Орфадин

Склад

діюча речовина: нітизинон;

1 капсула містить 2 мг, 5 мг або 10 мг нітизинону;

допоміжні речовини: вміст капсули- крохмаль прежелатинізований;

оболонка капсули- желатин, титану діоксид (Е 171);

напис на капсулі- оксид заліза чорний (Е 172), шелак, пропіленгліколь, амонію гідроксид.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Фармакотерапевтична група

Інші препарати для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та порушень обміну речовин.

Код ATC: A16A X04.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування хворих з підтвердженим діагнозом спадкової тирозинемії типу 1 за умови дотримання дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Спосіб застосування та дози

Препарат приймають внутрішньо.

Капсулу можна також відкрити і вміст розчинити в невеликій кількості води або в іншій рідині, яка відповідає спеціальній дієті, безпосередньо перед прийомом.

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1.

Лікування всіх генотипів захворювання має бути розпочато якомога раніше, щоб збільшити загальну виживаність і уникнути ускладнень, таких як печінкова недостатність, рак печінки і нирок. При лікуванні нітизиноном обов’язковою є дієта з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін, яка повинна супроводжуватися моніторингом амінокислот у плазмі крові.

Дозу нітизинону слід підбирати індивідуально.

Рекомендована початкова доза для дітей і дорослих − 1 мг/кг маси тіла на добу, розподілена на 2 прийоми.
Протягом усього курсу лікування необхідно стежити за вмістом сукцинілацетону в сечі, станом функції печінки та концентрацією альфа-фетопротеїну. Якщо через 1 місяць після початку прийому нітизинону в сечі все ж виявляється сукцинілацетон, дозу нітизинону слід збільшити до 1,5 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми. Дозу 2 мг/кг маси тіла на добу можна призначати після дослідження всіх біохімічних показників. Цю дозу слід розглядати як максимальну для всіх пацієнтів.
Якщо результати біохімічного аналізу задовільні, дозу слід відкоригувати відповідно до маси тіла.
Протягом усього курсу лікування необхідно контролювати також всі можливі біохімічні показники (вміст сукцинілацетону в плазмі, 5-амінолевулінату в сечі, активність еритроцитарної порфобіліногенсинтази тощо).

Особливі популяції

Особливих рекомендацій щодо дозування препарату для літніх хворих або пацієнтів з нирковою чи печінковою недостатністю немає.

Побічні реакції.

Нижчеперелічені побічні реакції, які можуть бути пов’язані з лікуванням, розподілено за класами систем органів та абсолютною частотою проявів. Частоту визначено як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, > 1/1 000, > 1/10 000,

В межах кожної групи за частотою побічні реакції перелічено в порядку зменшення їх тяжкості.

З боку системи кровотворенняілімфатичної системи
Часто: тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія.
Нечасто: лейкоцитоз.

З боку органів зору
Часто: кон'юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія, біль в очах.
Нечасто: блефарит.
З боку шкірних покривів і підшкірних тканин
Нечасто: ексфоліативний дерматит, еритематозний висип, свербіж.

Лікування нітизиноном пов'язане з підвищенням рівня тирозину. Підвищені рівні тирозину призводять до помутніння рогівки і гіперкератозу. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токсичність, пов'язану з даним типом тирозинемії.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. Випадковий прийом нітизинону особами, які не дотримуються спеціальної дієти з обмеженням споживання тирозину і фенілаланіну, призводить до підвищення концентрації тирозину в організмі. Підвищені рівні тирозину пов’язані з токсичною дією на органи зору, шкіру і нервову систему. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токсичний ефект, пов'язаний з даним типом тирозинемії. Інформація про специфічне лікування передозування відсутня.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність
Адекватні дані щодо застосування нітизинону вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах був виявлений токсичний вплив нітизинону на репродуктивну функцію. Потенційний ризик для людини невідомий. Нітизинон не слід застосовувати під час вагітності, якщо немає крайньої необхідності.

Лактація

Не відомо, чи виділяється нітизинон в грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було виявлено несприятливий вплив нітизинону на розвиток потомства через виділення нітизинону в молоко самки. Тому матері, які отримують нітизинон, повинні утримуватись від годування груддю, оскільки ризик для дитини не можна виключити.

Діти

Безпека та ефективність застосування нітизинону дітям вивчалися у відповідних дослідженнях. Рекомендації щодо дозування нітизинону в мг/кг маси тіла однакові для дітей і для дорослих.

Особливості застосування

Контроль рівнів тирозину в плазмі крові

Рекомендується провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування нітизиноном. Пацієнти, у яких з'явилися розлади зору в процесі лікування нітизиноном, повинні бути негайно обстежені офтальмологом. Слід встановити, чи дотримується пацієнт спеціальної дієти і виміряти концентрацію тирозину в плазмі. Якщо концентрація тирозину в плазмі становить більше ніж

500 мкмоль/л, необхідно обмежити споживання тирозину і фенілаланіну з їжею. Не рекомендується знижувати концентрацію тирозину в плазмі за рахунок зниження дози або припинення застосування нітизинону, оскільки порушення метаболізму може призвести до погіршення клінічного стану пацієнта

Контроль стану печінки

Слід регулярно досліджувати функцію печінки. Також рекомендується контролювати концентрацію альфа-фетопротеїну в плазмі крові. Підвищення концентрації альфа-фетопротеїну в плазмі крові може бути ознакою неадекватного лікування. При підвищенні концентрації альфа-фетопротеїну або появі вузлів у печінці необхідно перевірити печінку на наявність злоякісних новоутворень.

Контроль тромбоцитів і лейкоцитів

Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і лейкоцитів, оскільки в ході клінічного дослідження було зафіксовано кілька випадків оборотної тромбоцитопенії і лейкопенії.
Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали між візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу нітизинону на здатність керувати автомобілем і працювати з механіз-мами не проводились.
Якщо у пацієнта з’являються побічні реакції з боку органів зору, слід розглянути питання про здатність його керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії нітизинону з іншими лікарськими засобами не проводились.
Нітизинон метаболізується in vitro за участю ізоферменту CYP3A4, і тому при сумісному застосуванні нітизинону з інгібіторами або індукторами цього ізоферменту може знадобитися корекція дози.
Дослідження взаємодії нітизинону з їжею не проводилися. Однак, у ході дослідження ефективності та безпеки препарату нітизинон приймали під час їжі. Тому, якщо нітизинон на початку лікування приймався під час їжі, рекомендується дотримуватися цього режиму протягом усього курсу лікування.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Порушення обміну речовин при спадковій тирозинеміі 1-го типу проявляється в нестачі фумарилацетоацетат гідролази, яка є кінцевим ферментом катаболізу тирозину. Нітизинон − конкурентний інгібітор 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази, фермент, який передує фумарилацетоацетат гідролазі в катаболізмі тирозину. Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, нітизинон запобігає накопиченню токсичних проміжних продуктів метаболізму – малеілацетоацетату та фумарилацетоацетату. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу ці проміжні метаболіти перетворюються в токсичні метаболіти − сукцинілацетон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує синтез порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату.

Лікування нітизиноном нормалізує метаболізм порфірину та активність порфобіліногенсинтази еритроцитів і 5-ALA сечі, а також зменшує виведення сукцинілацетону з сечею, збільшує концентрацію тирозину в плазмі та збільшує виведення фенольних кислот з сечею. Дані клінічного дослідження продемонстрували, що більш ніж у 90% пацієнтів рівень сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом першого тижня лікування. Якщо доза нітизинону підібрана правильно, то сукцинілацетон в сечі або плазмі крові не виявляється.

Вплив на загальну виживаність

Порівняно з даними історичного контролю лікування нітизиноном разом з дієтичним обмеженням збільшує ймовірність виживання хворих з усіма фенотипами спадкової тирозинеміі 1-го типу. Це видно з нижченаведеної таблиці:

Було відзначено, що лікування нітизиноном знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (у 2,3-3,7 разу) порівняно з накопиченими статистичними даними щодо лікування лише за допомогою спеціальної дієти. Крім того, було виявлено, що лікування на ранніх стадіях хвороби призводило до подальшого зменшення ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми (у 13,5 разу, якщо тривалість захворювання не більше 12 місяців).

Фармакокінетика.

Дослідження абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення нітизинону не проводилися. У 10 здорових добровольців-чоловіків після прийому разової дози нітизинону у вигляді капсул (1 мг/кг маси тіла) кінцевий період напіввиведення нітизинону в плазмі становив 54 год. Популяційний фармакокінетичний аналіз проводився в групі, до складу якої входило 207 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Були виміряні кліренс та період напіввиведення, які становили 0,0956 л/кг маси тіла на добу і 52,1 год, відповідно.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

Капсули по 2 мг: матово-білі капсули з надписом «NTBC 2 mg» з білим або майже білим порошком.

Капсули по 5 мг: матово-білі капсули з надписом «NTBC 5 mg» з білим або майже білим порошком.

Капсули по 10 мг: матово-білі капсули з надписом «NTBC 10 mg» з білим або майже білим порошком.

Термін придатності.

18 місяців.

Протягом терміну придатності препарат можна зберігати один 2-х місячний період при температурі не вище 25 °C, після чого препарат слід знищити.

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику при температурі 2 - 8 °С.

Упаковка

По 60 капсул у поліетиленовому флаконі з кришкою з контролем відкриття. 1 флакон в картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Apotek Produktion & Laboratorier AB / Апотек Продакшн & Леборетріер АБ

Місцезнаходження

Prismavаgen 2, Kungens Kurva, 141 75 Sweden/ Прісмаяген 2, Кангенс Карве, 14175, Швеція

Власник реєстраційного посвідчення.

Swedish Orphan Biovitrum International AB, Sweden /

Свідіш Орфан Біовітрум Інтернешенел АБ, Швеція