Левицитам

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетама 100 мг;

вспомогательные вещества: глицерол, пропилпарагидроксибензоат (Е 216), метилпарагидроксибензоат (Е 218), аммония глициризат, кислоты лимонной моногидрат, натрия цитрат  дигидрат, калия ацесульфам (Е 950), мальтит (Е 965), ароматизатор грейпфрут, вода очищенная.

Лекарственная форма

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Леветирацетам     является     производным     пирролидона      (S-энантиомер      альфа-этил-2-оксо-

1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са²⁺ путем частичного подавления тока через Са²⁺ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca²⁺ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление    ГАМК-    и    глицин-регулируемого    тока,    обусловленное    действием    цинка    и

ОІ-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который принимает участие в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первичногенерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был похож у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковая концентрация в плазме (C_max)достигается через 1,3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через два дня применения препарата дважды в  сутки.  Пиковые  концентрации  (C_max)обычно  составляют  31  и

43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием пищи.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй – в результате рассоединения пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или вовсе не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, близких к C_max после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7 ± 1 час и не зависел от   дозы,   пути   введения   или   повторного   применения.   Средний   общий   клиренс   составлял

0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилось почками (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его  основного  метаболита  составило  66  %  и

24 % дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40 % (10-11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции.

Дети в возрасте 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1 ч после приема препарата. Пиковая концентрация и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и  зависели  от  дозы.  Период  полувыведения  составляет  приблизительно

5 часов; видимый общий клиренс 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (в возрасте до 4 лет).

После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полураспада был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики,  проведенного  у  пациентов  в  возрасте  от

1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у младенцев, с возрастом уменьшался и был ничтожно малым у детей в возрасте около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20 % при одновременном применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У анурических пациентов с терминальной стадией заболевания почек период полувыведения составлял около 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводится 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда–Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной степени   отражать   тяжесть   почечной   недостаточности.   Поэтому,   если   клиренс    креатинина

2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Клинические характеристики

Показания

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с массой тела от 7 кг, больных эпилепсией (в данной лекарственной форме);

- миоклонических судорог у взрослых и подростков от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичногенерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон). Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, который блокирует секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, например НПВП, сульфонамиды и метотрексат неизвестно.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не менялась в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижалась. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Особенности применения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой  тела  50  кг  и  больше  уменьшая  дозу

500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели; для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков с массой тела от 10 до 50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые 2 недели; для младенцев до 6 месяцев с массой тела от 7 кг дозу следует снижать не более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые 2 недели).

Следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (старше 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как назначать дозу препарата.

Случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей отмечались у пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом). Мета-анализ результатов рандомизированных плацебоконтролируемых исследований показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска, пациентов следует контролировать на признаки депрессии и/или суицидальных мыслей, и, при необходимости, проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Имеющиеся данные относительно пациентов детского возраста не указывают на наличие влияния на рост, половое созревание. Но отдаленные последствия относительно возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Нет достаточно данных относительно безопасности препарата у детей с эпилепсией до 1 года.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит пропилпарагидроксибензоат (E 216) и метилпарагидроксибензоат (E 218), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные). Препарат также содержит мальтит (Е 965), поэтому пациентам, у которых установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Результаты опытов на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности.

Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, которым применяли монотерапию леветирацетамом в течение І триместра беременности, не подтвердил существенное увеличение риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических препаратов потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода, по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в ІІІ триместре беременности (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни и повредить матери и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риск лечения, а также важность кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует воздерживаться от деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать непосредственно или после разведения в стакане воды. Суточную дозу делят на два одинаковых приема.

Монотерапия

Монотерапию у взрослых и подростков старше 16 лет следует начинать с дозы 500  мг  (по  250  мг

2 раза в сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить до терапевтической  –  1000  мг  (по  500  мг

2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза  составляет  3000  мг  (1500  мг

2 раза в сутки).

Дополнительная терапия

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Взрослые и дети (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут. С этой дозы можно начинать в первый день лечения.

В   зависимости  от  клинического  ответа  и  переносимости  суточную  дозу  можно  увеличить  до

3000 мг/сут. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000 мг/сут каждые 2-4 недели.

Младенцы в возрасте 6-23 месяца, дети (2-11 лет) и подростки (12-17  лет)  с  массой  тела  менее

50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Рекомендуемые дозы для детей с массой тела > 10 кг в возрасте старше 6 месяцев:

[[:table:]]

Детям с массой тела 50 кг и больше примент те же дозы, что и взрослым.

Младенцы в возрасте до 6 месяцев и весом от 7 кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Дозы, рекомендуемые для младенцев в возрасте до 6 месяцев.

[[:table:]]

Пациенты с нарушением функции почек

Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с функцией почек, поскольку от нее зависит клиренс препарата. Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушениями функции почек основаны на результатах исследования взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

Дозу препарата следует корректировать, как показано в таблицах ниже. Сначала необходимо определить клиренс креатинина пациента (КК) в мл/мин/1,73 м².

У взрослых КК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке по следующей формуле:

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более с нарушением функции почек.

* В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 750 мг.

** После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 250-500 мг.

Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек.

 ⁽¹⁾ В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽²⁾ После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).

⁽³⁾ В   первый   день   лечения   рекомендуется  применить  нагрузочную  дозу  леветирацетама  10,5  мг/кг

(0,105 мл/кг).

⁽⁴⁾ После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной  недостаточности.  Поэтому  пациентам  с  клиренсом  креатинина

2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Способ применения раствора орального

Дозировка осуществляется с помощью мерного шприца, который прилагается в упаковке.

Шприц с номинальной емкостью 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с делением 0,25 мл (соответствует 25 мг). Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) или в бутылочке для кормления.