Расилез

Склад

діюча речовина: aliskiren;

1 таблетка містить 165,75 або 331,5 мг аліскірену геміфумарату в перерахуванні на 150 або 300 мг аліскірену основи відповідно;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (171), оксид заліза чорний (Е 172), оксид заліза червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

150 мг: світло-рожеві двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «IL» з одного боку та «NVR» – з іншого;

300 мг: світло-червоні двоопуклі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «IU» з одного боку та «NVR» – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Інгібітор реніну. Код АТХ С09Х А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Аліскірен – це активний непептидний потужний та селективний прямий інгібітор реніну людини.

Пригнічуючи фермент ренін, аліскірен інгібує ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у момент активації, блокуючи перетворення ангіотензиногену на ангіотензин І та знижуючи рівні ангіотензину І та ангіотензину ІІ. В той час, як інші препарати, що пригнічують РААС (інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ), призводять до компенсаторного зростання активності реніну плазми, аліскірен знижує активність плазмового реніну в пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно на 50-80 %. Подібне зниження відмічалося при застосуванні аліскірену в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. Клінічне значення різниці впливу на активність реніну плазми наразі невідоме.

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування Расілезу 1 раз на добу в дозах 150 мг та 300 мг забезпечувало дозозалежне зниження як систолічного, так і діастолічного тиску, що зберігалося протягом всього 24-годинного інтервалу (сприятливий ефект зберігався і зранку); середнє співвідношення максимальної відповіді з боку діастолічного тиску до мінімального становило 98 % при дозі 300 мг. 85-90 % максимального гіпотензивного ефекту спостерігалося через 2 тижні. Гіпотензивний ефект зберігався протягом тривалого лікування та не залежав від віку, статі, індексу маси тіла та етнічного походження. Расілез вивчався в 1864 пацієнтів віком від 65 років і в 426 пацієнтів віком від 75 років.

Дослідження монотерапії Расілезом показали наявність гіпотензивного ефекту, подібного до інших класів антигіпертензивних препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II. Порівняно з діуретиками (гідрохлоротіазидом), Расілез у дозі 300 мг знижував систолічний/діастолічний тиск на 17,0/12,3 мм рт. ст. порівняно до 14,4/10,5 мм рт.ст. при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 25 мг після 12 тижнів лікування. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетом монотерапія Расілезом була безпечною та ефективною.

Наявні дослідження комбінованої терапії Расілезом з діуретиком гідрохлоротіазидом, інгібітором АПФ, блокатором кальцієвих каналів амлодипіном, антагоністом рецепторів ангіотензину II валсартаном та бета-блокатором атенололом. Ці комбінації переносилися добре. При додаванні до гідрохлоротіазиду та раміприлу Расілез забезпечував адитивний гіпотензивний ефект. У пацієнтів, у яких не вдавалося досягти належної відповіді при застосуванні блокатора кальцієвих каналів амлодипіну в дозі 5 мг, при додаванні Расілезу 150 мг спостерігався гіпотензивний ефект, подібний до того, що досягається при збільшенні дози амлодипіну до 10 мг, але з меншою частотою набряків (2,1 % при застосуванні аліскірену 150 мг/амлодипіну 5 мг порівняно з 11,2 % при застосуванні 10 мг амлодипіну). У комбінації з антагоністом рецепторів ангіотензину валсартаном Расілез демонстрував адитивний гіпотензивний ефект у рамках дослідження, спеціально спланованого для вивчення ефекту комбінованої терапії.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням, у яких не вдавалося досягти належної відповіді на гідрохлоротіазид у дозі 25 мг, додавання Расілезу 300 мг забезпечувало додаткове зниження тиску, подібне до того, що викликається додатковим застосуванням ірбесартану 300 мг або амлодипіну 10 мг. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетом Расілез забезпечував додаткове зниження артеріального тиску при додаванні до раміприлу, в той же час при застосуванні комбінації Расілезу та раміприлу частота кашлю була меншою (1,8 %), ніж при застосуванні раміприлу (4,7 %).

У контрольованих клінічних дослідженнях не відмічалося ознак артеріальної гіпотензії після першої дози або впливу на частоту пульсу. Надмірна артеріальна гіпотензія нечасто (0,1 %) відмічалася у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією, які приймали лише Расілез. Артеріальна гіпотензія також була нечастою (

У ході 3-місячного дослідження за участю 302 пацієнтів із легкою стабільною серцевою недостатністю, кожен із яких отримував стандартне лікування стабільної серцевої недостатності, додавання Расілезу 150 мг переносилося добре. Рівні натрійуретичного пептиду в групі Расілезу були на 25 % нижчі, ніж у групі плацебо. Однак клінічна значущість цього зниження невідома.

Ефективність та безпека терапії на основі аліскірену порівнювалась із терапією на основі раміприлу в ході 9-місячного дослідження з доведення відсутності переваги препарату порівняння за участю 901 пацієнта літнього віку (≥ 65 років) з есенціальною систолічною артеріальною гіпертензією. Аліскірен в дозі 150 мг або 300 мг на добу, або раміприл в дозі 5 мг або 10 мг на добу приймалися протягом 36 тижнів разом із необов’язковою додатковою терапією гідрохлоротіазидом (12,5 мг або 25 мг) у тиждень 12 та амлодипіном (5 мг або 10 мг) у тиждень 22. Протягом 12-тижневого періоду монотерапії аліскіреном спостерігалося зниження систолічного/діастолічного артеріального тиску на 14,0/5,1 мм рт. ст. порівняно із 11,6/3,6 мм рт. ст. для раміприлу, що свідчило про відсутність переваги раміприлу над аліскіреном при обраному дозуванні, при цьому відмінності у систолічному та діастолічному артеріальному тиску були статистично значимими. Переносимість була порівняною в обох групах лікування, проте кашель частіше спостерігався при застосуванні режиму лікування раміприлом, ніж аліскіреном (14,2 % порівняно із 4,4 %), тоді як діарея частіше відзначалася на фоні режиму лікування аліскіреном, ніж при лікуванні раміприлом (6,6 % порівняно із 5,0 %).

Об’єднана частота смерті від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу серцевої недостатності, рецидивів серцевих нападів, інсультів та реанімацій при раптовій смерті була близькою за значенням в групах аліскірену та плацебо. Однак у пацієнтів, які приймали аліскірен, спостерігалася статистично значимо вища частота гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок порівняно з групою плацебо.

Аліскірен оцінювався щодо переваг у відношенні серцево-судинної системи та/або нирок в ході подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, рандомізованого дослідження за участю 8606 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок (наявність протеїнурії та/або шлунково-кишкового тракту (ШКФ) 2), які мали серцево-судинні захворювання або не мали. У більшості пацієнтів артеріальний кров’яний тиск був добре контрольованим на вихідному рівні. Первинною кінцевою точкою була сумарна частота серцево-судинних та ниркових ускладнень.

Сприятливий вплив Расілезу на смертність та серцево-судинну захворюваність, а також ураження органів-мішеней дотепер не відомий.

Електрофізіологія серця

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо- та активно-контрольованому дослідженні із застосуванням стандартної електрокардіографії та електрокардіографії за Холтером впливу на інтервал QT відмічено не було.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального всмоктування C_max аліскірену досягається через 1-3 години. Абсолютна біодоступність аліскірену становить приблизно 2-3 %. Їжа із високим вмістом жирів знижує C_max на 85 %, а AUC – на 70 %. Стаціонарні концентрації в плазмі досягаються через 5-7 днів після застосування 1 раз на добу; стаціонарні рівні препарату приблизно в 2 рази більше, ніж ті, що досягаються після початкової дози.

Транспортери

У ході доклінічних досліджень встановлено, що MDR1/Mdr1a/1b (P-глікопротеїн) є основною системою ефлюксу, задіяною у кишковому всмоктуванні та біліарній екскреції аліскірену.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення середній об'єм розподілу в стаціонарному стані становить приблизно 135 літрів, що вказує на те, що аліскірен добре розподіляється у позасудинному просторі. Зв'язування аліскірену з протеїнами плазми крові помірне (47-51 %) та не залежить від концентрації.

Метаболізм та виведення

Середній період напіввиведення становить близько 40 годин (коливається від 34 до 41 години). Аліскірен переважно виводиться у вигляді незміненої сполуки з калом (78 %). Приблизно 1,4 % загальної дози метаболізується. Фермент, відповідальний за цей метаболізм, - це CYP3A4. Після перорального застосування приблизно 0,6 % від дози визначається в сечі. Після внутрішньовенного застосування середній плазмовий кліренс становить близько 9 л/год.

Лінійність

Експозиції до аліскірену зростали більше ніж пропорційно до збільшення дози. Після разової дози в інтервалі від 75 мг до 600 мг 2-разове збільшення дози супроводжувалося зростанням AUC та C_max приблизно у 2,3 та 2,6 разу відповідно. В стаціонарному стані нелінійність може бути більш вираженою. Механізм, відповідальний за відхилення від лінійності, не встановлений. Можливо, це пояснюється насиченням транспортерів у місці всмоктування або у гепатобіліарному шляху виведення.

Характеристики у пацієнтів

Аліскірен - це ефективний антигіпертензивний засіб для застосування 1 раз на добу в дорослих пацієнтів незалежно від статі, віку, індексу маси тіла та етнічного походження.

AUC у літніх (> 65 років) пацієнтів на 50 % вище ніж у молодих. Стать, маса тіла та етнічне походження не чинили клінічного значущого впливу на фармакокінетику аліскірену.

Фармакокінетика аліскірену розглядалася в пацієнтів із різним ступенем ниркової недостатності. Відносні AUC та C_max аліскірену в пацієнтів із нирковою недостатністю були в 0,8-2 рази більше, ніж у здорових добровольців після застосування разової дози та у стаціонарному стані. Однак відмічені зміни не корелювали з тяжкістю ниркової дисфункції. Корекція початкової дози Расілезу в пацієнтів із нирковою дисфункцією від легкої до тяжкої не потрібна, однак застосовувати препарат хворим із тяжкою нирковою дисфункцією слід з обережністю. Расілез не рекомендується до застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2). Одночасне застосування Расілезу з БРА чи ІАПФ протипоказане пацієнтам з порушенням функції нирок (ШКФ 2).

Фармакокінетика аліскірену в пацієнтів із печінковою дисфункцією від легкого до тяжкого ступеня значним чином не змінювалася. Отже, корекція початкової дози аліскірену для пацієнтів із печінковою дисфункцією від легкої до тяжкої не потрібна.

В ході фармакокінетичного дослідження лікування аліскіреном 39 дітей з гіпертензією (віком 6–17 років) щоденна доза аліскірену складала 2 мг/кг або 6 мг/кг маси тіла у вигляді гранул (таблетки по 3,125 мг), фармакокінетичні параметри були подібні до таких у дорослих. Результати дослідження не вказують на значний вплив віку, маси тіла або статі на системний розподіл аліскірену.

Результати дослідження in vitro розподілу в тканинах MDR1 вказують на залежність розвитку транспортної системи Р-глікопротеїну від віку та типу тканини. Було встановлено високу внутрішньовидову змінність рівня експресії мРНК (до 600-кратного). Експресія мРНК генів MDR1 в печінці була статистично нижчою у пробах від ембріонів, новонароджених та немовлят до 23 місяців.

Можливе передозування аліскірену у дітей із слабко розвиненою MDR1 (P-gp) системою.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування артеріальної гіпертензії.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку при застосуванні аліскірену.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Другий та третій триместри вагітності.
• Супутнє застосування аліскірену з циклоспорином та ітраконазолом – двома високопотужними інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp), а також іншими потужними інгібіторами P-gp (наприклад, хінідином).
• Одночасне застосування Расілезу з блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) чи інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 2).
• Дитячий вік до 2 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У клінічних дослідженнях фармакокінетики були розглянуті такі сполуки: аценокумарол, атенолол, целекоксиб, піоглітазон, алопуринол, ізосорбід-5-мононітрат та гідрохлоротіазид. Взаємодії встановлено не було.

Сумісне введення аліскірену з наступними препаратами призводить до зміни від 20 до 30 % максимальної концентрації (С_max) або площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) аліскірену: введення з метформіном – до зниження на 28 %, з амлодипіном – до підвищення на 29 %, з циметидином – до підвищення на 19 %. При одночасному застосуванні аторвастатину AUC та C_max Расілезу зростали на 50 %. Сумісне введення аліскірену істотно не впливає на фармакокінетику аторвастатину, метформіну чи амлодипіну. Тому при сумісному введенні з аліскіреном вищезазначених препаратів немає потреби у корекції їх дози.

Супутнє застосування Расілезу може дещо знижувати біодоступність дигоксину.

За попередніми даними, ірбесартан може знижувати AUC та C_max Расілезу.

Взаємодія з CYP450

Аліскірен не пригнічує ізоферменти CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A). Аліскірен не індукує CYP3A4. Тому не очікується, що аліскірен впливатиме на системну експозицію речовин, що інгібують, індукують або метаболізуються цими ферментами. Аліскірен мінімальною мірою метаболізується ферментами цитохрому Р450. Тому взаємодії внаслідок пригнічення або індукції ізоферментів CYP450 не очікується. Однак інгібітори CYP3A4 також часто впливають на P-глікопротеїн. Тому можна очікувати підвищеної експозиції аліскірену протягом супутнього застосування інгібіторів CYP3A4, що інгібують також Р-глікопротеїн.

Взаємодія з Р-глікопротеїном (P-gp)

У ході доклінічних досліджень встановлено, що MDR1/Mdr1a/1b (P-глікопротеїн) є основною системою ефлюксу, задіяною у кишковому всмоктуванні та біліарній екскреції аліскірену. У клінічному дослідженні рифампіцин, що є індуктором P-gp, зменшував біодоступність аліскірену приблизно на 50 %. Інші індуктори P-gp (звіробій) можуть зменшувати біодоступність Расілезу. Хоча це не досліджувалося для аліскірену, відомо, що Р-глікопротеїн також контролює захоплення різних субстратів тканинами, інгібітори P-gp можуть збільшувати співвідношення тканини–плазма. Тому інгібітори P-gp можуть підвищувати тканинні концентрації препарату більше, ніж його плазмові рівні. Потенціал взаємодії лікарських засобів на ділянці P-gp, вірогідно, залежатиме від ступеня пригнічення цього транспортера.

Субстрати або слабкі інгібітори Р-глікопротеїну

Значущої взаємодії з атенололом, дигоксином, амлодипіном або циметидином не відмічалося. При застосуванні з аторвастатином (80 мг) стаціонарні AUC та C_max аліскірену (300 мг) зростали на 50 %. У дослідженнях на тваринах було показано, що P-глікопротеїн є основним визначальним фактором біодоступності Расілезу. Тому індуктори P-глікопротеїну (звіробій, рифампіцин) можуть знижувати біодоступність Расілезу.

Помірні інгібітори Р-глікопротеїну

Супутнє застосування кетоконазолу (200 мг) або верапамілу (240 мг) з аліскіреном (300 мг) призводило до збільшення рівня плазмових рівнів аліскірену (AUC та C_max) на 76 % або 97 % відповідно. Очікується, що плазмові рівні аліскірену за наявності кетоконазолу або верапамілу змінюватимуться в тому ж інтервалі, що й при подвоєнні дози аліскірену; в ході клінічних досліджень дози аліскірену до 600 мг, або вдвічі більші за максимальну рекомендовану терапевтичну дозу, переносилися добре. Доклінічні дослідження показали, що супутнє застосування аліскірену та кетоконазолу посилює всмоктування аліскірену зі ШКТ та знижує його біліарну екскрецію. Однак припускається, що при застосуванні інгібіторів Р-глікопротеїну тканинні концентрації зростатимуть більше за плазмові. Тому слід з обережністю застосовувати аліскірен із кетоконазолом або іншими помірними інгібіторами Р-глікопротеїну (кларитроміцином, телітроміцином, еритроміцином, аміодароном).

Потужні інгібітори Р-глікопротеїну

Дослідження взаємодії разових доз у здорових добровольців показали, що циклоспорин (200 мг та 600 мг) підвищував C_max аліскірену (75 мг) приблизно у 2,5 разу, а AUC - приблизно у 5 разів. Підвищення може бути більшим при вищих дозах аліскірену. У здорових добровольців ітраконазол (100 мг) підвищує AUC та C_max аліскірену (150 мг) у 6,5 разу та 5,8 разу відповідно. Тому супутнє застосування аліскірену та потужних інгібіторів P-глікопротеїну протипоказано.

Інгібітори транспортних поліпептидів органічних аніонів (ТПОА)

Доклінічні дослідження показують, що аліскірен може бути субстратом транспортних поліпептидів органічних аніонів. Таким чином, існує потенціал для взаємодії між інгібіторами ТПОА та аліскіреном при їх одночасному застосуванні.

Фуросемід та торасемід

Пероральне одночасне застосування аліскірену та фуросеміду не впливало на фармакокінетику аліскірену, проте зменшувало вплив фуросеміду на 20-30 % (вплив аліскірену на фуросемід, який вводиться внутрішньом’язово або внутрішньовенно, не досліджувався). Після багаторазових доз фуросеміду (60 мг на добу) із одночасним прийомом аліскірену (300 мг на добу) пацієнтам із серцевою недостатністю екскреція натрію з сечею та об’єм сечі зменшувалися протягом перших 4 годин на 31 % та 24 % відповідно, у порівнянні із застосуванням лише фуросеміду. Середня вага пацієнтів, що одночасно приймали фуросемід та аліскірен 300 мг (84,6 кг), була вищою, ніж вага пацієнтів, що лікувалися лише за допомогою фуросеміду (83,4 кг). Під час прийому аліскірену 150 мг на добу спостерігалися менші зміни у фармакокінетиці та ефективності фуросеміду.

Наявні клінічні дані не вказували на те, що після супутнього застосування з аліскіреном застосовувалися більші дози торасеміду. Відомо, що ниркова екскреція торасеміду опосередкована переносниками органічних аніонів (ПОА). Аліскірен в мінімальній кількості екскретується нирками, і лише 0,6 % дози аліскірену виявляється в сечі після перорального прийому. Однак, оскільки встановлено, що аліскірен є субстратом для транспортного поліпептиду органічних аніонів 1A2 (OATP1A2), існує потенційна можливість, що аліскірен знизить вміст торасеміду в плазмі крові через вплив на процес абсорбції.

У пацієнтів, що одночасно застосовують аліскірен та перорально фуросемід або торасемід, рекомендується моніторити дію фуросеміду або торасеміду на початку або під час корегування терапії за допомогою фуросеміду, торасеміду або аліскірену, щоб уникнути змін об’єму міжклітинної рідини та можливих станів перевантаження об’ємом.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Як і у випадку застосування інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП можуть знижувати антигіпертензивний ефект аліскірену. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (дегідратація, літній вік) супутнє застосування аліскірену з НПЗП може призвести до подальшого погіршення ниркової функції, в тому числі до гострої ниркової недостатності, що зазвичай оборотна. Тому аліскірен у комбінації з НПЗП слід застосовувати з обережністю, особливо літнім пацієнтам.

Лікарські засоби, що впливають на рівні калію в сироватці крові

Супутнє застосування засобів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП або засобів, що підвищують рівні калію в сироватці крові (калійзберігаючих діуретиків, дієтичних добавок калію, замінників солі, що містять калій, або інших сполук, що можуть вплинути на плазмові рівні калію, наприклад гепарину, може призвести до підвищення сироваткового рівня калію. Якщо супутня терапія вважається необхідною, лікування слід проводити з обережністю. Комбінація аліскірену з БРА чи ІАПФ протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 2) і не рекомендується іншим пацієнтам.

Фруктовий сік та напої, які містять рослинні екстракти

Одночасне вживання грейпфрутового соку та аліскірену призводило до зниження AUC та C_max аліскірену. Одночасне застосування з аліскіреном в дозі 150 мг зумовлювало зменшення AUC аліскірену на 61 %, а одночасне застосування з аліскіреном в дозі 300 мг призводило до зниження AUC аліскірену на 38 %. Таке зменшення, ймовірно, пояснюється пригніченням опосередкованого транспортними поліпептидами органічних аніонів захоплення аліскірену грейпфрутовим соком у шлунково-кишковому тракті. Таким чином, з огляду на ризик терапевтичної неефективності, грейпфрутовий сік не слід приймати разом із Расілезом.

Вплив напоїв, які містять рослинні екстракти (зокрема трав’яні чаї), на всмоктування аліскірену не досліджувався. Однак сполуки, які потенційно гальмують опосередковане транспортними поліпептидами органічних аніонів засвоєння аліскірену, широко присутні у фруктах, овочах багатьох інших рослинних продуктах. Тому напої, що містять рослинні екстракти, зокрема трав’яні чаї, не слід вживати разом із Расілезом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) аліскіреном, БРА або ІАПФ

Дані клінічного дослідження показали, що подвійна блокада РААС комбінованим застосуванням ІАПФ, БРА або аліскірену тісно пов’язана з високою частотою виникнення побічних реакцій (гіпотензія, інсульт, гіперкаліємія та зниження функції нирок, зокрема гостра ниркова недостатність) порівняно з монотерапією блокаторами РААС.

Варфарин

Вплив Расілезу на фармакокінетику варфарину не вивчався.

Взаємодія з харчовими продуктами

Встановлено, що їжа з високим вмістом жиру значно знижує всмоктування Расілезу. Наявні клінічні дані не вказують на адитивний ефект різних типів їжі та/або напоїв, однак потенціальна можливість зменшення біодоступності аліскірену через такий адитивний ефект не вивчалася, а тому її не можна виключити. Слід уникати одночасного прийому аліскірену з фруктовим соком або напоями, що містять рослинні екстракти, включаючи трав’яні чаї.

Особливості застосування

Аліскірен слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серйозною застійною серцевою недостатністю (функціональний клас III-IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської асоціації серця).

У випадку тяжкої та стійкої діареї застосування Расілезу слід припинити.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Повідомлялось про артеріальну гіпотензію, синкопе, інсульт, гіперкаліємію та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у чутливих осіб, особливо при поєднанні лікарських засобів, що впливають на цю систему. Через це подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в результаті комбінації аліскірену з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) не рекомендується. Якщо терапія подвійною блокадою визначена абсолютно необхідною, її слід проводити під наглядом спеціаліста та за умови ретельного моніторингу ниркової функції, рівня електролітів та артеріального тиску.

Алергічні реакції та ангіоневротичний набряк

Як і у разі застосування інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів, які приймали аліскірен, відмічалися випадки ангіоневротичного набряку або симптоми, які вказують на ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, горла та/або язика).

Також були повідомлення про виникнення реакцій гіперчутливості, таких як анафілактичні реакції у пацієнтів, які застосовували аліскірен. Слід дотримуватися особливої обережності під час застосування препарату пацієнтам зі схильністю до гіперчутливості.

Пацієнтів необхідно попереджати, що у разі виникнення симптомів розвитку алергічної реакції (особливо труднощі з диханням або ковтанням, набряк обличчя, кінцівок, губ або язика) необхідно негайно припинити лікування та повідомити про симптоми лікарю.

У багатьох таких пацієнтів в анамнезі мали місце ангіоневротичний набряк або підозрілі на ангіоневротичний набряк симптоми, що у деяких випадках супроводжували застосування інших ліків, здатних спричинити ангіоневротичний набряк, в тому числі блокаторів РААС (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту або блокаторів рецепторів ангіотензину).

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі можуть мати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку на фоні лікування аліскіреном. Тому необхідно виявляти обережність, призначаючи аліскірен пацієнтам з ангіоневротичним набряком в анамнезі, і здійснювати ретельний моніторинг таких пацієнтів під час лікування, особливо на початку лікування.

У випадку розвитку ангіоневротичного набряку застосування Расілезу слід негайно припинити та вдатися до відповідного лікування, а також контролювати стан пацієнта до повного і стабільного зникнення всіх ознак та симптомів. У випадку ураження язика, голосової щілини або гортані слід ввести адреналін. Окрім цього, потрібно вжити заходів для забезпечення прохідності повітряних шляхів пацієнта.

Ризик симптоматичної артеріальної гіпотензії

Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку терапії Расілезом у таких випадках:

– виражена гіповолемія та/або зниження рівня солей (наприклад в осіб, які застосовують діуретики у високих дозах);

– одночасне застосування аліскірену з іншими засобами, що діють на РААС.

Стан таких пацієнтів слід або скоригувати до початку терапії Расілезом, або розпочинати лікування під пильним наглядом лікаря.

Порушення функції нирок

Не проводилося клінічних досліджень застосування Расілезу пацієнтам з артеріальною гіпертензією та тяжким порушенням функції нирок (креатинін сироватки ≥ 150 мкмоль/л, або 1,70 мг/дл, у жінок та ≥ 177 мкмоль/л або 2,00 мг/дл, у чоловіків та/або розрахована швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2), з наявністю в анамнезі діалізу, нефротичного синдрому або реноваскулярної гіпертензії. Расілез не рекомендується до застосування пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (ШКФ 2).

Як і у випадку інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, слід з обережністю застосовувати аліскірен за наявності станів, що сприяють порушенню функції нирок, таких як гіповолемія (наприклад, внаслідок втрати крові, тяжкої тривалої діареї, тривалого блювання тощо), хвороби серця, печінки або нирок, цукровий діабет. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності, що минала після відміни препарату, у пацієнтів групи ризику, які приймали аліскірен. У разі виникнення будь-яких ознак ниркової недостатності застосування аліскірену слід негайно припинити.

Під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів, які приймали аліскірен, спостерігалося підвищення рівня калію у сироватці крові, а їхній стан міг погіршуватись внаслідок одночасного прийому інших засобів, що діють на РААС, або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Рекомендується періодичний контроль функції нирок, включаючи визначення рівня електролітів у сироватці крові, якщо одночасне застосування вищезазначених препаратів вважається за необхідне.

Стеноз ниркових артерій

Немає даних клінічних контрольованих досліджень щодо застосування Расілезу у пацієнтів з монолатеральним або білатеральним стенозом ниркової артерії чи стенозом артерії єдиної нирки. Проте, які і у випадку інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів зі стенозом ниркової артерії, які приймають аліскірен, існує підвищений ризик ниркової недостатності, включаючи гостру ниркову недостатність. Тому лікування таких пацієнтів вимагає обережності. Якщо розвивається ниркова недостатність, лікування аліскіреном слід припинити.

Діти.

Аліскірен є субстратом P-глікопротеїну (P-gp), тому існує імовірність передозування аліскіреном у дітей із слабко розвиненою P-gp транспортною системою. Неможливо визначити вік, в якому ця транспортна система стає розвиненою. Тому протипоказано застосування Расілезу дітям до 2 років та не рекомендується застосування дітям від 2 до 6 років.

Існують обмежені дані з безпеки, отримані у ході фармакокінетичного дослідження лікування аліскіреном 39 дітей з гіпертензією у віці 6–18 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає даних щодо застосування аліскірену вагітним жінкам. Расілез не виявляв тератогенних властивостей у тварин. Інші речовини, що безпосередньо діють на РААС, спричинювали серйозні вроджені вади та призводили до загибелі новонароджених. Як і будь-який інший препарат, що діє безпосередньо на РААС, Расілез не рекомендовано застосовувати жінкам у першому триместрі вагітності або жінкам, які планують завагітніти, та протипоказаний у другому та третьому триместрах. Лікарі, призначаючи будь-який препарат, що діє на РААС, повинні попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик, пов'язаний із застосуванням цих засобів у період вагітності. Якщо в період лікування встановлена вагітність, застосування Расілезу слід припинити.

Невідомо, чи проникає аліскірен у грудне молоко, тому препарат не рекомендовано застосовувати жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень здатності препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автомобілем та роботі з механізмами не проводилося. Однак при керуванні автомобілем та роботі з механізмами слід мати на увазі, що застосування будь-яких антигіпертензивних засобів може спричинити запаморочення або втому. Расілез може виявляти незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Расілезу становить 150 мг 1 раз на добу. У пацієнтів, артеріальний тиск яких не вдається контролювати належним чином, дозу можна збільшити до 300 мг 1 раз на добу.

Антигіпертензивний ефект розвивається протягом двох тижнів (85-90 %) після початку застосування препарату в дозі 150 мг 1 раз на добу.

Расілез можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами, за винятком застосування у комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2).

Препарат слід приймати 1 раз на добу з легкою їжею, бажано в один і той самий час щодня. В період застосування Расілезу не слід вживати грейпфрутовий сік.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Пацієнтам із нирковою дисфункцією від легкого до помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Расілез не рекомендується призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ 2).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам із печінковою дисфункцією від легкого до тяжкого ступеня корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Рекомендована початкова доза аліскірену для пацієнтів літнього віку становить 150 мг. Клінічно значущого додаткового зниження артеріального тиску при підвищенні дози до 300 мг у більшості пацієнтів літнього віку не відзначалося.

Діти

Безпека та ефективність застосування Расілезу дітям (віком до 18 років) не доведена.

Расілез протипоказаний для застосування дітям до 2 років та не рекомендується для застосування дітям 2–6 років у зв’язку з ризиком передозування.

Не рекомендується застосовувати Расілез дітям та підліткам віком від 6 до 18 років, оскільки дані щодо застосування у цій віковій групі є обмеженими.

Діти

Расілез не рекомендується застосовувати дітям, оскільки немає даних із безпеки та ефективності.

Передозування

Дані про передозування у пацієнтів обмежені. Найбільш імовірним проявом передозування є артеріальна гіпотензія, зумовлена антигіпертензивною дією аліскірену. У випадку симптоматичної гіпотензії слід почати підтримуюче лікування.

Побічні реакції

Безпека Расілезу оцінювалася у понад 7800 пацієнтів, серед яких понад 2300 пацієнтів отримували лікування більше 6 місяців, а понад 1200 пацієнтів – більше 1 року. Частота небажаних реакцій не залежала від статі, віку, індексу маси тіла, расової чи етнічної приналежності. Серйозні побічні реакції, що включали анафілактичну реакцію та ангіоневротичний набряк, спостерігалися у постмаркетинговий період і розвивалися рідко (менше 1 випадку на 1000 пацієнтів). Найбільш частою небажаною побічною реакцією є діарея.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використанітакі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, ≥ 1/1000, ≥ 1/10000, В кожній групі за частотою небажані явища представлені в порядку зменшення серйозності.

З боку імунної системи: рідко – анафілактичні реакції, реакції підвищеної чутливості.

З боку органів слуху та рівноваги: невідомо – вертиго.

З боку серця: часто – запаморочення; нечасто – прискорене серцебиття, периферичний набряк.

З боку судинної системи: нечасто – гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто – кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея; невідомо – нудота, блювання.

З боку гепатобіліарної системи: невідомо – порушення функції печінки*, жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність**.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та реакції з боку слизової оболонки ротової порожнини, висипання, свербіж, кропив’янка; рідко – ангіоневротичний набряк, еритема.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто – артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Лабораторні дослідження: часто – гіперкаліємія; нечасто – підвищення рівнів печінкових ферментів; рідко – зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту, підвищення рівня креатиніну в крові.

*Поодинокі випадки порушення функції печінки з клінічними симптомами та лабораторними даними, що свідчать про більш виражену печінкову дисфункцію.

** Зокрема був зафіксований один випадок «миттєвої печінкової недостатності» в пост-маркетинговий період, щодо якого не виключений причинний зв’язок із застосуванням аліскірену.

Опис деяких побічних реакцій

При застосуванні Расілезу відмічалися випадки ангіоневротичного набряку та реакції гіперчутливості. У контрольованих клінічних дослідженнях ангіоневротичний набряк та реакції гіперчутливості на тлі застосування Расілезу відмічалися з частотою, подібною до такої в групі плацебо чи гідрохлоротіазиду. Випадки ангіоневротичного набряку або симптомів, що вказують на нього (набряк обличчя, губ, горла та/або язика) також відмічалися у постмаркетинговий період (частота невідома). У значної кількості таких пацієнтів в анамнезі мали місце ангіоневротичний набряк або симптоми, що вказують на нього, які в деяких випадках супроводжували прийом інших лікарських засобів з відомою здатністю спричиняти ангіоневротичний набряк, в тому числі блокаторів РААС (інгібіторів АПФ або БРА).

У постмаркетинговому періоді також повідомлялося про реакції гіперчутливості.

У випадку якихось ознак, що свідчать про реакцію гіперчутливості/ангіоневротичний набряк (зокрема утруднене дихання або ковтання, висип, свербіж, кропив’янка, опухання обличчя, кінцівок, очей, губ та/або язика, запаморочення), пацієнту слід припинити лікування та звернутися до лікаря.

У постмаркетинговому періоді надходили повідомлення про артралгію. У деяких випадках вона спостерігалася як частина реакції гіперчутливості.

У постмаркетинговому періоді були повідомлення про ниркову дисфункцію та випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів групи ризику.

Лабораторні показники

У контрольованих клінічних дослідженнях клінічно значущі зміни стандартних лабораторних параметрів при застосуванні Расілезу відмічалися нечасто. В клінічних дослідженнях у пацієнтів з артеріальною гіпертензією Расілез не чинив клінічно важливого впливу на рівні загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), тригліцеридів натще, глюкози натще або сечової кислоти.

Гемоглобін та гематокрит: відмічалося невелике зниження гемоглобіну та гематокриту (середнє зниження приблизно на 0,05 ммоль/л та на 0,16 % об'єму відповідно). Жоден із пацієнтів не припинив лікування через анемію. Такий ефект відмічався також з іншими препаратами, що діють на ренін-ангіотензинову систему, такими як інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину.

Калій сироватки крові: під час лікування аліскіреном спостерігалося зростання рівня калію в сироватці крові, що могло посилюватися в результаті одночасного застосування інших засобів, які впливають на РААС, або НПЗП. Рекомендується періодичне визначення показників функції нирок, в тому числі рівня електролітів сироватки, якщо одночасне застосування цих засобів вважається за необхідне. Комбінація аліскірену та БРА чи ІАПФ протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 2) і не рекомендується іншим пацієнтам.

У постмаркетинговому періоді були повідомлення (частота невідома) про анафілактичні реакції та периферичні набряки, підвищення рівня креатиніну в крові та тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи токсичний епідермальний некроліз та реакції з боку слизової оболонки порожнини рота.

Діти.

На основі обмеженої кількості даних з безпеки, отриманих у ході фармакокінетичного дослідження лікування аліскіреном 39 дітей з гіпертензією віком 6–17 років, частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей очікуються подібною до тих, що спостерігаються у дорослих пацієнтів з гіпертензією. Як і при застосуванні інших блокаторів РААС, головний біль є частою побічною реакцією у дітей, що лікуються за допомогою аліскірену.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери в картонній коробці; або по 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Місцезнаходження

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РАСІЛЕЗ

(RASILEZ^®)

Склад

діюча речовина: aliskiren;

1 таблетка містить 165,75 або 331,5 мг аліскірену геміфумарату в перерахуванні на 150 або 300 мг аліскірену основи відповідно;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (171), оксид заліза чорний (Е 172), оксид заліза червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

150 мг: світло-рожеві двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «IL» з одного боку та «NVR» – з іншого;

300 мг: світло-червоні двоопуклі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «IU» з одного боку та «NVR» – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Інгібітор реніну. Код АТХ С09Х А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Аліскірен – це активний непептидний потужний та селективний прямий інгібітор реніну людини.

Пригнічуючи фермент ренін, аліскірен інгібує ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у момент активації, блокуючи перетворення ангіотензиногену на ангіотензин І та знижуючи рівні ангіотензину І та ангіотензину ІІ. В той час, як інші препарати, що пригнічують РААС (інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ), призводять до компенсаторного зростання активності реніну плазми, аліскірен знижує активність плазмового реніну в пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно на 50-80 %. Подібне зниження відмічалося при застосуванні аліскірену в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. Клінічне значення різниці впливу на активність реніну плазми наразі невідоме.

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування Расілезу 1 раз на добу в дозах 150 мг та 300 мг забезпечувало дозозалежне зниження як систолічного, так і діастолічного тиску, що зберігалося протягом всього 24-годинного інтервалу (сприятливий ефект зберігався і зранку); середнє співвідношення максимальної відповіді з боку діастолічного тиску до мінімального становило 98 % при дозі 300 мг. 85-90 % максимального гіпотензивного ефекту спостерігалося через 2 тижні. Гіпотензивний ефект зберігався протягом тривалого лікування та не залежав від віку, статі, індексу маси тіла та етнічного походження. Расілез вивчався в 1864 пацієнтів віком від 65 років і в 426 пацієнтів віком від 75 років.

Дослідження монотерапії Расілезом показали наявність гіпотензивного ефекту, подібного до інших класів антигіпертензивних препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II. Порівняно з діуретиками (гідрохлоротіазидом), Расілез у дозі 300 мг знижував систолічний/діастолічний тиск на 17,0/12,3 мм рт. ст. порівняно до 14,4/10,5 мм рт.ст. при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 25 мг після 12 тижнів лікування. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетом монотерапія Расілезом була безпечною та ефективною.

Наявні дослідження комбінованої терапії Расілезом з діуретиком гідрохлоротіазидом, інгібітором АПФ, блокатором кальцієвих каналів амлодипіном, антагоністом рецепторів ангіотензину II валсартаном та бета-блокатором атенололом. Ці комбінації переносилися добре. При додаванні до гідрохлоротіазиду та раміприлу Расілез забезпечував адитивний гіпотензивний ефект. У пацієнтів, у яких не вдавалося досягти належної відповіді при застосуванні блокатора кальцієвих каналів амлодипіну в дозі 5 мг, при додаванні Расілезу 150 мг спостерігався гіпотензивний ефект, подібний до того, що досягається при збільшенні дози амлодипіну до 10 мг, але з меншою частотою набряків (2,1 % при застосуванні аліскірену 150 мг/амлодипіну 5 мг порівняно з 11,2 % при застосуванні 10 мг амлодипіну). У комбінації з антагоністом рецепторів ангіотензину валсартаном Расілез демонстрував адитивний гіпотензивний ефект у рамках дослідження, спеціально спланованого для вивчення ефекту комбінованої терапії.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням, у яких не вдавалося досягти належної відповіді на гідрохлоротіазид у дозі 25 мг, додавання Расілезу 300 мг забезпечувало додаткове зниження тиску, подібне до того, що викликається додатковим застосуванням ірбесартану 300 мг або амлодипіну 10 мг. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетом Расілез забезпечував додаткове зниження артеріального тиску при додаванні до раміприлу, в той же час при застосуванні комбінації Расілезу та раміприлу частота кашлю була меншою (1,8 %), ніж при застосуванні раміприлу (4,7 %).

У контрольованих клінічних дослідженнях не відмічалося ознак артеріальної гіпотензії після першої дози або впливу на частоту пульсу. Надмірна артеріальна гіпотензія нечасто (0,1 %) відмічалася у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією, які приймали лише Расілез. Артеріальна гіпотензія також була нечастою (

У ході 3-місячного дослідження за участю 302 пацієнтів із легкою стабільною серцевою недостатністю, кожен із яких отримував стандартне лікування стабільної серцевої недостатності, додавання Расілезу 150 мг переносилося добре. Рівні натрійуретичного пептиду в групі Расілезу були на 25 % нижчі, ніж у групі плацебо. Однак клінічна значущість цього зниження невідома.

Ефективність та безпека терапії на основі аліскірену порівнювалась із терапією на основі раміприлу в ході 9-місячного дослідження з доведення відсутності переваги препарату порівняння за участю 901 пацієнта літнього віку (≥ 65 років) з есенціальною систолічною артеріальною гіпертензією. Аліскірен в дозі 150 мг або 300 мг на добу, або раміприл в дозі 5 мг або 10 мг на добу приймалися протягом 36 тижнів разом із необов’язковою додатковою терапією гідрохлоротіазидом (12,5 мг або 25 мг) у тиждень 12 та амлодипіном (5 мг або 10 мг) у тиждень 22. Протягом 12-тижневого періоду монотерапії аліскіреном спостерігалося зниження систолічного/діастолічного артеріального тиску на 14,0/5,1 мм рт. ст. порівняно із 11,6/3,6 мм рт. ст. для раміприлу, що свідчило про відсутність переваги раміприлу над аліскіреном при обраному дозуванні, при цьому відмінності у систолічному та діастолічному артеріальному тиску були статистично значимими. Переносимість була порівняною в обох групах лікування, проте кашель частіше спостерігався при застосуванні режиму лікування раміприлом, ніж аліскіреном (14,2 % порівняно із 4,4 %), тоді як діарея частіше відзначалася на фоні режиму лікування аліскіреном, ніж при лікуванні раміприлом (6,6 % порівняно із 5,0 %).

Об’єднана частота смерті від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу серцевої недостатності, рецидивів серцевих нападів, інсультів та реанімацій при раптовій смерті була близькою за значенням в групах аліскірену та плацебо. Однак у пацієнтів, які приймали аліскірен, спостерігалася статистично значимо вища частота гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок порівняно з групою плацебо.

Аліскірен оцінювався щодо переваг у відношенні серцево-судинної системи та/або нирок в ході подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, рандомізованого дослідження за участю 8606 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок (наявність протеїнурії та/або шлунково-кишкового тракту (ШКФ) 2), які мали серцево-судинні захворювання або не мали. У більшості пацієнтів артеріальний кров’яний тиск був добре контрольованим на вихідному рівні. Первинною кінцевою точкою була сумарна частота серцево-судинних та ниркових ускладнень.

Сприятливий вплив Расілезу на смертність та серцево-судинну захворюваність, а також ураження органів-мішеней дотепер не відомий.

Електрофізіологія серця

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо- та активно-контрольованому дослідженні із застосуванням стандартної електрокардіографії та електрокардіографії за Холтером впливу на інтервал QT відмічено не було.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального всмоктування C_max аліскірену досягається через 1-3 години. Абсолютна біодоступність аліскірену становить приблизно 2-3 %. Їжа із високим вмістом жирів знижує C_max на 85 %, а AUC – на 70 %. Стаціонарні концентрації в плазмі досягаються через 5-7 днів після застосування 1 раз на добу; стаціонарні рівні препарату приблизно в 2 рази більше, ніж ті, що досягаються після початкової дози.

Транспортери

У ході доклінічних досліджень встановлено, що MDR1/Mdr1a/1b (P-глікопротеїн) є основною системою ефлюксу, задіяною у кишковому всмоктуванні та біліарній екскреції аліскірену.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення середній об'єм розподілу в стаціонарному стані становить приблизно 135 літрів, що вказує на те, що аліскірен добре розподіляється у позасудинному просторі. Зв'язування аліскірену з протеїнами плазми крові помірне (47-51 %) та не залежить від концентрації.

Метаболізм та виведення

Середній період напіввиведення становить близько 40 годин (коливається від 34 до 41 години). Аліскірен переважно виводиться у вигляді незміненої сполуки з калом (78 %). Приблизно 1,4 % загальної дози метаболізується. Фермент, відповідальний за цей метаболізм, - це CYP3A4. Після перорального застосування приблизно 0,6 % від дози визначається в сечі. Після внутрішньовенного застосування середній плазмовий кліренс становить близько 9 л/год.

Лінійність

Експозиції до аліскірену зростали більше ніж пропорційно до збільшення дози. Після разової дози в інтервалі від 75 мг до 600 мг 2-разове збільшення дози супроводжувалося зростанням AUC та C_max приблизно у 2,3 та 2,6 разу відповідно. В стаціонарному стані нелінійність може бути більш вираженою. Механізм, відповідальний за відхилення від лінійності, не встановлений. Можливо, це пояснюється насиченням транспортерів у місці всмоктування або у гепатобіліарному шляху виведення.

Характеристики у пацієнтів

Аліскірен - це ефективний антигіпертензивний засіб для застосування 1 раз на добу в дорослих пацієнтів незалежно від статі, віку, індексу маси тіла та етнічного походження.

AUC у літніх (> 65 років) пацієнтів на 50 % вище ніж у молодих. Стать, маса тіла та етнічне походження не чинили клінічного значущого впливу на фармакокінетику аліскірену.

Фармакокінетика аліскірену розглядалася в пацієнтів із різним ступенем ниркової недостатності. Відносні AUC та C_max аліскірену в пацієнтів із нирковою недостатністю були в 0,8-2 рази більше, ніж у здорових добровольців після застосування разової дози та у стаціонарному стані. Однак відмічені зміни не корелювали з тяжкістю ниркової дисфункції. Корекція початкової дози Расілезу в пацієнтів із нирковою дисфункцією від легкої до тяжкої не потрібна, однак застосовувати препарат хворим із тяжкою нирковою дисфункцією слід з обережністю. Расілез не рекомендується до застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2). Одночасне застосування Расілезу з БРА чи ІАПФ протипоказане пацієнтам з порушенням функції нирок (ШКФ 2).

Фармакокінетика аліскірену в пацієнтів із печінковою дисфункцією від легкого до тяжкого ступеня значним чином не змінювалася. Отже, корекція початкової дози аліскірену для пацієнтів із печінковою дисфункцією від легкої до тяжкої не потрібна.

В ході фармакокінетичного дослідження лікування аліскіреном 39 дітей з гіпертензією (віком 6–17 років) щоденна доза аліскірену складала 2 мг/кг або 6 мг/кг маси тіла у вигляді гранул (таблетки по 3,125 мг), фармакокінетичні параметри були подібні до таких у дорослих. Результати дослідження не вказують на значний вплив віку, маси тіла або статі на системний розподіл аліскірену.

Результати дослідження in vitro розподілу в тканинах MDR1 вказують на залежність розвитку транспортної системи Р-глікопротеїну від віку та типу тканини. Було встановлено високу внутрішньовидову змінність рівня експресії мРНК (до 600-кратного). Експресія мРНК генів MDR1 в печінці була статистично нижчою у пробах від ембріонів, новонароджених та немовлят до 23 місяців.

Можливе передозування аліскірену у дітей із слабко розвиненою MDR1 (P-gp) системою.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування артеріальної гіпертензії.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку при застосуванні аліскірену.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Другий та третій триместри вагітності.
• Супутнє застосування аліскірену з циклоспорином та ітраконазолом – двома високопотужними інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp), а також іншими потужними інгібіторами P-gp (наприклад, хінідином).
• Одночасне застосування Расілезу з блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) чи інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 2).
• Дитячий вік до 2 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У клінічних дослідженнях фармакокінетики були розглянуті такі сполуки: аценокумарол, атенолол, целекоксиб, піоглітазон, алопуринол, ізосорбід-5-мононітрат та гідрохлоротіазид. Взаємодії встановлено не було.

Сумісне введення аліскірену з наступними препаратами призводить до зміни від 20 до 30 % максимальної концентрації (С_max) або площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) аліскірену: введення з метформіном – до зниження на 28 %, з амлодипіном – до підвищення на 29 %, з циметидином – до підвищення на 19 %. При одночасному застосуванні аторвастатину AUC та C_max Расілезу зростали на 50 %. Сумісне введення аліскірену істотно не впливає на фармакокінетику аторвастатину, метформіну чи амлодипіну. Тому при сумісному введенні з аліскіреном вищезазначених препаратів немає потреби у корекції їх дози.

Супутнє застосування Расілезу може дещо знижувати біодоступність дигоксину.

За попередніми даними, ірбесартан може знижувати AUC та C_max Расілезу.

Взаємодія з CYP450

Аліскірен не пригнічує ізоферменти CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A). Аліскірен не індукує CYP3A4. Тому не очікується, що аліскірен впливатиме на системну експозицію речовин, що інгібують, індукують або метаболізуються цими ферментами. Аліскірен мінімальною мірою метаболізується ферментами цитохрому Р450. Тому взаємодії внаслідок пригнічення або індукції ізоферментів CYP450 не очікується. Однак інгібітори CYP3A4 також часто впливають на P-глікопротеїн. Тому можна очікувати підвищеної експозиції аліскірену протягом супутнього застосування інгібіторів CYP3A4, що інгібують також Р-глікопротеїн.

Взаємодія з Р-глікопротеїном (P-gp)

У ході доклінічних досліджень встановлено, що MDR1/Mdr1a/1b (P-глікопротеїн) є основною системою ефлюксу, задіяною у кишковому всмоктуванні та біліарній екскреції аліскірену. У клінічному дослідженні рифампіцин, що є індуктором P-gp, зменшував біодоступність аліскірену приблизно на 50 %. Інші індуктори P-gp (звіробій) можуть зменшувати біодоступність Расілезу. Хоча це не досліджувалося для аліскірену, відомо, що Р-глікопротеїн також контролює захоплення різних субстратів тканинами, інгібітори P-gp можуть збільшувати співвідношення тканини–плазма. Тому інгібітори P-gp можуть підвищувати тканинні концентрації препарату більше, ніж його плазмові рівні. Потенціал взаємодії лікарських засобів на ділянці P-gp, вірогідно, залежатиме від ступеня пригнічення цього транспортера.

Субстрати або слабкі інгібітори Р-глікопротеїну

Значущої взаємодії з атенололом, дигоксином, амлодипіном або циметидином не відмічалося. При застосуванні з аторвастатином (80 мг) стаціонарні AUC та C_max аліскірену (300 мг) зростали на 50 %. У дослідженнях на тваринах було показано, що P-глікопротеїн є основним визначальним фактором біодоступності Расілезу. Тому індуктори P-глікопротеїну (звіробій, рифампіцин) можуть знижувати біодоступність Расілезу.

Помірні інгібітори Р-глікопротеїну

Супутнє застосування кетоконазолу (200 мг) або верапамілу (240 мг) з аліскіреном (300 мг) призводило до збільшення рівня плазмових рівнів аліскірену (AUC та C_max) на 76 % або 97 % відповідно. Очікується, що плазмові рівні аліскірену за наявності кетоконазолу або верапамілу змінюватимуться в тому ж інтервалі, що й при подвоєнні дози аліскірену; в ході клінічних досліджень дози аліскірену до 600 мг, або вдвічі більші за максимальну рекомендовану терапевтичну дозу, переносилися добре. Доклінічні дослідження показали, що супутнє застосування аліскірену та кетоконазолу посилює всмоктування аліскірену зі ШКТ та знижує його біліарну екскрецію. Однак припускається, що при застосуванні інгібіторів Р-глікопротеїну тканинні концентрації зростатимуть більше за плазмові. Тому слід з обережністю застосовувати аліскірен із кетоконазолом або іншими помірними інгібіторами Р-глікопротеїну (кларитроміцином, телітроміцином, еритроміцином, аміодароном).

Потужні інгібітори Р-глікопротеїну

Дослідження взаємодії разових доз у здорових добровольців показали, що циклоспорин (200 мг та 600 мг) підвищував C_max аліскірену (75 мг) приблизно у 2,5 разу, а AUC - приблизно у 5 разів. Підвищення може бути більшим при вищих дозах аліскірену. У здорових добровольців ітраконазол (100 мг) підвищує AUC та C_max аліскірену (150 мг) у 6,5 разу та 5,8 разу відповідно. Тому супутнє застосування аліскірену та потужних інгібіторів P-глікопротеїну протипоказано.

Інгібітори транспортних поліпептидів органічних аніонів (ТПОА)

Доклінічні дослідження показують, що аліскірен може бути субстратом транспортних поліпептидів органічних аніонів. Таким чином, існує потенціал для взаємодії між інгібіторами ТПОА та аліскіреном при їх одночасному застосуванні.

Фуросемід та торасемід

Пероральне одночасне застосування аліскірену та фуросеміду не впливало на фармакокінетику аліскірену, проте зменшувало вплив фуросеміду на 20-30 % (вплив аліскірену на фуросемід, який вводиться внутрішньом’язово або внутрішньовенно, не досліджувався). Після багаторазових доз фуросеміду (60 мг на добу) із одночасним прийомом аліскірену (300 мг на добу) пацієнтам із серцевою недостатністю екскреція натрію з сечею та об’єм сечі зменшувалися протягом перших 4 годин на 31 % та 24 % відповідно, у порівнянні із застосуванням лише фуросеміду. Середня вага пацієнтів, що одночасно приймали фуросемід та аліскірен 300 мг (84,6 кг), була вищою, ніж вага пацієнтів, що лікувалися лише за допомогою фуросеміду (83,4 кг). Під час прийому аліскірену 150 мг на добу спостерігалися менші зміни у фармакокінетиці та ефективності фуросеміду.

Наявні клінічні дані не вказували на те, що після супутнього застосування з аліскіреном застосовувалися більші дози торасеміду. Відомо, що ниркова екскреція торасеміду опосередкована переносниками органічних аніонів (ПОА). Аліскірен в мінімальній кількості екскретується нирками, і лише 0,6 % дози аліскірену виявляється в сечі після перорального прийому. Однак, оскільки встановлено, що аліскірен є субстратом для транспортного поліпептиду органічних аніонів 1A2 (OATP1A2), існує потенційна можливість, що аліскірен знизить вміст торасеміду в плазмі крові через вплив на процес абсорбції.

У пацієнтів, що одночасно застосовують аліскірен та перорально фуросемід або торасемід, рекомендується моніторити дію фуросеміду або торасеміду на початку або під час корегування терапії за допомогою фуросеміду, торасеміду або аліскірену, щоб уникнути змін об’єму міжклітинної рідини та можливих станів перевантаження об’ємом.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Як і у випадку застосування інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП можуть знижувати антигіпертензивний ефект аліскірену. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (дегідратація, літній вік) супутнє застосування аліскірену з НПЗП може призвести до подальшого погіршення ниркової функції, в тому числі до гострої ниркової недостатності, що зазвичай оборотна. Тому аліскірен у комбінації з НПЗП слід застосовувати з обережністю, особливо літнім пацієнтам.

Лікарські засоби, що впливають на рівні калію в сироватці крові

Супутнє застосування засобів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП або засобів, що підвищують рівні калію в сироватці крові (калійзберігаючих діуретиків, дієтичних добавок калію, замінників солі, що містять калій, або інших сполук, що можуть вплинути на плазмові рівні калію, наприклад гепарину, може призвести до підвищення сироваткового рівня калію. Якщо супутня терапія вважається необхідною, лікування слід проводити з обережністю. Комбінація аліскірену з БРА чи ІАПФ протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 2) і не рекомендується іншим пацієнтам.

Фруктовий сік та напої, які містять рослинні екстракти

Одночасне вживання грейпфрутового соку та аліскірену призводило до зниження AUC та C_max аліскірену. Одночасне застосування з аліскіреном в дозі 150 мг зумовлювало зменшення AUC аліскірену на 61 %, а одночасне застосування з аліскіреном в дозі 300 мг призводило до зниження AUC аліскірену на 38 %. Таке зменшення, ймовірно, пояснюється пригніченням опосередкованого транспортними поліпептидами органічних аніонів захоплення аліскірену грейпфрутовим соком у шлунково-кишковому тракті. Таким чином, з огляду на ризик терапевтичної неефективності, грейпфрутовий сік не слід приймати разом із Расілезом.

Вплив напоїв, які містять рослинні екстракти (зокрема трав’яні чаї), на всмоктування аліскірену не досліджувався. Однак сполуки, які потенційно гальмують опосередковане транспортними поліпептидами органічних аніонів засвоєння аліскірену, широко присутні у фруктах, овочах багатьох інших рослинних продуктах. Тому напої, що містять рослинні екстракти, зокрема трав’яні чаї, не слід вживати разом із Расілезом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) аліскіреном, БРА або ІАПФ

Дані клінічного дослідження показали, що подвійна блокада РААС комбінованим застосуванням ІАПФ, БРА або аліскірену тісно пов’язана з високою частотою виникнення побічних реакцій (гіпотензія, інсульт, гіперкаліємія та зниження функції нирок, зокрема гостра ниркова недостатність) порівняно з монотерапією блокаторами РААС.

Варфарин

Вплив Расілезу на фармакокінетику варфарину не вивчався.

Взаємодія з харчовими продуктами

Встановлено, що їжа з високим вмістом жиру значно знижує всмоктування Расілезу. Наявні клінічні дані не вказують на адитивний ефект різних типів їжі та/або напоїв, однак потенціальна можливість зменшення біодоступності аліскірену через такий адитивний ефект не вивчалася, а тому її не можна виключити. Слід уникати одночасного прийому аліскірену з фруктовим соком або напоями, що містять рослинні екстракти, включаючи трав’яні чаї.

Особливості застосування

Аліскірен слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серйозною застійною серцевою недостатністю (функціональний клас III-IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської асоціації серця).

У випадку тяжкої та стійкої діареї застосування Расілезу слід припинити.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Повідомлялось про артеріальну гіпотензію, синкопе, інсульт, гіперкаліємію та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у чутливих осіб, особливо при поєднанні лікарських засобів, що впливають на цю систему. Через це подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в результаті комбінації аліскірену з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) не рекомендується. Якщо терапія подвійною блокадою визначена абсолютно необхідною, її слід проводити під наглядом спеціаліста та за умови ретельного моніторингу ниркової функції, рівня електролітів та артеріального тиску.

Алергічні реакції та ангіоневротичний набряк

Як і у разі застосування інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів, які приймали аліскірен, відмічалися випадки ангіоневротичного набряку або симптоми, які вказують на ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, горла та/або язика).

Також були повідомлення про виникнення реакцій гіперчутливості, таких як анафілактичні реакції у пацієнтів, які застосовували аліскірен. Слід дотримуватися особливої обережності під час застосування препарату пацієнтам зі схильністю до гіперчутливості.

Пацієнтів необхідно попереджати, що у разі виникнення симптомів розвитку алергічної реакції (особливо труднощі з диханням або ковтанням, набряк обличчя, кінцівок, губ або язика) необхідно негайно припинити лікування та повідомити про симптоми лікарю.

У багатьох таких пацієнтів в анамнезі мали місце ангіоневротичний набряк або підозрілі на ангіоневротичний набряк симптоми, що у деяких випадках супроводжували застосування інших ліків, здатних спричинити ангіоневротичний набряк, в тому числі блокаторів РААС (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту або блокаторів рецепторів ангіотензину).

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі можуть мати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку на фоні лікування аліскіреном. Тому необхідно виявляти обережність, призначаючи аліскірен пацієнтам з ангіоневротичним набряком в анамнезі, і здійснювати ретельний моніторинг таких пацієнтів під час лікування, особливо на початку лікування.

У випадку розвитку ангіоневротичного набряку застосування Расілезу слід негайно припинити та вдатися до відповідного лікування, а також контролювати стан пацієнта до повного і стабільного зникнення всіх ознак та симптомів. У випадку ураження язика, голосової щілини або гортані слід ввести адреналін. Окрім цього, потрібно вжити заходів для забезпечення прохідності повітряних шляхів пацієнта.

Ризик симптоматичної артеріальної гіпотензії

Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку терапії Расілезом у таких випадках:

– виражена гіповолемія та/або зниження рівня солей (наприклад в осіб, які застосовують діуретики у високих дозах);

– одночасне застосування аліскірену з іншими засобами, що діють на РААС.

Стан таких пацієнтів слід або скоригувати до початку терапії Расілезом, або розпочинати лікування під пильним наглядом лікаря.

Порушення функції нирок

Не проводилося клінічних досліджень застосування Расілезу пацієнтам з артеріальною гіпертензією та тяжким порушенням функції нирок (креатинін сироватки ≥ 150 мкмоль/л, або 1,70 мг/дл, у жінок та ≥ 177 мкмоль/л або 2,00 мг/дл, у чоловіків та/або розрахована швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2), з наявністю в анамнезі діалізу, нефротичного синдрому або реноваскулярної гіпертензії. Расілез не рекомендується до застосування пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (ШКФ 2).

Як і у випадку інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, слід з обережністю застосовувати аліскірен за наявності станів, що сприяють порушенню функції нирок, таких як гіповолемія (наприклад, внаслідок втрати крові, тяжкої тривалої діареї, тривалого блювання тощо), хвороби серця, печінки або нирок, цукровий діабет. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності, що минала після відміни препарату, у пацієнтів групи ризику, які приймали аліскірен. У разі виникнення будь-яких ознак ниркової недостатності застосування аліскірену слід негайно припинити.

Під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів, які приймали аліскірен, спостерігалося підвищення рівня калію у сироватці крові, а їхній стан міг погіршуватись внаслідок одночасного прийому інших засобів, що діють на РААС, або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Рекомендується періодичний контроль функції нирок, включаючи визначення рівня електролітів у сироватці крові, якщо одночасне застосування вищезазначених препаратів вважається за необхідне.

Стеноз ниркових артерій

Немає даних клінічних контрольованих досліджень щодо застосування Расілезу у пацієнтів з монолатеральним або білатеральним стенозом ниркової артерії чи стенозом артерії єдиної нирки. Проте, які і у випадку інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів зі стенозом ниркової артерії, які приймають аліскірен, існує підвищений ризик ниркової недостатності, включаючи гостру ниркову недостатність. Тому лікування таких пацієнтів вимагає обережності. Якщо розвивається ниркова недостатність, лікування аліскіреном слід припинити.

Діти.

Аліскірен є субстратом P-глікопротеїну (P-gp), тому існує імовірність передозування аліскіреном у дітей із слабко розвиненою P-gp транспортною системою. Неможливо визначити вік, в якому ця транспортна система стає розвиненою. Тому протипоказано застосування Расілезу дітям до 2 років та не рекомендується застосування дітям від 2 до 6 років.

Існують обмежені дані з безпеки, отримані у ході фармакокінетичного дослідження лікування аліскіреном 39 дітей з гіпертензією у віці 6–18 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає даних щодо застосування аліскірену вагітним жінкам. Расілез не виявляв тератогенних властивостей у тварин. Інші речовини, що безпосередньо діють на РААС, спричинювали серйозні вроджені вади та призводили до загибелі новонароджених. Як і будь-який інший препарат, що діє безпосередньо на РААС, Расілез не рекомендовано застосовувати жінкам у першому триместрі вагітності або жінкам, які планують завагітніти, та протипоказаний у другому та третьому триместрах. Лікарі, призначаючи будь-який препарат, що діє на РААС, повинні попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик, пов'язаний із застосуванням цих засобів у період вагітності. Якщо в період лікування встановлена вагітність, застосування Расілезу слід припинити.

Невідомо, чи проникає аліскірен у грудне молоко, тому препарат не рекомендовано застосовувати жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень здатності препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автомобілем та роботі з механізмами не проводилося. Однак при керуванні автомобілем та роботі з механізмами слід мати на увазі, що застосування будь-яких антигіпертензивних засобів може спричинити запаморочення або втому. Расілез може виявляти незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Расілезу становить 150 мг 1 раз на добу. У пацієнтів, артеріальний тиск яких не вдається контролювати належним чином, дозу можна збільшити до 300 мг 1 раз на добу.

Антигіпертензивний ефект розвивається протягом двох тижнів (85-90 %) після початку застосування препарату в дозі 150 мг 1 раз на добу.

Расілез можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами, за винятком застосування у комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2).

Препарат слід приймати 1 раз на добу з легкою їжею, бажано в один і той самий час щодня. В період застосування Расілезу не слід вживати грейпфрутовий сік.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Пацієнтам із нирковою дисфункцією від легкого до помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Расілез не рекомендується призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ 2).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам із печінковою дисфункцією від легкого до тяжкого ступеня корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Рекомендована початкова доза аліскірену для пацієнтів літнього віку становить 150 мг. Клінічно значущого додаткового зниження артеріального тиску при підвищенні дози до 300 мг у більшості пацієнтів літнього віку не відзначалося.

Діти

Безпека та ефективність застосування Расілезу дітям (віком до 18 років) не доведена.

Расілез протипоказаний для застосування дітям до 2 років та не рекомендується для застосування дітям 2–6 років у зв’язку з ризиком передозування.

Не рекомендується застосовувати Расілез дітям та підліткам віком від 6 до 18 років, оскільки дані щодо застосування у цій віковій групі є обмеженими.

Діти

Расілез не рекомендується застосовувати дітям, оскільки немає даних із безпеки та ефективності.

Передозування

Дані про передозування у пацієнтів обмежені. Найбільш імовірним проявом передозування є артеріальна гіпотензія, зумовлена антигіпертензивною дією аліскірену. У випадку симптоматичної гіпотензії слід почати підтримуюче лікування.

Побічні реакції

Безпека Расілезу оцінювалася у понад 7800 пацієнтів, серед яких понад 2300 пацієнтів отримували лікування більше 6 місяців, а понад 1200 пацієнтів – більше 1 року. Частота небажаних реакцій не залежала від статі, віку, індексу маси тіла, расової чи етнічної приналежності. Серйозні побічні реакції, що включали анафілактичну реакцію та ангіоневротичний набряк, спостерігалися у постмаркетинговий період і розвивалися рідко (менше 1 випадку на 1000 пацієнтів). Найбільш частою небажаною побічною реакцією є діарея.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використанітакі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, ≥ 1/1000, ≥ 1/10000, В кожній групі за частотою небажані явища представлені в порядку зменшення серйозності.

З боку імунної системи: рідко – анафілактичні реакції, реакції підвищеної чутливості.

З боку органів слуху та рівноваги: невідомо – вертиго.

З боку серця: часто – запаморочення; нечасто – прискорене серцебиття, периферичний набряк.

З боку судинної системи: нечасто – гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто – кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея; невідомо – нудота, блювання.

З боку гепатобіліарної системи: невідомо – порушення функції печінки*, жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність**.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та реакції з боку слизової оболонки ротової порожнини, висипання, свербіж, кропив’янка; рідко – ангіоневротичний набряк, еритема.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто – артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Лабораторні дослідження: часто – гіперкаліємія; нечасто – підвищення рівнів печінкових ферментів; рідко – зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту, підвищення рівня креатиніну в крові.

*Поодинокі випадки порушення функції печінки з клінічними симптомами та лабораторними даними, що свідчать про більш виражену печінкову дисфункцію.

** Зокрема був зафіксований один випадок «миттєвої печінкової недостатності» в пост-маркетинговий період, щодо якого не виключений причинний зв’язок із застосуванням аліскірену.

Опис деяких побічних реакцій

При застосуванні Расілезу відмічалися випадки ангіоневротичного набряку та реакції гіперчутливості. У контрольованих клінічних дослідженнях ангіоневротичний набряк та реакції гіперчутливості на тлі застосування Расілезу відмічалися з частотою, подібною до такої в групі плацебо чи гідрохлоротіазиду. Випадки ангіоневротичного набряку або симптомів, що вказують на нього (набряк обличчя, губ, горла та/або язика) також відмічалися у постмаркетинговий період (частота невідома). У значної кількості таких пацієнтів в анамнезі мали місце ангіоневротичний набряк або симптоми, що вказують на нього, які в деяких випадках супроводжували прийом інших лікарських засобів з відомою здатністю спричиняти ангіоневротичний набряк, в тому числі блокаторів РААС (інгібіторів АПФ або БРА).

У постмаркетинговому періоді також повідомлялося про реакції гіперчутливості.

У випадку якихось ознак, що свідчать про реакцію гіперчутливості/ангіоневротичний набряк (зокрема утруднене дихання або ковтання, висип, свербіж, кропив’янка, опухання обличчя, кінцівок, очей, губ та/або язика, запаморочення), пацієнту слід припинити лікування та звернутися до лікаря.

У постмаркетинговому періоді надходили повідомлення про артралгію. У деяких випадках вона спостерігалася як частина реакції гіперчутливості.

У постмаркетинговому періоді були повідомлення про ниркову дисфункцію та випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів групи ризику.

Лабораторні показники

У контрольованих клінічних дослідженнях клінічно значущі зміни стандартних лабораторних параметрів при застосуванні Расілезу відмічалися нечасто. В клінічних дослідженнях у пацієнтів з артеріальною гіпертензією Расілез не чинив клінічно важливого впливу на рівні загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), тригліцеридів натще, глюкози натще або сечової кислоти.

Гемоглобін та гематокрит: відмічалося невелике зниження гемоглобіну та гематокриту (середнє зниження приблизно на 0,05 ммоль/л та на 0,16 % об'єму відповідно). Жоден із пацієнтів не припинив лікування через анемію. Такий ефект відмічався також з іншими препаратами, що діють на ренін-ангіотензинову систему, такими як інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину.

Калій сироватки крові: під час лікування аліскіреном спостерігалося зростання рівня калію в сироватці крові, що могло посилюватися в результаті одночасного застосування інших засобів, які впливають на РААС, або НПЗП. Рекомендується періодичне визначення показників функції нирок, в тому числі рівня електролітів сироватки, якщо одночасне застосування цих засобів вважається за необхідне. Комбінація аліскірену та БРА чи ІАПФ протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 2) і не рекомендується іншим пацієнтам.

У постмаркетинговому періоді були повідомлення (частота невідома) про анафілактичні реакції та периферичні набряки, підвищення рівня креатиніну в крові та тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи токсичний епідермальний некроліз та реакції з боку слизової оболонки порожнини рота.

Діти.

На основі обмеженої кількості даних з безпеки, отриманих у ході фармакокінетичного дослідження лікування аліскіреном 39 дітей з гіпертензією віком 6–17 років, частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей очікуються подібною до тих, що спостерігаються у дорослих пацієнтів з гіпертензією. Як і при застосуванні інших блокаторів РААС, головний біль є частою побічною реакцією у дітей, що лікуються за допомогою аліскірену.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери в картонній коробці; або по 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма С.п.А., Італія / Novartis Farma S.p.A., Italy.

Місцезнаходження

Вул. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італія / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.