів циклооксигенази-2). Крім того, при одночасному застосуванні може бути фармакодинамічна взаємодія через адитивні ефекти на нирки. Тому рекомендована обережність при застосовувані даптоміцину з будь-яким іншим лікарським засобом, здатним зменшувати ниркову фільтрацію.

У період постмаркетингового спостереження були зареєстровані випадки взаємодії даптоміцину та певних реагентів, що застосовуються при деяких методах визначення протромбінового часу/міжнародного нормалізованого співвідношення (ПЧ/МНС). Така взаємодія призводила до помилкових результатів: збільшення ПЧ та підвищення МНС. Якщо у пацієнтів, які приймають даптоміцин, спостерігаються незрозумілі відхилення від норми ПЧ/МНС, слід врахувати можливість взаємодії in vitro при проведенні лабораторних аналізів. Вірогідність помилкових результатів можна мінімізувати, якщо брати зразки для визначення ПЧ або МНС приблизно у час найменшої концентрації даптоміцину у плазмі.

Особливості застосування

Загальні

Якщо після початку терапії Кубіцином визначено іншу локалізацію інфекції в організмі, окрім ускладненої інфекції шкіри та підшкірних тканин або правостороннього інфекційного ендокардиту, слід розглянути застосування альтернативної антибактеріальної терапії, ефективної для лікування такого типу інфекції.

Анафілаксія/реакції гіперчутливості

При застосуванні Кубіцину повідомлялося про анафілактичні реакції/реакції гіперчутливості. У разі виникнення алергічної реакції на Кубіцин його застосування припиняють та призначають належну терапію.

Пневмонія

Клінічні дослідження показали, що Кубіцин не є ефективним для лікування пневмоній. Отже, Кубіцин не показаний для лікування пневмонії.

Правосторонній інфекційний ендокардит, спричинений Staphylococcus aureus

Клінічні дані із застосування Кубіцину для лікування інфекційного ендокардиту з ураженням правих відділів серця, спричиненого Staphylococcus aureus, обмежені 19 пацієнтами.

Ефективність Кубіцину для пацієнтів з інфекціями протезного клапана або інфекційним ендокардитом з ураженням лівих відділів серця, спричиненим Staphylococcus aureus, не встановлена.

Глибоко локалізовані інфекції

Пацієнтам з глибоко локалізованою інфекцією якнайшвидше потрібно надати необхідну хірургічну допомогу (хірургічна обробка рани, видалення протезів, хірургічна заміна клапана тощо).

Інфекції, спричинені ентерококами

Немає достатньо доказів можливої клінічної ефективності Кубіцину проти інфекцій, спричинених ентерококами, в тому числі Enterococcus faecalis та Enterococcus faecium. Крім того, не було визначено режими дозування даптоміцину, що можуть бути доцільними для лікування ентерококових інфекцій з бактеріємією або без неї. Були зафіксовані випадки неефективного лікування даптоміцином ентерококових інфекцій, які переважно супроводжувалися бактеріємією. Іноді неефективність лікування була пов’язана з виділенням мікроорганізмів зі зниженою чутливістю або вираженою резистентністю до даптоміцину.

Нечутливі мікроорганізми

Застосування антибіотиків може зумовити розвиток резистентних до препарату мікроорганізмів. Якщо суперінфекція виникає протягом терапії, необхідно вжити відповідних заходів.

Діарея, асоційована з Clostridium difficile

На тлі застосування Кубіцину повідомлялося про діарею, асоційовану з Clostridium difficile (CDAD). Якщо діарея, асоційована з Clostridium difficile, є підозрюваною або підтвердженою, застосування Кубіцину, можливо, доведеться припинити і розпочати відповідне лікування за клінічними показаннями.

Вплив препарату на дані лабораторних досліджень

Помилкове подовження протромбінового часу (ПЧ) та підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) були виявлені при застосуванні для аналізу певних рекомбінантних тромбопластинових реагентів.

Креатинфосфокіназа та міопатія

Повідомлялося про збільшення у плазмі рівнів креатинфосфокінази (КФK, ММ-ізоензим), що асоціюється з м’язовими болем та/або слабкістю, а також про випадки міозиту, міоглобінемії та рабдоміолізу. Помітне зростання рівнів КФК у плазмі, що перевищували верхню межу норми (ВМН) у 5 разів і більше, без симптомів з боку м’язів, частіше відзначалося у ході клінічних досліджень у пацієнтів, яким призначали Кубіцин (1,9 %), ніж у тих, хто отримував препарати порівняння (0,5 %). Рекомендовано:

• плазмові рівні КФК вимірювати перед початком лікування та регулярно через однакові проміжки часу (принаймні 1 раз на тиждень) під час терапії у всіх пацієнтів;

• КФК вимірювати частіше (наприклад кожні 2-3 дні щонайменше протягом перших двох тижнів лікування) у пацієнтів, яким загрожує підвищений ризик розвитку міопатії. Наприклад, пацієнти з будь-яким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну       

Не можна виключати, що у пацієнтів із рівнями КФК, більше ніж у 5 разів вищими за верхню межу норми, перед початком лікування може бути підвищений ризик подальшого збільшення рівня КФК під час застосування даптоміцину. Це слід мати на увазі, починаючи терапію даптоміцином, і якщо даптоміцин застосовується, моніторинг рівня КФК у цих пацієнтів слід проводити частіше ніж 1 раз на тиждень.

Кубіцин не слід застосовувати пацієнтам, які приймають інші лікарські засоби, здатні спричинити міопатію, окрім випадків, коли вважається, що користь для пацієнта більша за ризик.

Пацієнтів потрібно регулярно обстежувати в період лікування щодо будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Рівні КФК слід перевіряти кожні 2 дні в усіх пацієнтів, у яких розвинувся м’язовий біль, болючість, слабкість або судоми невідомої етіології. За наявності непоясненних м’язових симптомів потрібно припинити застосування Кубіцину, якщо рівень КФК більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми.

Периферична нейропатія

Потрібно ретельно контролювати пацієнтів протягом лікування на наявність симптомів нейропатії, а також потрібно визначити необхідність відміни даптоміцину.

Педіатрична популяція

Кубіцин не призначати дітям віком до 1 року у зв’язку з ризиком впливу на м’язову, нервово-м’язову та/або нервову (центральну та периферичну) системи, який спостерігали у новонароджених цуценят. 

Еозинофільна пневмонія

Повідомлялося про випадки еозинофільної пневмонії у пацієнтів, які отримують Кубіцин. У більшості випадків, пов’язаних із застосуванням Кубіцину, у пацієнтів розвивалися гарячка, задишка з гіпоксичною дихальною недостатністю та дифузні інфільтрати в легенях. Більшість випадків спостерігалася після більш ніж 2 тижнів лікування Кубіцином з позитивною динамікою після відміни Кубіцину і призначення стероїдної терапії. Повідомлялося про рецидиви еозинофільної пневмонії при повторному призначенні препарату. Пацієнти з такими симптомами  під час прийому Кубіцину потребують негайного медичного обстеження, в тому числі у разі необхідності – бронхоальвеолярного лаважу, для виключення інших причин (наприклад бактеріальної інфекції, грибкової інфекції, паразитів, інших лікарських засобів). Слід негайно відмінити Кубіцин і у разі необхідності розпочати лікування системними стероїдами.

Ниркова недостатність

Під час лікування Кубіцином повідомлялося про випадки порушення функції нирок. Тяжке порушення функції нирок само по собі може також сприяти підвищенню рівнів даптоміцину, що може збільшити ризик розвитку міопатії (див. вище).

Пацієнтам із кліренсом креатиніну

Рекомендується обережність при застосуванні Кубіцину, якщо кліренс креатиніну

Регулярний моніторинг ниркової функції також рекомендується протягом супутнього застосування потенційно нефротоксичних препаратів незалежно від попереднього стану функцій нирок пацієнта.

Ожиріння

У пацієнтів з ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ) > 40 кг/м, але кліренсом креатиніну > 70 мл/хв показник AUC_0-в€ћ даптоміцину був значно збільшений (в середньому на 42 % вище), ніж у відповідних пацієнтів із нормальною масою тіла. Інформація про безпеку та ефективність даптоміцину для пацієнтів зі значним ожирінням обмежена, тому рекомендується дотримуватися обережності. Однак на даний час немає доказів необхідності зменшення дози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Клінічних даних щодо впливу даптоміцину на перебіг вагітності немає. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний/фетальний розвиток, перебіг пологів або післяпологовий розвиток.

Кубіцин не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків явної необхідності, тобто тільки якщо потенційна користь переважає можливий ризик.

Годування груддю

У ході одного дослідження Кубіцин в дозі 500 мг/добу вводили щоденно протягом 28 днів жінці, яка годує груддю, і на 27 день збирали зразки молока протягом 24 годин. Найбільша виміряна концентрація даптоміцину у грудному молоці була невеликою та становила 0,045 мкг/мл. Таким чином, поки не отримано більшої кількості даних, грудне вигодовування слід припинити у разі застосування Кубіцину жінкам, які годують груддю.

Фертильність

Клінічні дані щодо фертильності для даптоміцину відсутні. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо здатності керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося.

З огляду на зафіксовані небажані реакції на препарат, малоймовірно, що Кубіцин впливатиме на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Кубіцин вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом більше 30 хвилин.

Дорослі пацієнти:

Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин, спричинені Staphylococcus aureus, без бактеріємії. Рекомендована доза становить 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом 7-14 діб або поки інфекція не буде усунена.

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, спричинені Staphylococcus aureus, із супутньою бактеріємією. Кубіцин 6 мг/кг вводять одноразово кожні 24 години. Корекцію дози для пацієнтів із порушенням функції нирок розглянуто далі. Лікування може тривати більше 14 діб відповідно до очікуваного ризику ускладнень у кожного окремого пацієнта.

Діагностований або підозрюваний правосторонній інфекційний ендокардит, зумовлений Staphylococcus aureus. Рекомендована доза для дорослих становить 6 мг/кг маси тіла 1 раз на добу. Корекцію дози для пацієнтів із порушенням функції нирок розглянуто далі. Тривалість терапії встановлюють відповідно до наявних офіційних рекомендацій.

Кубіцин застосовують внутрішньовенно у 0,9 % розчині хлориду натрію. Кубіцин не слід застосовувати частіше ніж 1 раз на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Даптоміцин виводиться переважно нирками.

Через обмежений клінічний досвід Кубіцин слід застосовувати пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну

Таблиця 2

Корекція дози для пацієнтів із нирковою недостатністю  залежно від показань та кліренсу креатиніну

Показання для застосування	Кліренс креатиніну	Рекомендована доза
Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин, спричинені Staphylococcus aureus	> 30 мл/хв	4 мг/кг 1 раз на добу
		4 мг/кг кожні 48 годин1,2
Бактеріємія, спричинена Staphylococcus aureus, поєднана з правостороннім інфекційним ендокардитом або ускладненою інфекцією шкіри та підшкірних тканин	> 30 мл/хв	6 мг/кг 1 раз на добу
		6 мг/кг кожні 48 годин1,2

¹  Безпека та ефективність відкоригованих інтервалів між введенням не були оцінені в ході контрольованих клінічних досліджень, і рекомендації спираються на результати досліджень фармакокінетики та моделювання.

² Подібна корекція доз, що спирається на дані фармакокінетики у добровольців, у тому числі на результати фармакокінетичного моделювання, рекомендована для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі (CAPD). У разі можливості Кубіцин слід вводити після завершення діалізу в дні його проведення.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) не потрібне коригування дози препарату Кубіцин. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю). Тому слід з обережністю застосовувати Кубіцин таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку слід застосовувати рекомендовані дози, за винятком осіб із тяжкою нирковою недостатністю. Оскільки дані щодо безпеки та ефективності даптоміцину для пацієнтів віком від 65 років  обмежені, таким пацієнтам слід застосовувати препарат з обережністю.

Діти (віком від 1 до 17 років) з ускладненими інфекціями шкіри та підшкірних тканин Рекомендовані режими дозування для дітей з ускладненими інфекціями шкіри та підшкірних тканин залежно від віку наведені нижче.

Вікова група	Дозування	Тривалість терапії
від 12 до 17 років	5 мг/кг одноразово кожні 24 години	Не більше 14 днів
від 7 до 11 років	7 мг/кг одноразово кожні 24 години
від 2 до 6 років	9 мг/кг одноразово кожні 24 години
від 1 до	10 мг/кг одноразово кожні 24 години

Кубіцин вводити внутрішньовенно в 0,9 % розчині хлористого натрію. Кубіцин не слід використовувати частіше, ніж 1 раз на добу.

Рівні креатинфосфокінази (КФК) необхідно виміряти до початку лікування і через регулярні проміжки часу (принаймні раз на тиждень) під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Дітям віком до 1 року не слід застосовувати Кубіцин через ризик потенційного впливу на м’язову, нервово-м’язову та/або нервову систему (периферичну та/або центральну), який спостерігався у новонароджених собак.

Безпека та ефективність Кубіцину для дітей та підлітків (віком до 18 років) з правостороннім інфекційним ендокардитом, зумовленим Staphylococcus aureus або з бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus, у випадках асоціації з правостороннім інфекційним ендокардитом або ускладненою інфекцією шкіри та підшкірних тканин не були встановлені. Наявні на даний час відомості описані в розділі «Фармакокінетика», але жодних рекомендацій щодо дозування не може бути надано.

Спосіб застосування

Дорослим Кубіцин застосовувати у формі внутрішньовенної інфузії і вводити протягом 30 хвилин або у формі внутрішньовенної ін’єкції і вводити протягом 2 хвилин.

Для дітей віком від 7 до 17 років Кубіцин застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-хвилинного періоду. У дітей віком від 1 до 6 років Кубіцин застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 60-хвилинного періоду.

Приготування розчину для інфузій потребує додаткового розведення, як описано нижче.

Введення Кубіцину у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії

Концентрацію Кубіцину 50 мг/мл для інфузії отримують шляхом відновлення ліофілізованого препарату в 7 мл (для Кубіцину 350 мг) або 10 мл (для Кубіцину 500 мг) розчину хлориду натрію   9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.

Розчинення ліофілізованого препарату триває приблизно 15 хвилин. Повністю відновлений препарат – це прозорий розчин, можлива невелика кількість дрібних бульбашок або піна по краях флакона.

Відновлювати ліофілізований Кубіцин необхідно в асептичних умовах.

Для приготування Кубіцину для внутрішньовенної інфузії необхідно виконувати такі інструкції:

1. Видалити поліпропіленовий ковпачок так, щоб центральна частина гумової пробки була вільною. Протерти верхню частину гумової пробки тампоном, змоченим спиртом або іншим антисептичним розчином, зачекати до висихання. Після очищення не торкатися гумової пробки руками або сторонніми предметами. Набрати 7 мл (для Кубіцину 350 мг) або 10 мл (для Кубіцину 500 мг) розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у шприц за допомогою стерильної голки 21 калібру або меншого діаметру чи безголкового пристрою та повільно ввести через центр гумової пробки у флакон, направивши голку на стінку флакона.

2. Флакон слід обережно повертати, щоб забезпечити повне змочування препарату, а потім дати постояти 10 хвилин.

3. Потім флакон слід обережно повертати/перевертати протягом декількох хвилин до отримання прозорого відновленого розчину. Енергійного струшування/збовтування необхідно уникати, щоб запобігти спінюванню препарату.

4. Відновлений розчин слід ретельно оглянути, щоб переконатися, що препарат перейшов у розчин, та візуально перевірити на відсутність твердих часток перед застосуванням. Діапазон кольору відновленого розчину Кубіцину може бути від блідо-жовтого до світло-коричневого.

5. Повільно набати відновлений розчин (50 мг даптоміцину/мл) з флакона, використовуючи стерильну голку 21 калібру або меншого діаметра.

Відновлений розчин потрібно розбавити хлоридом натрію 9 мг/мл (0,9 %) (стандартний об’єм 50 мл).

6. Перевернути флакон, щоб дати розчину перетекти до пробки. Використовуючи новий шприц, вставити голку у перевернутий флакон. Під час набирання розчину у шприц, тримаючи флакон перевернутим, кінчик голки розмістити у флаконі в самій нижній частині розчину. Перед видаленням голки із флакона потягнути поршень назад у кінець шприца, щоб вибрати весь розчин із перевернутого флакона.

7. Замінити голку на нову голку для внутрішньовенної інфузії.

8. Видалити повітря, великі бульбашки та будь-який надлишок розчину, щоб отримати потрібну дозу.

9. Відновлений та розведений розчин потрібно ввести внутрішньовенно протягом 30 хвилин.

Розчин для інфузії, що містить Кубіцин, сумісний з такими препаратами як азтреонам, цефтазидим, цефтріаксон, гентаміцин, флуконазол, левофлоксацин, допамін, гепарин та лідокаїн.

Флакони Кубіцину призначені тільки для одноразового застосування.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати одразу після відновлення.

Будь-який невикористаний препарат та всі відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Застосовувати для лікування дітей (віком від 1 до 17 років) з ускладненими інфекціями шкіри та підшкірних тканин (див. розділи «Показання» та «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

У разі передозування рекомендована підтримуюча терапія. Даптоміцин повільно виводиться з організму шляхом гемодіалізу (приблизно 15 % дози, що застосовується, виводиться понад
4 години) або шляхом перитонеального діалізу (приблизно 11 % дози, що застосовується, виводиться понад 48 годин).

Побічні реакції

Найчастішими небажаними реакціями (часто (≥ 1/100 та

Менш часті, але більш серйозні небажані реакції включають реакції гіперчутливості, еозинофільну пневмонію, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS), ангіоневротичний набряк та рабдоміоліз.

У таблиці 3 наведено побічні реакції, відзначені у період лікування та подальшого спостереження, та їх частоту: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100 та

У кожній групі частоти небажані явища представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 3

Класи систем органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Часті	Грибкові інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції, спричинені грибами роду Candida
	Нечасті	Фунгемія
	Невідомої частоти*	Clostridium difficile-асоційована діарея**
З боку крові та лімфатичної системи	Часті	Анемія
	Нечасті	Тромбоцитемія, еозинофілія, підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)
	Рідкісні	Подовження протромбінового часу (ПЧ)
З боку імунної системи	Невідомої частоти*	Гіперчутливість**, визначена у поодиноких спонтанних повідомленнях, включаючи, але не обмежуючись: ангіоневротичний набряк, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS), легенева еозинофілія, везикулобульозне висипання з ураженням слизової оболонки та відчуття опухання у роті та горлі Анафілаксія** Реакції на інфузію, в т. ч. такі симптоми: тахікардія, задишка (свистяче дихання), гарячка, озноб, системна гіперемія, вертиго, непритомність та металевий присмак у роті
З боку обміну речовин і харчування	Нечасті	Знижений апетит, гіперглікемія, електролітний дисбаланс
Порушення психіки	Часті	Тривожність, безсоння
З боку нервової системи	Часті	Запаморочення, головний біль
	Нечасті	Парестезія, порушення смакових відчуттів, тремор
	Невідомої частоти*	Периферична невропатія**
З боку органів слуху та рівноваги	Нечасті	Вертиго
З боку серця	Нечасті	Надшлуночкова тахікардія, екстрасистоли
З боку судин	Часті	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія
Нечасті	Припливи
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	Невідомої частоти*	Еозинофільна пневмонія1**, кашель
З боку шлунково-кишкового тракту	Часті	Гастроінтестинальний і абдомінальний біль, нудота, блювання, запор, діарея, метеоризм, здуття та відчуття розтягнення живота
Нечасті	Диспепсія, глосит
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часті	Відхилення результатів печінкових проб від норми2 (підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) або лужної фосфатази (ЛФ)
Рідкісні	Жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часті	Висипання, свербіж
Нечасті	Кропив’янка
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Часті	Біль у кінцівках, підвищений рівень креатинфосфокінази (КФК)2 у сироватці крові
Нечасті	Міозит, підвищений рівень міоглобіну, м’язова слабкість, м’язовий біль, артралгія, підвищений рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові
	Невідомої частоти*	Рабдоміоліз3**
З боку нирок і сечовивідних шляхів	Нечасті	Ниркова недостатність, у т. ч. ниркова дисфункція і ниркова декомпенсація, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові
З боку репродуктивної системи та молочної залози	Нечасті	Вагініт
Загальні розлади та реакції у місці введення	Часті	Реакції у місці введення, пірексія, астенія
Нечасті	Втома, біль

*За даними постмаркетингових повідомлень. Оскільки повідомлення про ці реакції є спонтанними в популяції невизначеного розміру, неможливо достовірно оцінити їх частоту, тому їх віднесено до категорії невідомої частоти.

** Див. розділ «Особливості застосування».

¹ Оскільки частота виникнення еозинофільної пневмонії, пов’язаної з даптоміцином, невідома, на даний час рівень спонтанних повідомлень дуже низький (

² У деяких випадках міопатії з підвищенням КФК та м’язовими симптомами у пацієнтів також відзначалося підвищення рівня трансаміназ. Такі підвищення трансаміназ, імовірно, були пов’язані з впливом на скелетну мускулатуру. Підвищення трансаміназ переважно відповідало 1-3 ступеню токсичності та минало після припинення лікування.

³ За отриманими клінічними даними приблизно 50 % випадків відзначено у пацієнтів з уже наявною нирковою недостатністю або в тих, хто отримує супутні препарати, здатні спричинити рабдоміоліз.

Термін придатності

3 роки.

Після відновлення: протягом застосування хімічна та фізична стабільність відновленого розчину у флаконі зберігалася протягом 12 годин при температурі 25 ^оС та до 48 годин при  2-8 ^оС. Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину у пакетах для інфузії зберігається протягом 12 годин при 25 ^оС або до 24 годин при температурі 2-8 ^оС.

Для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії сукупний термін зберігання (відновленого розчину у флаконі та розведеного у пакеті для інфузії) при 25 ^оС не повинен перевищувати 12 годин
(або 24 годин при температурі 2-8 ^оС).

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Кубіцин несумісний з розчинниками, що містять глюкозу.

Упаковка

По 350 мг або 500 мг порошку ліофілізованого даптоміцину у скляних прозорих флаконах,
закупорених гумовими кришками, обтиснутими алюмінієвими ковпачками з пластиковою захисною кришкою жовтого кольору – для дозування 350 мг та синього кольору – для дозування 500 мг; по 1 флакону у коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма ГмбХ/Novartis Pharma GmbH.

Місцезнаходження

Рунштрассе 25 та Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Німеччина /

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nuernberg, 90429, Germany.