Протера

Склад

діюча речовина: пантопразол;

1 флакон містить пантопразолу натрію 42,3 мг (у вигляді сесквігідрату), що еквівалентно пантопразолу 40 мг;

допоміжні речовини: тетранатрію едетат, маніт (Е 421), трометамін.

Лікарська форма

  Порошок для розчину для  ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:  білий або майже білий порошок.

Розведений розчин – прозора рідина від безбарвного до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Препарат для лікування кислотозалежних захворювань. Інгібітори протонної помпи. Код АТХ А02В С02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Пантопразол – заміщений бензимідазол, який пригнічує секрецію соляної кислоти у шлунку шляхом специфічної блокади протонних помп парієтальних клітин. Пантопразол трансформується в активну форму у кислотному середовищі в парієтальних клітинах, де пригнічує фермент H⁺-K⁺-АТФазу, тобто блокує кінцевий етап вироблення соляної кислоти у шлунку. Це пригнічення є дозозалежним і стосується як базальної, так і стимульованої секреції кислоти. У більшості пацієнтів симптоми зникають протягом 2 тижнів. Застосування пантопразолу, як і інших інгібіторів протонної помпи (ІПП) та інгібіторів H₂-рецепторів, знижує кислотність у шлунку і, таким чином, збільшує секрецію гастрину пропорційно до зменшення кислотності. Збільшення секреції гастрину є оборотним. Оскільки пантопразол зв’язує фермент дистально відносно до клітинного рецептора, він може гальмувати секрецію соляної кислоти незалежно від стимуляції іншими речовинами (ацетилхолін, гістамін, гастрин). Ефект при пероральному та внутрішньовенному застосуванні препарату однаковий.

При застосуванні пантопразолу збільшується рівень гастрину натще. При короткотерміновому застосуванні препарату рівень гастрину у більшості випадків не перевищує верхньої межі норми.  При довготривалому лікуванні рівень гастрину у більшості випадків зростає вдвічі. Проте, надмірне збільшення рівня гастрину відбувається лише у поодиноких випадках.  Як наслідок, у невеликій кількості випадків при довготривалому лікуванні спостерігається слабке або помірне збільшення кількості ентерохромафіноподібних (ECL) клітин у шлунку (подібно до аденоматоїдної гіперплазії).  Однак, згідно з проведеними на даний момент дослідженнями, утворення клітин-попередників нейроендокринних пухлин (атипова гіперплазія) або нейроендокринних пухлин шлунка, які було виявлено в експериментах над тваринами, у людей не спостерігалося.

Виходячи з результатів досліджень на тваринах, не можна виключати впливу довготривалого (більше одного року) лікування пантопразолом на ендокринні параметри щитовидної залози.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості не змінюються після одноразового чи повторного введення.  В діапазоні доз від 10 до 80 мг фармакокінетика пантопразолу в плазмі залишається лінійною як при пероральному прийомі, так і при внутрішньовенному введенні.

Розподіл. Зв’язування пантопразолу з білками сироватки становить близько 98 %. Об’єм розподілу становить близько 0,15 л/кг.

Виведення. Речовина метаболізується майже виключно у печінці. Основним метаболічним шляхом є деметилювання за допомогою CYP2C19 з подальшою сульфатною кон’югацією; до інших метаболічних шляхів належить окислення за допомогою CYP3A4. Кінцевий період напіввиведення становить близько 1 години, а кліренс – 0,1 л/год/кг. Було відмічено декілька випадків затримки виведення. Внаслідок специфічного зв’язування пантопразолу з протонними помпами парієтальних клітин період напіввиведення не корелює з набагато довшою тривалістю дії (пригніченням секреції кислоти).

Основна частина метаболітів пантопразолу виводиться із сечею (близько 80 %), решта виводиться з калом. Основним метаболітом як в сироватці, так і в сечі є десметилпантопразол, кон’югований з сульфатом. Період напіввиведення основного метаболіту (близько 1,5 год) ненабагато перевищує період напіввиведення пантопразолу.

Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів. У близько 3 % європейців відсутній функціонально активний фермент CYP2C19; їх називають повільними метаболізаторами. В організмах таких осіб метаболізм пантопразолу, ймовірно, головним чином каталізується ферментом CYP3A4. Після одноразового введення 40 мг пантопразолу середня площа під фармакокінетичною кривою «концентрація в плазмі – час» була приблизно в 6 разів більшою у повільних метаболізаторів, ніж у осіб, які мають функціонально активний фермент CYP2C19 (швидкі метаболізатори). Середня пікова концентрація в плазмі зросла приблизно на 60 %. Ці результати не впливають на дозування пантопразолу.

Відсутні рекомендації щодо зниження дози при призначенні пантопразолу пацієнтам з порушенням функції нирок (у тому числі пацієнтам на діалізі). Як і у здорових людей, період напіввиведення пантопразолу в них є коротким. Діалізуються лише дуже невеликі кількості пантопразолу.  Попри те, що в основного метаболіту помірно тривалий період напіввиведення (2-3 години), виведення все одно є швидким, тому кумуляції не відбувається.

Хоча у пацієнтів із цирозом печінки (класи А та Б за класифікацією Чайлда) період напіввиведення зростає до 7-9 годин, а величина AUC зростає в 5-7 разів, максимальна концентрація в сироватці збільшується лише незначним чином – у 1,5 раза порівняно з такою у здорових добровольців. Незначне збільшення AUC та C_max у добровольців літнього віку порівняно з більш молодими добровольцями також не має клінічного значення.

Діти

Після одноразового внутрішньовенного введення пантопразолу в дозах 0,8 або 1,6 мг/кг дітям віком від 2 до 16 років не було відмічено значимого зв’язку між кліренсом пантопразолу й віком або масою тіла пацієнта. AUC та об’єм розподілу відповідали даним, одержаним під час досліджень за участю дорослих.

Клінічні характеристики

Показання

- Рефлюкс-езофагіт.

- Виразка дванадцятипалої кишки.

- Виразка шлунка.

- Синдром Золлінгера-Еллісона та інші гіперсекреторні патологічні  стани.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини, похідних бензимідазолу та будь-якого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дія пантопразолу на всмоктування інших лікарських препаратів. Пантопразол може зменшувати всмоктування препаратів, біодоступність яких залежить від рН шлункового соку (наприклад деяких протигрибкових препаратів, таких як кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, або інших препаратів, таких як ерлотиніб).

Препарати проти ВІЛ (атазанавір). Сумісне застосування ІПП з атазанавіром та іншими препаратами проти ВІЛ, адсорбція яких залежить від рН, може призводити до суттєвого зниження біодоступності останніх та впливати на їх ефективність. Тому сумісне застосування ІПП з атазанавіром не рекомендується. 

Кумаринові антикоагулянти (фенпрокумон і варфарин). Незважаючи на відсутність взаємодії при одночасному призначенні з фенпрокумоном і варфарином під час проведення клінічних досліджень, були зареєстровані поодинокі випадки зміни МНВ (Міжнародного нормалізованого відношення) у постмаркетинговому періоді. Таким чином, пацієнтам, які застосовують кумаринові антикоагулянти (наприклад фенпрокумон і варфарин), рекомендується здійснювати моніторинг протромбінового часу/МНВ  після початку, припинення або при нерегулярному застосуванні пантопразолу.

Інші взаємодії. Пантопразол значною мірою метаболізується в печінці через систему ферментів цитохрому P450. Основний шлях метаболізму – деметилювання  за допомогою CYP2С19 та інших метаболічних шляхів, у тому числі окиснення ферментом CYP3А4. Дослідження з лікарськими засобами, які також метаболізуються за допомогою цих шляхів, такими як карбамазепін, діазепам, глібенкламід, ніфедипін, фенпрокумон, та пероральними контрацептивами, які містять левоноргестрел і етинілестрадіол, не виявили клінічно значущих взаємодій.

Результати цілого ряду досліджень щодо можливих взаємодій вказують, що пантопразол не впливає на метаболізм активних речовин, які метаболізуються за допомогою CYP1A2 (таких як кофеїн, теофілін), CYP2С9 (наприклад піроксикам, диклофенак, напроксен), CYP2D6 (таких як метопролол), CYP2Е1 (таких як етанол), не впливає на р-глікопротеїн, який забезпечує всмоктування дигоксину.

Не виявлено взаємодії з одночасно призначеними антацидами.

Були проведені дослідження взаємодії пантопразолу з одночасно призначеними певними антибіотиками (кларитроміцин, метронідазол, амоксицилін). Клінічно значущих взаємодій між цими препаратами не виявлено.

Метотрексат. Одночасне застосування ІПП разом з метотрексатом (в основному, у великому дозуванні) може підвищувати рівні та подовжувати час перебування метотрексату та/або його метаболіту гідрометотрексату  у сироватці крові, що може викликати токсичність.

Особливості застосування

Наявні небезпечні симптоми. При наявності небезпечних симптомів (наприклад у разі суттєвої втрати маси тіла, періодичного блювання, дисфагії, блювання із кров’ю, анемії, мелени), а також при підозрі або наявності виразки шлунка потрібно виключити злоякісність, оскільки лікування пантопразолом може маскувати симптоми злоякісної виразки і відстрочувати встановлення діагнозу. Якщо симптоми зберігаються при подальшому адекватному лікуванні, необхідно продовжувати дослідження.

Порушення функцій печінки. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функцій печінки необхідно регулярно контролювати активність печінкових ферментів. У разі підвищення активності печінкових ферментів лікування препаратом необхідно припинити.

Сумісне застосування з атазанавіром. ІПП не рекомендується застосовувати сумісно з атазанавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо комбінація пантопразолу з атазанавіром є необхідною, слід проводити ретельний клінічний моніторинг (наприклад вимірювання вірусного навантаження) у поєднанні зі збільшенням дози атазанавіру до 400 мг із застосуванням 100 мг ритонавіру. Дозу Протери 20 мг на добу не слід перевищувати.

Інфекції шлунково-кишкового тракту, спричинені бактеріями. Пантопразол, як і інші ІПП, може збільшувати кількість бактерій, які зазвичай присутні у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Лікування препаратом може незначною мірою підвищити ризик виникнення шлунково-кишкових інфекцій, спричинених такими бактеріями, як Salmonella і Campylobacter.

Вміст натрію. Препарат містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) у флаконі, тобто препарат практично вільний від натрію.

Гіпомагніємія. Були отримані повідомлення про тяжку форму гіпомагніємії у пацієнтів, які застосовували ІПП, такі як  пантопрозол, щонайменше протягом трьох місяців, а у більшості випадків – протягом року. Серйозні прояви гіпомагніємії, такі як втома, тетанія, делірій, судоми, запаморочення та  шлуночкова аритмія, можуть початись непомітно і їх можна пропустити. У більшості випадків стан пацієнтів покращується після замісної терапії магнієм та припинення лікування ІПП.

Пацієнтам, які планують тривалу терапію або приймають ІПП сумісно з дигоксином або препаратами, що можуть спричинити гіпомагніємію (наприклад з діуретиками), рекомендується вимірювання рівня магнію перед початком лікування ІПП та періодично протягом терапії.

Переломи кісток. ІПП, особливо при застосуванні у великих дозах та протягом тривалого лікування (більше 1 року), можуть деякою мірою підвищувати ризик перелому стегна, зап’ястка та хребта, головним чином у пацієнтів літнього віку або за наявності інших існуючих факторів ризику. Спостережні дослідження свідчать, що ІПП можуть підвищувати загальний ризик переломів на 10-40 %. Деякі з них можуть бути обумовлені іншими факторами ризику. Пацієнти з ризиком розвитку остеопорозу повинні отримувати лікування відповідно до діючих клінічних рекомендацій та адекватну кількість вітаміну D і кальцію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Досвід застосування препарату вагітним жінкам обмежений. У ході досліджень репродуктивної функції у тварин спостерігалася ембріотоксичність при застосуванні доз понад 5 мг/кг. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат застосовують у період вагітності тільки у разі нагальної потреби.

Годування груддю. Є дані щодо екскреції пантопразолу з грудним молоком. Рішення щодо застосування препарату у період годування груддю слід приймати після ретельної оцінки користі/ризику.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно брати до уваги можливий розвиток побічних реакцій, таких як запаморочення та розлади зору. У таких випадках не слід керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовують дорослим за призначенням та під безпосереднім наглядом лікаря.

Внутрішньовенне застосування препарату рекомендується тільки у разі неможливості перорального застосування. Є дані щодо тривалості внутрішньовенного лікування до 7 днів. Тому при клінічній можливості здійснюється перехід від внутрішньовенного введення Протери до перорального.

Рефлюкс-езофагіт, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка

Рекомендована доза становить 40 мг пантопразолу (1 флакон) на добу внутрішньовенно.

Лікування синдрому Золлінгера-Еллісона та інших гіперсекреторних патологічних  станів

Для тривалого лікування синдрому Золлінгера-Еллісона та інших гіперсекреторних патологічних  станів рекомендована початкова доза препарату Протера становить 80 мг на добу. За необхідності дозу можна титрувати, збільшуючи або зменшуючи, залежно від показників секреції кислоти в шлунку. Дози, що перевищують 80 мг на добу, необхідно розділити на два введення. Можливе тимчасове збільшення дози пантопразолу вище 160 мг, але тривалість застосування повинна обмежуватися тільки періодом, який необхідний для адекватного контролю секреції кислоти.

Якщо необхідне швидке зменшення кислотності, для більшості пацієнтів досить початкової дози 2 Г— 80 мг для досягнення бажаного рівня (

Підготовка до застосування.

Порошок розчиняють у 10 мл 0,9 % (9 мг/мл) розчину хлориду натрію, що додається у флакон. Розчин можна вводити безпосередньо або після змішування зі 100 мл 0,9 % (9 мг/мл) розчину хлориду натрію або 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози у пластикових або скляних флаконах.

Після розведення хімічна та фізична стабільність препарату зберігається протягом 12 годин при температурі 25 °C. З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використати негайно.

Препарат не можна готувати або змішувати з іншими розчинниками, окрім зазначених вище.

Внутрішньовенне введення препарату необхідно проводити протягом 2-15 хв.

Флакон призначений тільки для одноразового використання. Перед застосуванням необхідно візуально перевірити флакони з препаратом (зокрема на зміну кольору, наявність осаду).

Розведений розчин повинен бути прозорим, від безбарвного до жовтуватого кольору.

Печінкова недостатність. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функцій печінки не слід перевищувати добову дозу 20 мг (ВЅ флакона препарату Протера, порошок 40 мг).

Ниркова недостатність. Пацієнти з порушеннями функцій нирок не потребують коригування дози.

Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози.

Діти

Препарат Протера, порошок для розчину для ін’єкцій, не рекомендований для застосовування дітям (віком до 18 років), оскільки дані щодо безпеки і ефективності препарату для цієї вікової категорії обмежені.

Передозування

Симптоми передозування невідомі.

У разі передозування з ознаками інтоксикації вживають загальних дезінтоксикаційних заходів. Зважаючи на значне зв’язування пантопразолу з білками сироватки, він важко піддається діалізу.

Побічні реакції

Виникнення побічних реакцій спостерігалось у близько 5 % пацієнтів. Найчастіші побічні реакції – діарея і головний біль (близько 1 %).

З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, анафілактичний шок).

Метаболізм та розлади обміну речовин: гіперліпідемія і підвищення рівня ліпідів (тригліцеридів, холестерину), зміни маси тіла, гіпонатріємія, гіпомагнезіємія.

Психічні розлади: розлади сну, депресія (з ускладненнями), дезорієнтація (з ускладненнями), галюцинації, сплутаність свідомості (особливо у пацієнтів зі схильністю до даних розладів, а також загострення цих симптомів у разі їх наявності). 

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, розлади смаку.

З боку органів зору: порушення зору/розфокусований зір.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, здуття живота, запор, сухість у роті, абдомінальний біль і дискомфорт.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ, гамма-ГТ), підвищення рівня білірубіну, ураження гепатоцитів, жовтяниця, гепатоцелюлярна недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин: шкірні висипання, екзантема, свербіж, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, мультиформна еритема, фоточутливість.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: переломи стегна, зап’ястка, хребта,  артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної  системи: інтерстиціальний нефрит.

З боку репродуктивної системи  та молочних залоз: гінекомастія.

Загальні розлади та порушення у місці введення: тромбофлебіт у місці введення; астенія, втома, нездужання; підвищення температури тіла, периферичні набряки.

Термін придатності

3 роки.

З мікробіологічної точки зору розведений препарат необхідно використати негайно. Однак фізико-хімічна стабільність розведеного препарату зберігається протягом 12 годин при температурі 25 °C.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °С.

Несумісність

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % (9 мг/мл) розчину хлориду натрію або 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Упаковка

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Лабораторіо Рейг Хофре, СА./

Laboratorio Reig Jofrе, SA.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Гран Капіта, 10, 08970 Сан Жоан Деспі (Барселона), Іспанія./

Gran Capitа, 10, 08970 Sant Joan Despi (Barselona), Spain.

Заявник

Апотекс Інк./

Apotex Inc.

Місцезнаходження

150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, Канада, M9L 1T9./

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.