Нексавар

Склад

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг (що відповідає 200 мг сорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки з маркуванням у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТХ. L01Х Е05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сорафеніб є інгібітором низки ферментів із групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Кілька з цих кіназ беруть участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, в ангіогенезі та апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози людських пухлинних ксенотрансплантантів у імуноскомпроментованих мишей. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку під час лікування сорафенібом відзначалося зменшення ангіогенезу в пухлинній тканині. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози відзначалося зростання апоптозу пухлинних клітин.

Електрофізіологія серця

Вплив препарату Нексавар^® в дозі 400 мг 2 рази на добу на інтервал QTc оцінювали у багатоцентровому, відкритому, нерандомізованому дослідженні у 53 пацієнтів з пізніми стадіями раку. Не було виявлено значних змін середніх значень інтервалу QTc (тобто

> 20 мс) відносно вихідного рівня. Після одного 28-денного циклу лікування найбільше зростання середнього значення інтервалу QTc становило 8,5 мс (верхня межа 90% довірчого інтервалу (ДІ), 13,3 мс) і спостерігалося через 6 годин після застосування дози в 1-й день 2-го циклу (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічна ефективність

Клінічну безпеку та ефективність препарату Нексавар^® досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирково-клітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитовидної залози (ДРЩЗ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Нексавар^® оцінювали протягом міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участю 602 пацієнтів (загальна кількість рандомізованих пацієнтів) із неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою. Загальна виживаність була первинною кінцевою точкою. Із 602 пацієнтів 299 отримували препарат Нексавар^® по 400 мг 2 рази на добу та 303 – плацебо. Фізикальні дані та основні клінічні показники в групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар^®, та в групі плацебо були статистично однорідними за віком, статтю, расовою приналежністю, загальним станом, етіологією (включаючи гепатит В, С та алкогольну хворобу печінки), стадіями TNM (стадія І:

43,6 %; стадія ІV: 50,8 % до 46,9 %), відсутністю як макроскопічних судинних інвазій, так і позапечінкового розповсюдження пухлини (30,1% до 30,0%), стадіями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія В: 18,1 % до 16,8 %; стадія С: 81,6 % до 83,2 %; стадія D:

40,6 %), радіотерапію (4,3 % до 5,0 %) та системну терапію (3,0 % до 5,0 %).

Дослідження було завершено після того, як в рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності були досягнуті критерії підтвердження ефективності препарату Нексавар^®. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування препарату Нексавар^® порівняно з плацебо щодо загальної виживаності (відносний ризик (HR) – 0,69; р = 0,00058, див. таблицю 1). Ця перевага залишалася значущою в усіх проаналізованих субпопуляціях.

За даними фінального аналізу, що грунтувався на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок (незалежне радіологічне оцінювання), період до прогресування пухлини був також значимо довшим в групі Нексавар^® (HR – 0,58; р =0,000007, див. таблицю 1).

Таблиця 1

Результати дослідження 3 (ефективність застосування при гепатоцелюлярній карциномі)

ДІ – довірчий інтервал.

¹ Відношення ризиків, сорафеніб/плацебо, стратифікована модель пропорційних ризиків Кокса

² Стратифікований логранговий критерій (для проміжного аналізу виживаності, односторонній критерій дострокового завершення дослідження альфа=0,0077).

³ Аналіз ППП, за незалежною радіологічною оцінкою, базується на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок, ніж аналіз виживаності.

Нирково-клітинний рак

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар^® при лікуванні розповсюдженого нирково-клітинного раку (НКР) вивчали в двох клінічних дослідженнях:

Дослідження 1 було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ, проведеним у пацієнтів, що вже пройшли один курс системної терапії. Первинними кінцевими точками були загальна виживаність та виживаність без прогресії (ВБП). Вторинною кінцевою точкою була реакція пухлини.

У дослідження були включені 769 пацієнтів з низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттерінга), також стратифікованих за країною і рандомізованих в групу препарату Нексавар^® (400 мг 2 рази на добу) (N=384) або плацебо (N=385).

В Таблиці 2 наведено узагальнені демографічні дані та характеристики захворювання в пацієнтів, включених у дослідження. Вихідні демографічні показники та ознаки захворювання були розподілені пропорційно в обох терапевтичних групах. Середній час від первинної постановки діагнозу НКР до рандомізації становив відповідно 1,6 і 1,9 року в групі, що отримувала препарат Нексавар^®, та в групі плацебо.

Таблиця 2

Демографічні дані та ознаки захворювання – НКР Дослідження 1

¹Расова приналежність 186 пацієнтів, залучених до участі в дослідженні у Франції не визначалася, через положення місцевого законодавства. Щодо інших 8 пацієнтів на момент проведення аналізу інформація про расову приналежність була відсутня.

Виживаність без прогресії (час від рандомізації до прогресування захворювання або летального наслідку з будь-яких причин (залежно від того, що трапилося раніше)) визначали шляхом сліпої незалежної радіологічної оцінки із застосуванням критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах ).

Середній показник ВБП склав 167 днів для пацієнтів, яких було рандомізовано в групу препарату Нексавар^®, порівняно з 84 днями у пацієнтів з групи плацебо (HR = 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р

Пацієнти вивчалися за рядом параметрів в ході одновимірного розвідувального аналізу ВБП. Такі параметри включали вік (більше чи менше 65 років), статус ECOG (0 чи 1), прогнозований ступінь ризику MSKCC, проведення попередньої терапії з приводу прогресуючого метастатичного захворювання або раніше діагностованого захворювання та час від постановки діагнозу (менше чи більше 1,5 року). В усіх підгрупах пацієнтів спостерігалися подібні показники впливу препарату Нексавар^® на ВБП, в тому числі серед хворих, що раніше не отримували терапію інтерлейкіном-2 або інтерфероном (N=137; 65 пацієнтів приймали Нексавар^®, а 72 – плацебо), у яких середнє значення ВБП становило 172 дні на фоні застосування препарату Нексавар^® і 85 днів на фоні плацебо.

Оцінка відповіді пухлини здійснювалася за допомогою незалежної радіологічної оцінки у відповідності до критеріїв RECІST. Загалом, із 672 пацієнтів, у яких проводили оцінку відповіді пухлини, у 7 (2%) хворих з групи Нексавар^® підтверджено часткову відповідь, а в контрольній групі такі пацієнти були відсутні. Таким чином, збільшення показника ВБП у пацієнтів, що отримували препарат Нексавар^®, переважно є відображенням даних щодо популяції зі стабільним перебігом захворювання.

На момент проведення запланованого проміжного аналізу виживаності, з урахуванням 220 летальних випадків, загальний показник виживаності був довшим в групі, що отримувала Нексавар^®, ніж в контрольній групі, а значення відношення ризиків (Нексавар^® у порівнянні з плацебо) становило 0,72. Цей аналіз не відповідає попередньо заданим критеріям статистичної значимості. Заплановано проведення додаткових аналізів після накопичення даних щодо виживаності.

Дослідження 2 проводили як дослідження фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуючими злоякісними пухлинами, включаючи нирково-клітинний рак. Первинною кінцевою точкою дослідження був відсоток рандомізованих пацієнтів без прогресування захворювання за 24 тижні. Всі пацієнти отримували протягом перших 12 тижнів препарат Нексавар^®. Повторна радіологічна оцінка проводилася на 12-му тижні. Пацієнти зі змінами двовимірних розмірів пухлини ^® або плацебо. Пацієнтам, які методом рандомізації потрапили до контрольної групи, дозволяли у разі прогресування захворювання перехід на відкритий прийом препарату Нексавар^®. Пацієнти, розміри пухлин яких зменшились на ≥25%, продовжили терапію препаратом Нексавар^®, а у хворих зі збільшенням розміру пухлин на ≥25% терапію було припинено.

Загалом до участі в Дослідженні 2 були залучені 202 пацієнти з розповсюдженим НКР, в тому числі хворі, що не отримували попередньої терапії, та пацієнти, які за результатами гістологічного аналізу мали пухлини іншого типу, ніж НКР. Після перших 12 тижнів терапії препаратом Нексавар^® 79 пацієнтів з НКР продовжили відкрито отримувати Нексавар^®, а 65 пацієнтів були рандомізовані в групи, що отримували плацебо і Нексавар^®. Після додаткових 12 тижнів, на 24-му тижні серед 65 рандомізованих пацієнтів показник відсутності прогресування був значно вищим у хворих, що потрапили до групи Нексавар^® (16/32, 50%), ніж у пацієнтів з контрольної групи (6/33, 18%) (р=0,0077). Виживаність без прогресії у пацієнтів з нирково-клітинним раком була значно довшою в групі пацієнтів, що отримували Нексавар^® (163 дні), ніж в групі плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29).

Диференційований рак щитовидної залози

Безпеку та ефективність препарату Нексавар^® вивчали в багатоцентровому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому сліпому дослідженні за участі 417 пацієнтів з рефрактерним до терапії радіоактивним йодом (РЙ) місцеворозповсюдженим або метастатичним прогресуючим диференційованим раком щитовидної залози (ДРЩЗ). Рандомізація проводилася зі стратифікацією за віком (

Всі пацієнти мали активно прогресуюче захворювання, визначене як прогресування протягом 14 місяців після включення до дослідження. Рефрактерність до терапії радіоактивним йодом визначалася за чотирма взаємодоповнюючими критеріями. Всі процедури терапії РЙ та діагностичні сканування мали проводитися в умовах застосування дієти з низьким вмістом йоду та за належної стимуляції ТТГ. Критерії рефрактерності до терапії РЙ та кількість пацієнтів в кожній підгрупі були такими: цільовий пухлинний вузол з відсутністю поглинання йоду за даними сканування (68%), пухлини з поглинанням йоду та прогресуванням після терапії РЙ протягом 16 місяців після включення (12%), пухлини з поглинанням йоду та багаторазовою терапією РЙ, остання з яких тривала понад 16 місяців до включення, та прогресуванням захворювання після кожних двох терапій РЙ, проведених з інтервалом 16 місяців (7%), застосована кумулятивна доза РЙ ≥600 мКі (34%). Основним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за результатами незалежної радіологічної оцінки із застосуванням модифікованих критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах, версія 1 (RECIST). RECIST було модифіковано шляхом включення такого показника, як клінічне прогресування уражень кісток, виходячи з потреби в застосуванні дистанційної променевої терапії (4,4% від випадків прогресування). Додаткові показники ефективності включали загальну виживаність, рівень пухлинної відповіді та тривалість пухлинної відповіді.

Пацієнти були рандомізовані в групи, одна з яких отримувала Нексавар^® в дозі 400 мг 2 рази на добу (n=207), а інша – плацебо (n=210). З 417 рандомізованих пацієнтів 48% складали чоловіки, середній вік становив 63 роки, 61% пацієнтів були віком від 60 років, 60% належали до європеоїдної раси, 62% мали статус ECOG 0 і 99% пацієнтів пройшли процедуру видалення щитовидної залози. За гістологічними формами, 57% пацієнтів з популяції дослідження мали папілярний рак, 25% – фолікулярний (в тому числі карциному Гюртле), 10% – низькодиференційований рак та 8% – інші типи раку. Метастази спостерігалися у 96% пацієнтів: в легенях – у 86%, в лімфатичних вузлах – у 51% та в кістках – у 27%. Середня кумулятивна активність терапії РЙ, проведеної до включення в дослідження, становила 400 мКі.

Серед пацієнтів, що отримували Нексавар^®, на відміну від хворих з контрольної групи, спостерігали статистично значиме збільшення показника ВБП. Після відміченого дослідниками прогресування хвороби 157 (75%) пацієнтів, рандомізованих в контрольну групу, перейшли на відкрите застосування препарату Нексавар^®, а в групі, що отримувала Нексавар^®, відкрите застосування Нексавар^® розпочав 61 пацієнт (30%). Статистично значимих відмінностей загальних показників виживаності в обох терапевтичних групах не відмічено (див. Таблицю 3).

Таблиця 3

Показники ефективності, отримані в дослідженні за участі хворих з диференційованим раком щитовидної залози

¹Незалежна радіологічна оцінка.

²Двосторонній логарифмічний ранговий критерій зі стратифікацією за віком (

³Визначення проводилося через 9 місяців після закінчення збору даних для остаточного аналізу ВБП.

⁴Всі об’єктивні відповіді були частковими відповідями.

ДІ – довірчий інтервал.

Фармакокінетика.

Всмоктування і розподіл

Оцінка рівноважних концентрацій сорафенібу після застосування препарату Нексавар^® в дозі 400 мг 2 рази на добу проводилася у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР та ГЦК. Середня рівноважна концентрація у хворих з ДРЩЗ була у 1,8 разу вища, ніж у пацієнтів з ГЦК, і у 2,3 разу вища за концентрацію, відмічену у хворих з НКР. Причина підвищення концентрації сорафенібу у пацієнтів з ДРЩЗ невідома.

Після прийому таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38-49 % порівняно з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність невідома.

Багаторазове застосування сорафенібу упродовж 7 діб порівняно з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення у 2,5 - 7 разів.

Рівноважні концентрації сорафенібу в плазмі крові досягаються у межах 7 діб його застосування, при цьому відношення пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Після перорального прийому пікові концентрації сорафенібу в плазмі крові досягаються приблизно через 3 години.

Біодоступність препарату при його застосуванні разом з їжею, що містить помірну кількість жирів (30% жирність; 700 калорій), є подібною до біодоступності, що спостерігається при застосуванні препарату натще. Застосування сорафенібу разом із їжею, що містить велику кількість жирів (50% жирність; 900 калорій), знижує його біодоступність на 29% порівняно з прийомом натще. Рекомендується застосовувати Нексавар^® в проміжках між їжею (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Середня С_max і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально двічі на добу.

Зв’язування з білками плазми in vitro становить 99,5 %.

Метаболізм та елімінація.

Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб переважно підлягає окиснювальному метаболізму у печінці за участю CYP3A4 і глюкуронізації за участю UGT1A9. Індуктори CYP3A4 можуть знижувати системну експозицію сорафенібу (див. розділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У стані рівноваги приблизно 70-85 % циркулюючих у плазмі похідних сорафенібу є сорафенібом у незміненому вигляді. Вісім метаболітів сорафенібу були ідентифіковані, з них п’ять були виявлені в плазмі. Основний метаболіт сорафенібу в плазмі – N-оксид піридину – показав invitro порівняну з сорафенібом активність. У стані рівноваги цей метаболіт складає приблизно 9-16 % від всіх циркулюючих метаболітів.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з випорожненнями, а 19 % - із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від віку (до 65 років) або статі пацієнтів.

В дослідженні з вивчення фармакокінетики сорафенібу встановлено, що середній показник AUC сорафенібу у азіатів (N=78) був на 30% нижчим, ніж у представників європеоїдної раси (N=40).

Ниркова недостатність. При легких (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середніх (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжких (кліренс креатиніну «Особливості застосування»).

Хворі з печінковою недостатністю

Фармакокінетика сорафенібу в пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки була схожа з фармакокінетикою у здорових добровольців. Корекція дози не потрібна (див. розділ«Особливості застосування»).

Медикаментозна взаємодія: Дані, отримані з досліджень на мікросомах печінки людини, свідчать, що сорафеніб повністю інгібує CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Однак, при застосуванні препарату Нексавар^® у дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 28 днів разом із субстратами CYP3A4, CYP2D6 та CYP2C19 не спостерігалося збільшення системної експозиції цих субстратів (див. розділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження із застосуванням культивованих гепатоцитів людини показали, що сорафеніб не посилює дію CYP1A2 та CYP3A4, внаслідок чого можна припустити, що індукування CYP1A2 або CYP3A4 у людини під впливом сорафенібу є малоймовірним.

Сорафеніб пригнічує глюкуронування за допомогою UGT1A1 та UGT1A9 invitro. Нексавар^® може збільшувати системну експозицію одночасно прийнятих препаратів, що є субстратами UGT1A1 або UGT1A9.

Сорафеніб пригнічує Р-глікопротеїн invitro. Нексавар^® може підвищувати концентрацію одночасно вжитих субстратів Р-глікопротеїну.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження канцерогенності сорафенібу не проводили. Було отримано позитивні результати на кластогенність у тестовій системі клітин ссавців invitro (Chinese Hamster Ovaries), де спостерігали метаболічну активність. При проведенні тесту Еймса та у тестовій системі invivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб не показав мутагенної дії. Проміжний продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі препарату Нексавар^®в незначних кількостях (invitro (тест Еймса).

Окремі доклінічні дослідження впливу сорафенібу на фертильність не проводили. Проте, можна очікувати небажаний ефект на чоловічу та жіночу фертильність, оскільки результати досліджень застосування повторних доз у тварин показали зміни у чоловічих та жіночих статевих органах при експозиції, що була нижче очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючись на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенерації та ретардації яєчок, придатків яєчок, простати та сім’яних пухирців. У самок щурів виявляли центральний некроз жовтого тіла (Corpus luteum) та порушення формування фолікул в яєчниках. У собак виявляли дегенерацію яєчок та олігоспермію.

Під час терапії препаратом та протягом принаймні двох тижнів після її закінчення слід застосовувати належні засоби контрацепції.

Клінічні характеристики

Показання

Нирково-клітинний рак (НКР).

Нексавар призначають для лікування пацієнтів з розповсюдженою формою нирково-клітинного раку.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Нексавар призначають для лікування пацієнтів з неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою.

Диференційований рак щитовидної залози (ДРЩЗ)

Нексавар призначають для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним, прогресуючим, диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом.

Протипоказання

Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний при одночасному призначенні з карбоплатином та паклітакселом хворим з плоскоклітинним раком легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив потужних індукторів системи цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

5-денне застосування рифампіцину (потужного індуктора системи цитохрому CYP3A4) в дозі 600 мг 1 раз на добу разом із застосуванням одноразової дози сорафенібу (400 мг) у здорових добровольців зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 % (див. розділ «Фармакологічні властивості»). За можливості, слід уникати одночасного застосування потужних індукторів цитохрому CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампін, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), оскільки ці препарати знижують системну експозицію сорафенібу.

Вплив потужних інгібіторів цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4 та інгібітор Р-глікопротеїну, що вводився 1 раз на добу в дозі 400 мг упродовж 7 днів здоровим добровольцям, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу.

Субстрати CYP2B6, CYP2C8 та CYP9

Сорафеніб інгібує CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 invitro з порівняною інтенсивністю. Проте в клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасний прийом сорафенібу 400 мг двічі на добу разом з циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не показав клінічно значимого інгібування. Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванні в рекомендованій дозі 400 мг двічі на добу не є інгібітором invivo CYP2B6 або CYP2C8.

Крім того, одночасний прийом сорафенібу і варфарину (субстрат CYP2C9) не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу/ міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівняно з плацебо. Тому можна очікувати, що ризик клінічно значимого інгібування сорафенібом in vivo субстрату CYP2C9 є низьким. Проте рекомендується регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують супутню терапію варфарином або фенпрокумоном (див. розділ «Особливості застосування»).

В ході окремого дослідження супутнє призначення сорафенібу з паклітакселом призводило до збільшення (замість зниження) експозиції 6-ОН паклітакселу (активного метаболіту паклітакселу, що утворюється за участю CYP2C8). Такі дані свідчать, що сорафеніб може не бути in vivo інгібітором CYP2C8.

Субстрати UGT1A1 та UGT1A9

Invitro сорафеніб інгібує глюкуронізацію шляхом впливу на субстрати UGT1A1 та UGT1A9. Клінічна значимість цих даних на сьогодні невідома.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами

Під час клінічних досліджень сорафеніб застосовували разом з низкою різних антинеопластичних засобів, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, доксетаксель, іринотекан, циклофосфамід у стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значимого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину, циклофосфаміду.

Капецитабін

Одночасне призначення капецитабіну (750-1050 мг/ м² 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафенібу (200 мг чи 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу, але реєструвалося 15-

50 % збільшення експозиції капецитабіну та 0-52 % збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/помірного збільшення експозиції капецитабіну та 5-FU при їх одночасному призначенні з сорафенібом на сьогодні невідоме.

Доксорубіцин/іринотекан

Одночасне призначення сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-

42 %. Клінічне значення цих спостережень остаточно не з’ясоване.

Доцетаксел

Супутнє призначення доцетакселу (75 або 100 мг/м² один раз на добу упродовж 21 дня) з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок прийому – другий день курсу), що застосовувався з 3-денною перервою під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації С_max на 16-32 %. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселом.

Вплив сорафенібу на інші лікарські засоби

Супутнє призначення мідазоламу, декстраметаморфану чи омепразолу, які є субстратами цитохрому CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, з препаратом Нексавар^® в дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 28 днів не підвищує експозицію цих препаратів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Неоміцин

Одночасне призначення неоміцину в пероральній дозі 1 г 3 рази на добу протягом 5 днів здоровим добровольцям з одноразовою пероральною дозою препарата Нексавар^® 400 мг призводить до зниження середнього значення AUC сорафенібу на 54 %. Вплив інших антибіотиків на фармакокінетику сорафенібу не був вивчений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, що викликають підвищення рівня рН шлунку

Розчинність сорафенібу в воді залежить від рівня рН – чим більшим є рівень рН, тим гіршою є розчинність. Однак інгібітор протонної помпи омепразол при застосуванні в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів не викликає клінічно значимих змін експозиції одноразової дози сорафенібу. Корекція дози препарату Нексавар^® не потрібна.

Особливості застосування

Ризик розвитку ішемії і/або інфаркту міокарда

Під час дослідження ГЦК частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда становила 2,7 % у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, порівняно з 1,3 % у групі плацебо. У рандомізованому подвійному, сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1 НКР) частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (2,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). У дослідженні ДРЩЗ випадки ішемії/інфаркту міокарда зустрічалися з частотою 1,9% серед пацієнтів з групи, де застосовувався Нексавар^®, і були відсутні в контрольній плацебо-групі. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом.

Ризик розвитку кровотечі

Сорафеніб збільшує ризик кровотеч. В дослідженні ГЦК не відмічено збільшення кількості кровотеч, незалежно від їх причини, а частота кровотеч з розширених вен стравоходу становила 2,4% у пацієнтів, що отримували лікування препаратом Нексавар^®, і 4% у пацієнтів з плацебо-групи. Кровотечі будь-якого походження з летальними наслідками спостерігалися у 2,4% хворих, що отримували Нексавар^®, та у 4% пацієнтів з групи плацебо. В Дослідженні 1 НКР кровотечі будь-якого походження відмічалися у 15,3% пацієнтів, що проходили терапію препаратом Нексавар^®, та у 8,2% пацієнтів з плацебо-групи. Частота розвитку кровотеч 3-го та 4-го ступенів згідно з класифікацією СТСАЕ становила відповідно 2% і 0% у пацієнтів, що отримували Нексавар^®, та 1,3% і 0,2% у хворих з контрольної групи. В кожній з груп Дослідження 1 НКР було зареєстровано по одному випадку кровотеч, що призвели до загибелі пацієнтів. В дослідженні ДРЩЗ кровотечі спостерігалися у 17,4% пацієнтів, що отримували Нексавар^®, та 9,6% осіб з плацебо-групи, однак частота розвитку кровотеч 3-го ступеня за шкалою СТСАЕ становила 1% на фоні застосування препарату Нексавар^® і 1,4% на фоні застосування плацебо. В цьому дослідженні кровотечі 4-го ступеня тяжкості були відсутні, але було відмічено один випадок кровотечі з летальним наслідком в плацебо-групі. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про тимчасове припинення лікування сорафенібом. Зважаючи на ризик розвитку кровотеч, лікування інфільтрації трахеї, бронхів та стравоходу у пацієнтів з ДРЩЗ проводять із попереднім застосуванням місцевої терапії до призначення препарату Нексавар^®.

Ризик розвитку артеріальної гіпертензії.

Протягом перших 6 тижнів застосування Нексавар^® слід здійснювати ретельний контроль артеріального тиску. В подальшому слід періодично контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, при підвищенні артеріального тиску призначати антигіпертензивну терапію. В дослідженні ГКЦ гіпертензія спостерігалася майже у 9,4% пацієнтів, що отримували Нексавар^®, та у 4,3% хворих з плацебо-групи. В ході Дослідження 1 НКР гіпертензію відмічали у близько 16,9% пацієнтів, що отримували лікування препаратом Нексавар^®, та 1,8% хворих з контрольної групи. В дослідженні ДРЩЗ повідомляли про випадки гіпертензії у 40,6% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар^® та 12,4% на фоні терапії плацебо. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про тимчасове або повне припинення лікування сорафенібом. Внаслідок розвитку артеріальної гіпертензії терапія препаратом була повністю припинена у 1 з 297 пацієнтів, що отримували Нексавар^® в дослідженні ГКЦ, 1 з 451 пацієнтів, що отримували Нексавар^® в Дослідженні 1 НКР, та у 1 з 207 пацієнтів з групи застосування Нексавар^®в дослідженні ДРЩЗ.

Ризик появи шкірних токсичних реакцій

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції в ділянці кінцівок (долонно-підошовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за СТСAE (загальними критеріями токсичності, розробленими Національним інститутом раку США) і з’являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом.

Для лікування шкірних токсичних реакцій можна застосовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняють лікування і/або змінюють дозування сорафенібу або, у разі тяжких чи персистувальних шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняють (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). В групах, що отримували лікування препаратом Нексавар^®, внаслідок появи долонно-підошовних реакцій, терапія препаратом була повністю відмінена у 4 (1,3%) з 297 пацієнтів з ГЦК, 3 (0,7%) з 451 пацієнта з НКР та 11 (5,3%) з 207 пацієнтів з ДРЩЗ.

Є повідомлення про випадки тяжкої шкірної токсичності, в тому числі синдрому Стівенса – Джонсона (ССД) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН). Ці стани можуть становити загрозу для життя. В разі підозри на ССД або ТЕН слід припинити терапію препаратом Нексавар^®.

Ризик перфорації шлунково-кишкового тракту.

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту як побічної дії, яка виникає нечасто, повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити.

Призначення варфарину

При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про нечасті епізоди кровоточивості або підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНВ, спостерігати за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть.

Ускладнення при загоєнні ран.

Не проводилось окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом. Кількість клінічних спостережень, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, незначна. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після великих хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці післяопераційного періоду.

Підвищений рівень смертності, відмічений при застосуванні Нексавар^® в комбінації з карбоплатином/паклітакселом та гемцитабіном/цисплатином при плоскоклітинному раку легень

У двох рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень в підгрупі пацієнтів з плоскоклітинним раком легень IIIB-IV стадії, що раніше не отримували хіміотерапію, відмічено вищу смертність серед пацієнтів з плоскоклітинною карциномою легень при додатковому призначенні Нексавар^®, порівняно з пацієнтами, які отримували лікування тільки карбоплатином/паклітакселом (HR 1,81, 95% ДІ 1,19-2,74) та тільки гемцитабіном/цисплатином (HR 1,22, 95% ДІ 0,82-1,80). Застосування препарату Нексавар^® у комбінації з карбоплатином/паклітакселом протипоказане пацієнтам з плоскоклітинним раком легень. Не рекомендується призначати Нексавар^® одночасно з гемцитабіном/цисплатином пацієнтам з плоскоклітинним раком легень. Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар^® для пацієнтів з недрібноклітинним раком легень не встановлені.

Подовження інтервалу QT.

Нексавар^® може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc, що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Слід уникати призначення препарату Нексавар^® пацієнтам з вродженим синдромом подовженого QT. Необхідно здійснювати контроль рівня електролітів та відстежувати показники електрокардіограм у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією та у хворих, що приймають препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, в тому числі протиаритмічні засоби Іа та ІІІ класу. При призначенні Нексавару^® необхідно проводити періодичний контроль рівнів електролітів плазми крові (магній, калій, кальцій). Якщо інтервал QT є вищим за 500 мілісекунд або зростає на 60 мілісекунд чи більше відносно початкового рівня, застосування препарату Нексавар^® слід припинити (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Медикаментозний гепатит

Медикаментозний гепатит, що розвинувся внаслідок дії сорафенібу, характеризується ураженням печінки з суттєвим збільшенням рівня трансаміназ і може призвести до печінкової недостатності та летального наслідку. Можливе також підвищення рівня білірубіну та МНВ. Частота тяжких уражень печінки під впливом лікарського засобу, що визначається як збільшення рівня трансаміназ в 20 разів і вище верхньої межі норми або тяжкі клінічні наслідки такого зростання (наприклад, підвищення показників МНВ, асцити, летальні випадки або трансплантація), становила 2 випадки на 3357 пацієнтів (0,06%) на фоні монотерапії (в глобальному масштабі). Необхідно регулярно проводити контроль біохімічних показників функції печінки. При значному підвищенні рівня трансаміназ, що не може бути викликане іншими причинами, зокрема такими, як вірусний гепатит або прогресуюче супутнє злоякісне новоутворення, застосування препарату Нексавар^® слід припинити.

Ембріофетальні ризики

Виходячи з механізму дії та результатів досліджень на тваринах, встановлено, що Нексавар^® може шкідливо впливати на плід при його застосуванні вагітними жінками. Сорафеніб виявляв ембріо- та фетотоксичну дію у тварин при суттєво меншій експозиції для материнського організму, ніж експозиція у людини (при рекомендованій дозі 400 мг 2 рази на добу). Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності під час терапії препаратом Нексавар^® через потенційні ризики для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Порушення супресії тиреотропного гормону при ДРЩЗ

Нексавар^® впливає на екзогенну супресію щитовидної залози. В дослідженні ДРЩЗ у 99% пацієнтів вихідний рівень тиреотропного гормону (ТТГ) був менше 0,5 мОД/л. Підвищення рівня ТТГ більше 0,5 мОД/л спостерігалося у 41% пацієнтів, що отримували Нексавар^®, і у 16% хворих з групи плацебо. У пацієнтів зі зміненою препаратом Нексавар^® супресією ТТГ середнє значення максимального рівня ТТГ становило 1,6 мОД/л, а у 25% рівень ТТГ був вищим за 4,4 мОД/л.

У пацієнтів з ДРЩЗ необхідно щомісяця здійснювати контроль рівня ТТГ та коригувати за потреби гормонозамісну терапію.

Пацієнти з печінковою недостатністю

В дослідженні за участі пацієнтів з ГЦК та слабкою (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю системна експозиція (AUC) сорафенібу знаходилася в межах діапазону, відміченого у пацієнтів без порушень функції печінки. В іншому дослідженні серед пацієнтів без ГЦК середні показники AUC у пацієнтів з печінковою недостатністю слабкого (n=15) та помірного (n=14) ступеня і пацієнтів без порушень функції печінки (n=15) були подібними. Пацієнти з печінковою недостатністю слабкого та помірного ступеня не потребують корекції дози препарату.

Фармакокінетика сорафенібу у хворих із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда –П’ю не вивчалася (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не відмічено взаємозв’язку між концентрацією сорафенібу та функцією нирок при застосуванні одноразової пероральної дози Нексавар^® (400 мг) у пацієнтів з нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю слабкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну

Пацієнти літнього віку

59% від загальної кількості пацієнтів з ГЦК, що отримували Нексавар^®, становили особи віком понад 65 років, а 19% – віком понад 75 років. Серед пацієнтів з НКР, що отримували Нексавар^®, 32% становили особи віком понад 65 років, а 4% – особи віком понад 75 років. Не було виявлено відмінностей між показниками безпеки та ефективності, клінічними реакціями у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів, про що свідчать дані клінічного досвіду. Однак не можна повністю виключити можливість появи підвищеної чутливості у деяких літніх пацієнтів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не проводилося належних та добре контрольованих досліджень за участю жінок, які застосовували сорафеніб. Виходячи з механізму дії та результатів досліджень на тваринах, встановлено, що Нексавар^® може шкідливо впливати на плід при його застосуванні вагітними жінками. Сорафеніб виявляв ембріо- та фетотоксичну дію у тварин в експозиції для материнського організму, що є суттєво нижчою за експозицію у людини (на фоні рекомендованої дози 400 мг 2 рази на добу). Пацієнтки дітородного віку повинні бути проінформовані, що Нексавар^® може спричиняти вади розвитку або призвести до загибелі плода. Як чоловіки, так і жінки дітородного віку мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом Нексавар^® та протягом принаймні 2 тижнів після закінчення лікування. Жінкам необхідно звернутися до лікаря в разі настання вагітності під час застосування препарату Нексавар^®.

Невідомо, чи екскретується сорафеніб у грудне молоко людини. У ході досліджень на тваринах сорафеніб і/або його метаболіти екскретувалися у молоко. За показниками AUC співвідношення рівня препарату в плазмі крові та молоці становить 5:1.

Оскільки багато препаратів проникають в грудне молоко людини та з огляду на можливість розвитку під впливом Нексавар^® серйозних побічних реакцій у немовлят, що перебувають на грудному вигодовуванні, слід розглянути питання про припинення грудного вигодовування або відміну препарату з урахуванням важливості терапії препаратом для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована добова доза сорафенібу становить 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 рази на добу. Препарат приймають у проміжках між вживанням їжі (щонайменше за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після їжі). Курс лікування повинен тривати так довго, поки відзначається клінічна ефективність препарату або до появи тяжких токсичних реакцій.

Рекомендується тимчасово припинити застосування Нексавар^® пацієнтам, яким проводяться великі хірургічні втручання (див. розділ«Особливості застосування»).

Поява зазначених нижче станів може потребувати тимчасового припинення або повної відміни терапії Нексавар^®:

· Ішемія або інфаркт міокарда (див. розділ«Особливості застосування»).

· Кровотечі, що вимагають медичного втручання (див. розділ«Особливості застосування»).

· Тяжка або стійка артеріальна гіпертензія, незважаючи на проведення адекватної гіпотензивної терапії (див. розділ«Особливості застосування»).

· Перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ«Особливості застосування»).

· Подовження інтервалу QT (див. розділ«Особливості застосування»).

· Тяжкі ураження печінки, зумовлені дією препарату (див. розділ«Особливості застосування»).

Модифікації доз при лікуванні ГЦК та НКР

У разі необхідності доза препарату Нексавар^® може бути знижена до 400 мг 1 раз на добу. Якщо потрібно додатково знизити дозу, Нексавар^® застосовують в однократній дозі 400 мг через день (див. розділ«Особливості застосування»).

Рекомендації щодо модифікації дози препарату при розвитку реакцій шкірної токсичності викладені в Таблиці 4.

Таблиця 4

Рекомендації щодо модифікації дози при розвитку реакцій шкірної токсичності у пацієнтів, хворих на ГЦК або НКР

Модифікації дози при ДРЩЗ

Таблиця 5

Рекомендовані дози для пацієнтів з ДРЩЗ, які потребують застосування знижених доз

При розвитку реакцій шкірної токсичності дозу препарату Нексавар^®, в разі необхідності, можна знизити відповідно до рекомендацій, викладених далі в Таблиці 6.

Таблиця 6

Рекомендації щодо модифікації дози при розвитку реакцій шкірної токсичності у пацієнтів з ДРЩЗ

Якщо після принаймні 28 днів лікування зниженою дозою Нексавар^® первинний рівень токсичності (2-го чи 3-го ступен) знижується до 1 ступеня або зникає зовсім, доза препарату Нексавар^® може бути збільшена на один рівень від застосованої зниженої дози. Очікується, що близько 50% пацієнтів, які потребують зниження дози через реакції шкірної токсичності, відповідатимуть зазначеним критеріям для відновлення терапії вищими дозами, а у майже 50% пацієнтів, що перейшли на попередню дозу, спостерігатиметься добра толерантність до вищих доз (тобто застосування вищого рівня дозування без рецидивів реакцій шкірної токсичності 2-го ступеня або більше).

Діти

Безпека та ефективність призначення сорафенібу дітям не встановлені.

Передозування

Специфічної терапії при передозуванні препаратом Нексавар^® не існує.

Лікування симптоматичне. Специфічної терапії при передозуванні сорафенібу не існує.

Найвища доза сорафенібу, що досліджувалась клінічно, становить 800 мг двічі на добу. До побічних реакцій, що спостерігалися при цій дозі, належали в основному діарея та шкірні реакції.

У разі підозри на передозування застосування сорафенібу слід призупинити та, у разі необхідності, призначити симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Найчастіше повідомляють про такі серйозні побічні реакції:

· Ішемія, інфаркт міокарда (див. розділ«Особливості застосування»).

· Кровотечі (див. розділ«Особливості застосування»).

· Артеріальна гіпертензія (див. розділ«Особливості застосування»).

· Долонно-підошовний синдром, висипання, синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (див. розділ«Особливості застосування»).

· Перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ«Особливості застосування»).

· Подовження інтервалу QT (див. розділи«Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

· Медикаментозний гепатит (див. розділ«Особливості застосування»).

· Пригнічення супресивної дії ТТГ при ДРЩЗ (див. розділ«Особливості застосування»).

Оскільки протоколи проведення клінічних досліджень різняться, частоту розвитку побічних реакцій, зареєстровану в ході досліджень одного препарату, не можна безпосередньо порівнювати з частотою, отриманою в дослідженнях іншого лікарського засобу, і вона може не відображати показники, що спостерігаються в умовах реальної клінічної практики.

Представлені нижче дані отримано за результатами застосування препарату Нексавар^® 955 пацієнтам, що брали участь в плацебо-контрольованих дослідженнях з вивчення ГЦК (N=297), розповсюдженого НКР (N=451) чи ДРЩЗ (N=207).

Побічними реакціями, що зустрічалися дуже часто (≥20%) у пацієнтів з ГЦК, НКР або ДРЩЗ і вважалися пов’язаними із застосуванням Нексавар^®, були діарея, втомлюваність, інфекційні захворювання, алопеція, долонно-підошовний синдром, висипання, втрата маси тіла, зниження апетиту, нудота, біль в животі, артеріальна гіпертензія та кровотечі.

Побічні реакції, відмічені в дослідженні ГЦК

В Таблиці 7 відображено кількість пацієнтів (у відсотках) з ГЦК, у яких спостерігали побічні реакції, які відмічалися принаймні у 10% пацієнтів, при цьому частіше в групі препарату Нексавар^®, ніж в групі, в якій застосовували плацебо. Повідомляли про побічні реакції 3-го ступеня згідно з класифікацією СТСАЕ у 39% пацієнтів, що отримували Нексавар^®, і у 24% пацієнтів з групи плацебо. Побічні реакції 4-го ступеня відмічали у 6% пацієнтів із групи Нексавар^® та у 8% пацієнтів з плацебо-групи.

Таблиця 7

Побічні реакції, зареєстровані щонайменше у 10% пацієнтів в дослідженні ГКЦ (частіше на фоні терапії препаратом Нексавар^®, ніж при застосуванні плацебо)

Артеріальна гіпертензія відмічалася у 9% пацієнтів з групи препарату Нексавар^® і у 4% хворих, які отримували плацебо. Гіпертензія 3-го ступеня за CTCAE спостерігалася у 4% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар^® та у 1% пацієнтів з групи плацебо. В жодній з терапевтичних груп не виявлено пацієнтів з побічними реакціями 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ.

У 18% хворих, які отримували Нексавар^®, та у 20% хворих, які отримували плацебо, зареєстровані кровотечі. Частота розвитку кровотеч 3-го та 4-го ступенів за СТСАЕ була також вищою серед пацієнтів плацебо-групи (кровотечі 3-го ступеня: 3% в групі препарату Нексавар^® та 5% в групі, яка отримувала плацебо; кровотечі 4-го ступеня: 2% в групі препарату Нексавар^® та 4% в групі, яка отримувала плацебо). Кровотечі з розширених вен стравоходу відмічалися у 2,4% хворих з групи препарату Нексавар^® та 4% осіб, які отримували плацебо.

Ниркова недостатність спостерігалася у ® та у 3% хворих, які отримували плацебо.

Частота побічних реакцій (в тому числі пов’язаних з прогресуванням хвороби), що вимагали відміни препарату, в групі препарату Нексавар^® та в групі, яка отримувала плацебо, були подібними (32% для препарату Нексавар^® та 35% для плацебо).

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень (ГЦК)

Гіпофосфатемія була частим розладом і спостерігалася у 35% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар^®, на відміну від 11% хворих, які отримували плацебо. Гіпофосфатемія 3-го ступеня за СТСАЕ (1-2 мг/дл) зустрічалася у 11% пацієнтів групи препарату Нексавар^® та у 2% пацієнтів з групи плацебо. В плацебо-групі зареєстровано один випадок гіпофосфатемії 4-го ступеню за СТСАЕ (®, невідомий.

У 40% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та 37% пацієнтів з групи плацебо, відмічено підвищення рівня ліпази. В кожній групі підвищення рівня ліпази 3-го та 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігали у 9% пацієнтів. Підвищення рівня амілази відмічалося у 34% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, і 29% пацієнтів, які отримували плацебо. В кожній групі підвищення рівня амілази 3-го і 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігали у 2% пацієнтів. Багато випадків підвищення рівня ліпази та амілази мали тимчасовий характер і переважно не вимагали переривання терапії препаратом Нексавар^®. Панкреатит відмічено у 1 з 297 пацієнтів, що отримували Нексавар^® (2-го ступеня за класифікацією СТСАЕ).

В обох групах дослідження спостерігали порівнянні значення біохімічних показників печінки. У 59% пацієнтів групи препарату Нексавар^® та у 47% хворих, які отримували лікування плацебо, відмічалася гіпоальбумінемія. В жодній з груп не зареєстровано випадків гіпоальбумінемії 3-го або 4-го ступеня за СТСАЕ.

Підвищення рівня МНВ спостерігали у 42% пацієнтів, які отримували препарат Нексавар^®, та у 34% хворих з групи плацебо. У 4% пацієнтів групи препарату Нексавар^® та у 2% хворих, які отримували плацебо, відмічали підвищення рівня МНВ 3-го ступеня за класифікацією СТСАЕ. В жодній з груп не зареєстровано випадків підвищення рівня МНВ 4-го ступеня.

Лімфопенія відмічалася у 47% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар^® і у 42% з групи плацебо.

У 46% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 41% пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігали тромбоцитопенію. Тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступен яза класифікацією СТСАЕ відмічалася у 4% пацієнтів на фоні застосування препарату Нексавар^® та у менш ніж 1% хворих з групи плацебо.

У 27% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 15% хворих, які отримували плацебо, спостерігали гіпокальціємію, при цьому у 2% хворих з групи препарату Нексавар^® та у 1% пацієнтів, що отримували плацебо, відмічали гіпокальціємію 3-го ступеня за СТСАЕ (6-7 мг/дл). Гіпокальціємія 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ (®. В групі, яка отримувала плацебо, випадків гіпокальціємії 4-го ступеня не відмічено.

Повідомляли про розвиток гіпокаліємії у 9,5% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 5,9% пацієнтів плацебо-групи. В більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер (1-го ступеня за СТСАЕ). Гіпокаліємія 3-го ступеня відмічалася у 0,4% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар^® та у 0,7% пацієнтів з групи плацебо. Повідомлення про випадки гіпокаліємії 4-го ступеня відсутні.

Побічні реакції в Дослідженні 1 НКР

В Таблиці 8 відображено кількість пацієнтів (у відсотках) з НКР, у яких спостерігали побічні реакції, що відмічалися принаймні у 10% пацієнтів, при цьому частіше в групі препарату Нексавар^®, ніж в групі, де застосовували плацебо. Повідомлялося про побічні реакції 3-го ступеня згідно з класифікацією СТСАЕ у 31% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, і у 22% пацієнтів з групи плацебо. Побічні реакції 4-го ступеня відмічали у 7% пацієнтів з групи препарату Нексавар^® та у 6% пацієнтів з групи плацебо.

Таблиця 8

Побічні реакції, зареєстровані щонайменше у 10% пацієнтів в Дослідженні 1 НКР (частіше на фоні терапії препаратом Нексавар^®, ніж при застосуванні плацебо)

Частота побічних реакцій (в тому числі побічних реакцій, пов’язаних з прогресуванням захворювання), що призвели до відміни препарату, була подібною в групі препарату Нексавар^® та в групі, що отримувала плацебо (10% для препарату Нексавар^® та 8% для плацебо).

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень (Дослідження 1 НКР)

Гіпофосфатемія була частим розладом, що спостерігалася у 45% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар^® та у 11% хворих, що отримували плацебо. Гіпофосфатемія 3-го ступеня за СТСАЕ (1-2 мг/дл) зустрічалася у 13% пацієнтів групи препарату Нексавар^® та у 3% пацієнтів з групи, де застосовували плацебо. В жодній з груп не було зареєстровано випадків гіпофосфатемії 4-го ступеню за СТСАЕ (®, невідомий.

У 41% пацієнтів, що отримували Нексавар^®, та 30% пацієнтів групи плацебо відмічено підвищення рівня ліпази. В групі, що отримувала Нексавар^®, підвищення рівня ліпази 3-го та 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігали у 12% пацієнтів, а в групі плацебо підвищення рівня ліпази відмічене у 7% пацієнтів. Підвищення рівня амілази відмічалося у 30% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, і 23% пацієнтів, які отримували плацебо. В групі, яка отримувала Нексавар^®, підвищення рівня амілази 3-го і 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігалося у 1% пацієнтів, а в групі плацебо – у 3%. Більшість випадків підвищень рівнів ліпази та амілази мали тимчасовий характер і переважно не вимагали переривання терапії препаратом Нексавар^®. Панкреатит відмічено у 3 з 451 пацієнта, які отримували Нексавар^® (1 випадок 2-го ступеню за класифікацією СТСАЕ та 2 випадки 4-го ступеня), і у 1 з 451 пацієнта групи плацебо (2-го ступеня за СТСАЕ).

Лімфопенія відмічалася у 23% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар^® і у 13% з групи плацебо. Лімфопенія 3-го або 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігалася у 13% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 7% пацієнтів групи плацебо. У 18% пацієнтів з групи, які отримували терапію препаратом Нексавар^®, та у 10% пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо, повідомлялося про нейтропенію. У 5% пацієнтів групи препарату Нексавар^® та 2% пацієнтів, які отримували плацебо, відмічалася нейтропенія 3-го або 4-го ступеня за СТСАЕ.

Анемія реєструвалася у 44% пацієнтів з групи препарату Нексавар^® та 49% пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо. Анемія 3-го або 4-го ступеню за СТСАЕ відмічалася у 2% пацієнтів групи Нексавар^® та у 4% пацієнтів, які отримували плацебо.

У 12% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 5% пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігалася тромбоцитопенія. Тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ відмічалася у 1% пацієнтів на фоні застосування препарату Нексавар^® та була відсутня у хворих з групи плацебо.

У 12% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 8% хворих, які отримували плацебо, спостерігалася гіпокальціємія, при цьому у 1% хворих з групи препарату Нексавар^® та у 0,2% пацієнтів, які отримували плацебо, відмічали гіпокальціємію 3-го ступеня за СТСАЕ (6-7 мг/дл). Гіпокальціємія 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ (® та у 0,5% пацієнтів з групи плацебо.

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії у 5,4% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 0,7% пацієнтів групи плацебо. В більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер (1-го ступеня за СТСАЕ). Гіпокаліємія 3-го ступеня відмічалася у 1,1% пацієнтів на фоні терапії Нексавар^® та у 0,2% пацієнтів з групи плацебо. Повідомлення про випадки гіпокаліємії 4-го ступеня відсутні.

Побічні реакції зареєстровані в дослідженні ДРЩЗ

Оцінка безпеки застосування препарату Нексавар^® проводилася за результатами рандомізованого подвійного сліпого дослідження за участі 416 пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним, прогресуючим ДРЩЗ, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом (РЙ), які згідно з розподілом методом рандомізації отримували Нексавар^® у дозі 400 мг 2 рази на добу (n=207) або плацебо (n=209) до прогресування захворювання або до появи тяжких токсичних реакцій (див. розділ«Фармакологічні властивості»). Викладені нижче дані відображають вплив середньої експозиції препарату Нексавар^® протягом 46 тижнів (діапазон від 0,3 до 135). 50% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Нексавар^®, становили чоловіки з середнім віком 63 роки. Тимчасове переривання терапії через побічні реакції було проведено у 66% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, а у 64% пацієнтів – зниження дози. Побічні реакції, внаслідок яких було відмінено лікування, спостерігалися у 14% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, та у 1,4% пацієнтів плацебо-групи.

В Таблиці 9 відображено кількість пацієнтів (у відсотках) з ДРЩЗ, у яких частіше спостерігалися побічні реакції на фоні терапії препаратом Нексавар^®, ніж в групі, де застосовували плацебо. Вказані побічні реакції були відмічені протягом подвійної сліпої фази дослідження ДРЩЗ. Побічні реакції 3-го ступеня згідно з класифікацією СТСАЕ зустрічалися у 53% пацієнтів, які отримували Нексавар^®, і у 23% пацієнтів з групи плацебо. Побічні реакції 4-го ступеня відмічалися у 12% пацієнтів з групи, в якій застосовували Нексавар^®, та у 7% пацієнтів з групи плацебо.

Таблиця 9

Частота розвитку у кожного пацієнта окремих побічних реакцій, що зустрічаються частіше в групі, яка отримує Нексавар^® (різниця між групами ≥5% (всі ступені)¹ або ≥2% (ступені 3 і 4))

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень

Описано підвищення рівня ТТГ (див. розділ«Особливості застосування»).

Нижче наведено зміни лабораторних параметрів, що спостерігалися у пацієнтів з ДРЩЗ, які отримували Нексавар^®, в порівнянні з групою плацебо. Вказані зміни показників є подібними до таких, що відмічалися в дослідженнях ГЦК та НКР: зміни рівнів ліпази, амілази; гіпокаліємія, гіпофосфатемія, нейтропенія, лімфопенія, анемія та тромбоцитопенія.

Підвищення рівнів АЛТ та АСТ в сироватці крові спостерігали відповідно у 59% та 54% пацієнтів групи препарату Нексавар^®, тоді як у групі, яка отримувала плацебо, цей показник становив 24% та 15%. Підвищення рівнів АЛТ та АСТ високого ступеня (≥3) зустрічалося відповідно у 4% та 2% пацієнтів з групи, яка отримувала терапію препаратом Нексавар^®, та було відсутнє в групі плацебо.

Гіпокальціємія зустрічалася частіше і була більш тяжкою у пацієнтів з ДРЩЗ, особливо у осіб, які мали гіпопаратиреоїдизм в анамнезі, ніж у хворих з НКР або ГЦК. Гіпокальціємія зустрічалася у 36% пацієнтів з ДРЩЗ, які отримували Нексавар^® (в 10% 3-го ступеня і вище), та у 11% пацієнтів плацебо-групи (в 3% 3-го ступеня і вище). В дослідженні ДРЩЗ проводили щомісячний контроль рівня кальцію в сироватці крові.

Додаткові дані, отримані з багатоцентрових клінічних досліджень

В клінічних дослідженнях препарату Нексавар^® повідомляли про зазначені нижче інші побічні реакції, пов’язані з застосуванням препарату, та відхилення від норми лабораторних показників (дуже часті – 10% або більше, часті – від 1 до 10%,нечасті – від 0,1% до 1%, поодинокі – менше 0,1%):

Серцево-судинні розлади:

Часті: застійна серцева недостатність*^†, ішемія та/або інфаркт міокарда.

Нечасті: гіпертонічний криз*.

Поодинокі: подовження інтервалу QT.

Дерматологічні розлади:

Дуже часті: еритема.

Часті: ексфоліативний дерматит, акне, припливи, фолікуліт, гіперкератоз.

Нечасті: екзема, мультиформна еритема.

Розлади з боку системи травлення:

Дуже часті: підвищення рівня ліпази, підвищення рівня амілази.

Часті: запалення слизових оболонок, стоматит (в тому числі сухість у ротовій порожнині та глосалгія), диспепсія, дисфагія, гастроезофагеальний рефлюкс.

Нечасті: панкреатит, гастрит, перфорації шлунково-кишкового тракту*, холецистит, холангіт.

Слід зауважити, що збільшення рівня ліпази зустрічається дуже часто (41%, див. дані нижче); діагноз панкреатит має бути встановлено не тільки на підставі відхилень від норми лабораторних показників.

Загальні розлади:

Дуже часті: інфекції, кровотечі (в тому числі шлунково-кишкового тракту* та дихальних шляхів* і нечасті випадки мозкових кровотеч*), астенія, болі (в тому числі біль у ротовій порожнині, кістках і ділянці пухлини), підвищення температури тіла, зниження апетиту. Часті: грипоподібні захворювання.

Розлади з боку системи крові:

Дуже часті: лейкопенія, лімфопенія.

Часті: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Нечасті: відхилення від норми показників МНВ.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів:

Поодинокі: медикаментозний гепатит (в тому числі печінкова недостатність і летальний наслідок).

Гіперчутливість:

Нечасті: реакції підвищеної чутливості (в тому числі шкірні реакції та кропив’янка), анафілактичні реакції.

Розлади обміну речовин та харчування:

Дуже часті: гіпофосфатемія.

Часті: тимчасове підвищення рівнів трансаміназ, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпотиреоз.

Нечасті: гіпогідратація, транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну (в тому числі розвиток жовтяниці), гіпертиреоз.

Розлади з боку опорно-рухового апарату:

Дуже часті: артралгія.

Часті: міалгія, спазм м’язів.

Розлади з боку нервової системи та психічні розлади:

Часті: депресія, розлади смаку.

Нечасті: дзвін у вухах, зворотна лейкоенцефалопатія*.

Розлади з боку нирок та сечової системи:

Часті: ниркова недостатність, протеїнурія.

Поодинокі: нефротичний синдром.

Розлади з боку статевої системи:

Часті: еректильна дисфункція.

Нечасті: гінекомастія.

Розлади з боку дихальної системи:

Часті: ринорея.

Нечасті: патологічні стани, подібні до інтерстиціальних захворювань легень (в тому числі пневмоніт, променевий пневмоніт, гостра дихальна недостатність, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт та пневмонія).

Окрім цього, під час клінічних досліджень препарату Нексавар^® нечасто зустрічалися такі значимі побічні реакції: транзиторна ішемічна атака, аритмія та тромбоемболія. Причинний зв’язок між зазначеними побічними реакціями та прийомом Нексавар^® не встановлено.

*Побічні реакції, що можуть загрожувати життю або призводити до летальних наслідків.

^†Відмічено у 1,9% пацієнтів групи препарату Нексавар^® (N=2276).

Дані постмаркетингового спостереження

Під час постмаркетингового спостереження були виявлені вказані нижче побічні реакції. Оскільки про такі побічні реакції повідомляється на добровільній основі та за даними, зібраними в популяціях невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок між їх розвитком та застосуванням препарату.

Дерматологічні розлади: синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри, лейкоцитокластичний васкуліт.

Гіперчутливість: ангіоневротичний набряк.

Розлади з боку опорно-рухового апарату: рабдоміоліз, остеонекроз кісток щелепи.

Розлади з боку дихальної системи: патологічні стани, подібні до інтерстиціальних захворювань легень (що можуть мати летальні наслідки), охриплість.

Метаболічні та аліментарні порушення: дегідратація.

Розлади нервової системи: периферична сенсорна нейропатія.

Захворювання печінки та жовчовивідних шляхів: медикаментозний гепатит.

Лабораторні показники: транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), відхилення від норми рівня протромбіну.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Упаковка

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг. По 28 таблеток у блістері. По 4 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Байєр Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Pharma AG Germany.

Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л., Італія/ Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L., Italy.

Місцезнаходження

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/

Kaiser-Wilhelm-Alee 51368 Leverkusen Germany.

Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія/ Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate, Milanese, Italy.