Севофлуран

Склад

діюча речовина: sevoflurane;

1 флакон (250 мл) містить севофлурану 100 %.

Лікарська форма

Рідина для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група

Засоби для загальної анестезії. Галогенвмісні вуглеводні. Севофлуран.

Код АТХN01A B08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Інгаляційне застосування препаратудля вступного наркозу спричиняє швидку втрату свідомості, яка швидко відновлюється після закінчення анестезії. Вступний наркоз супроводжується мінімальним збудженням або ознаками подразнення верхніх дихальних шляхів і не спричиняє підвищеної секреції у трахеобронхіальному дереві та стимуляції центральної нервової системи. У дослідженнях за участю педіатричних пацієнтів (введення в наркоз за допомогою маски) частота виникнення кашлю при застосуванні севофлурану була значно нижчою, ніж при застосуванні галотану. Як і інші засоби для інгаляційного наркозу, севофлуран спричиняє дозозалежне пригнічення дихальної функції та зниження артеріального тиску. У людини адреналініндукований аритмогенний пороговий рівень севофлурану відповідає такому ж рівню ізофлурану та перевищує пороговий рівень галотану.

Севофлуран діє мінімально на внутрішньочерепний тиск та не зменшує реакцію на СО_2.

Севофлуран не чинить клінічно значущого впливу на функцію печінки або нирок і не спричиняє підсилення ниркової та печінкової недостатності. Севофлуран не впливає на концентраційну функцію нирок навіть при тривалому наркозі (приблизно до 9 годин).

Фармакокінетика.

У результаті слабкої розчинності севофлурану в крові концентрація в альвеолах швидко зростає після введення і швидко знижується після припинення введення анестезуючого засобу.

Швидке та екстенсивне виведення севофлурану легенями сприяє мінімізації кількості анестезуючого засобу, яка може метаболізуватися. У людей

Концентрація фторид-іону залежить від тривалості анестезії, концентрації севофлурану та складу суміші для анестезії. Дефторування севофлурану не індукується барбітуратами. Приблизно у 7 % дорослих пацієнтів під час клінічної програми було визначено вміст неорганічних фторидів у концентрації понад 50 мкмоль, але клінічного впливу на ниркову функцію не спостерігалось.

Клінічні дослідження.

Дослідження ефективності.

Проводилися дослідження севофлурану як анестезуючого засобу за участю дітей та дорослих пацієнтів. Результати досліджень продемонстрували, що севофлуран забезпечує плавну швидку індукцію, а також швидкий вихід із анестезії.

Застосування севофлурану у дослідженнях асоціювалося з більш швидкою індукцією та більш швидким виходом із анестезії, реакцією на команди, орієнтуванням, ніж у групах порівняння.

У педіатричних дослідженнях (введення в наркоз за допомогою маски) час індукції був статистично достовірно коротшим, а частота виникнення кашлю була достовірно нижчою при застосуванні севофлурану, ніж при застосуванні галотану.

Дослідження безпеки.

Клінічні дослідження за участю різних популяцій пацієнтів (діти, дорослі, пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою, печінковою недостатністю, з ожирінням, пацієнти, яким проводяться операції шунтування на серці, які отримують аміноглікозиди або метаболічні індуктори, пацієнти з повторними хірургічними втручаннями, пацієнти, яким проводиться оперативне втручання протягом більш ніж 6 годин), а також результати оцінки лабораторних параметрів (таких як АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, загальний білірубін, креатинін сироватки крові, азот сечовини крові) поряд з показником частоти побічних реакцій (у дослідженнях), пов’язаних з печінковою або нирковою функцією, показали, що севофлуран не виявляє клінічно значущого впливу на функцію печінки або нирок і не погіршує існуючу ниркову чи печінкову недостатність. Дані досліджень також продемонстрували, що не було статистично істотної різниці в кількості пацієнтів, що мали зміни будь-яких клініко-хімічних показників, при застосуванні севофлурану в порівнянні з іншими інгаляційними анестетиками. Вплив на функцію нирок був зіставний у севофлурану та інших інгаляційних анестетиків при різних типах контуру анестезії, при різній швидкості подачі анестетика, а також у пацієнтів з концентрацією неорганічних фторидів ≥ 50 мкмоль та

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Севофлуран ефективний і добре переноситься при застосуванні як основного засобу для підтримання анестезії у пацієнтів з печінковою недостатністю класу А і В за шкалою Чайлда-П’ю. Севофлуран не погіршував існуючу печінкову недостатність.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Вплив севофлурану оцінювався у пацієнтів з нирковою недостатністю з рівнем креатиніну у сироватці крові ≥ 1,5 мг/дл (130 мкМоль/л). Виходячи з частоти та амплітуди змін концентрації креатиніну севофлуран не погіршував ниркову функцію.

Клінічні характеристики

Показання

Індукція та підтримання загальної анестезії у дорослих пацієнтів і дітей при стаціонарних та амбулаторних операціях.

Протипоказання

Підвищена чутливість до севофлурану або до інших галогеновмісних анестетиків. Підтверджена або підозрювана генетична схильність до злоякісної гіпертермії. Наявність в анамнезі порушення функції печінки нез’ясованої етіології середнього/тяжкого ступеню з жовтяницею, гарячкою, лейкоцитозом та/або еозинофілією, пов’язаних із застосуванням галогенвмісних анестетиків, якщо протипоказана загальна анестезія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, після внутрішньовенного введення анестезуючого засобу, наприклад пропофолу, можуть бути потрібні менші концентрації севофлурану.

Севофлуран безпечний і ефективний при призначенні з препаратами, що часто застосовуються в хірургічній практиці, такими як засоби, що діють на центральну нервову систему, вегетативну нервову систему, міорелаксанти, протимікробні препарати, включаючи аміноглікозиди, гормони, синтетичні замінники, деривати крові і серцево-судинні препарати, включаючи епінефрин.

Севофлуран, подібно до ізофлурану, підвищує чутливість міокарда до аритмогенного ефекту адреналіну, що вводиться екзогенно.

Метаболізм севофлурану може посилюватися відомими індукторами CYP2E1 (наприклад ізоніазидом та алкоголем), але не барбітуратами.

Севофлуран може посилювати негативний інотропний, хронотропний і дромотропний ефекти бета-блокаторів (шляхом блокування серцево-судинних компенсаторних механізмів).

Барбітурати. Севофлуран сумісний у комбінації з барбітуратами, які широко застосовуються у хірургічній практиці.

Бензодіазепіни та опіоїди. Очікується зниження мінімальної альвеолярної концентрації (МАК) севофлурану, як і інших інгаляційних анестетиків; севофлуран сумісний у комбінації з бензодіазепінами та опіоїдами, які часто застосовуються у хірургічній практиці.

Закис азоту. Як і при застосуванні з іншими інгаляційними анестетиками, МАК севофлурану знижується (на 50 % у дорослих пацієнтів та на 25 % у дітей).

Нейром’язові блокатори. Як і інші інгаляційні анестетики, севофлуран впливає як на інтенсивність, так і на тривалість нейром’язової блокади, спричиненої недеполяризуючими міорелаксантами.

У разі використання додаткової алфентаніл-N₂O анестезії севофлуран посилює нейром’язову блокаду, спричинену панкуроніумом, векуроніумом, атракуріумом. Вплив севофлурану на сукцинілхолін і тривалість дії деполяризуючих нервово-м’язових блокаторів не вивчалися.

Зниження дози блокаторів нервово-м’язового проведення під час індукційної анестезії може призвести до відстрочення настання стану, придатного для інтубації трахеї, або до неадекватної м’язової релаксації, оскільки потенціювання дії міорелаксантів відбувається протягом кількох хвилин після початку введення севофлурану.

Вивчалися взаємодії з недеполяризуючими блокаторами нервово-м’язового проведення, такими як панкуроніум, векуроніум, атракуріум. У разі відсутності спеціальних вказівок для ендотрахеальної інтубації не зменшуйте дозу недеполяризуючих м’язових релаксантів, при підтримці анестезії дозу недеполяризуючих м’язових релаксантів необхідно зменшити, як при N₂O/опіоїдній анестезії. Додаткові дози м’язових релаксантів призначають лише після оцінки відповіді на нейростимуляцію.

Неселективні інгібітори моноаміноксидази (МАО). Ризик щодо виникнення кризи під час хірургічного втручання. Як правило, рекомендовано відміняти терапію за 2 тижні до хірургічного втручання.

Севофлуран може призводити довираженої артеріальної гіпотензії у пацієнтів, які отримують лікування антагоністами кальцієвих каналів, а саме – похідними дигідропіридину.

Слід бути обережним під час одночасного застосування антагоністів кальцієвих каналів із засобами для інгаляційної анестезії у зв’язку з ризиком адитивного негативного інотропного ефекту.

Одночасне застосування сукцинілхоліну та засобів для інгаляційної анестезії супроводжується рідко підвищенням рівня калію у сироватці крові, що призводило до серцевої аритмії та летального наслідку у пацієнтів дитячого віку впродовж післяопераційного періоду.

Симпатоміметики непрямої дії. При взаємодії севофлурану з симпатоміметиками (амфетамін, ефедрин) існує ризик розвитку гострих гіпертонічних епізодів.

Верапаміл. При одночасному застосуванні верапамілу з севофлураном спостерігалося порушення атріовентрикулярної провідності.

Трава звіробою. У пацієнтів, які протягом тривалого часу приймали звіробій, були зареєстровані випадки тяжкої артеріальної гіпотензії та затримка виходу з наркозу.

Особливості застосування

Севофлуран можуть вводити лише ті особи, які мають підготовку щодо проведення загальної анестезії. Обов’язкова наявність апаратури для підтримання прохідності дихальних шляхів, проведення штучної вентиляції легенів, забезпечення киснем та відновлення циркуляції крові. Концентрація севофлурану, що подається із випарника, повинна бути точно відома. Оскільки летючі анестетики відрізняються фізичними властивостями, потрібно використовувати тільки випарники, спеціально калібровані для застосування севофлурану. Застосування загальної анестезії повинно бути індивідуалізоване, грунтуватися на реакції пацієнта у відповідь на анестезію. Разом з посиленням анестезії збільшуються артеріальна гіпотензія та пригнічення дихання.

Повідомлялося про те, що попереднє застосування анестетиків – галогенізованих вуглеводнів, особливо якщо інтервал між використанням становив менше 3 місяців, може збільшити потенційний ризик розвитку ураження печінки.

Були поодинокі повідомлення про подовження інтервалу QT, дуже рідко асоційоване з піруетною шлуночковою тахікардією, що у виняткових випадках було летальним. Необхідно з обережністю застосовувати севофлуран пацієнтам, схильним до появи такого стану.

Повідомлялося про поодинокі випадки шлуночкової екстрасистолії у дітей з хворобою Помпе.

Пацієнтам з мітохондріальними порушеннями загальну анестезію, у т.ч. севофлураном, потрібно застосовувати з обережністю.

Під час підтримання анестезії збільшення концентрації севофлурану призводить до дозозалежних знижень артеріального тиску. Надмірне зниження артеріального тиску може бути пов’язане з глибиною анестезії, і у таких випадках його можна коригувати, зменшуючи концентрацію севофлурану, що вдихається. Як і при застосуванні будь-яких анестетиків, у пацієнтів з ішемічною хворобою серця важливо підтримувати гемодинамічну стабільність для запобігання ішемії міокарда.

Необхідно ретельно оцінити пробудження після анестезії, перед тим як вивести пацієнта з післяопераційної палати.

Хоча відновлення свідомості після застосування севофлурану відбувається зазвичай протягом декількох хвилин, вплив на інтелектуальні здібності протягом 2-3 днів після анестезії не вивчався. Як і після інших анестетиків, можуть відзначатися невеликі зміни настрою протягом декількох днів після анестезії.

Необхідно з обережністю застосовувати севофлуран при анестезії в акушерстві, оскільки розслаблюючий вплив на матку може підвищувати ризик виникнення маткових кровотеч.

Застосування севофлурану асоціювалося із виникненням судом у дітей та молодих людей (до 21 року), а також у пацієнтів літнього віку незалежно від наявності факторів ризику схильності до розвитку судом. Необхідно провести клінічну оцінку стану пацієнтів перед застосуванням севофлурану у разі ризику виникнення судом. У дітей глибина анестезії повинна бути обмежена. Завдяки електроенцефалограмі можна оптимізувати дозу севофлурану та запобігти розвитку судом у пацієнтів зі схильністю до їх виникнення.

У дітей спостерігалися дистонічні рухи.

Печінка. Були зареєстровані поодинокі випадки післяопераційного порушення функції печінки або гепатиту з або без жовтяниці легкого, середнього та тяжкого ступеня. Клінічне рішення повинно бути зваженим при застосовуванні севофлурану пацієнтам із супутніми порушеннями функції печінки або при застосуванні препаратів, що спричиняють порушення функції печінки.

Необхідно ретельно оцінити пробудження після анестезії, перед тим як вивести пацієнта з післяопераційної палати.

Судоми.

Повідомлялося про рідкісні випадки судом під час застосування севофлурану.

Діти.

Застосування севофлурану було пов’язане з судомами. Багато з них спостерігалося у дітей, починаючи з двомісячного віку, і дорослих молодшого віку, більшість з яких не мали факторів ризику розвитку судом. Клінічне рішення має бути зваженим при застосуванні севофлурану пацієнтам з можливим ризиком розвитку судом.

Злоякісна гіпертермія.

У схильних до злоякісної гіпертермії пацієнтів сильнодіючі інгаляційні засоби для анестезії можуть ініціювати кістково-м’язовий гіперметаболічний стан, у результаті чого підвищується потреба у кисні та розвивається клінічний синдром, відомий як злоякісна гіпертермія. Повідомлялося про один випадок розвитку злоякісної гіпертермії. Цей синдром проявляється гіперкапнією і може включати такі неспецифічні ознаки як ригідність м’язів, тахікардію, тахіпное, ціаноз, аритмію та/або нестабільний артеріальний тиск (деякі з цих симптомів можуть також виникати при поверхневому наркозі, гострій гіпоксії, гіперкапнії та гіповолемії). Лікування включає відміну ініціюючих засобів (наприклад севофлурану), внутрішньовенне введення дантролену натрію та застосування підтримуючої терапії. Пізніше може розвинутися ниркова недостатність, тому необхідно контролювати та підтримувати діурез, якщо можливо.

Застосування інгаляційних анестезуючих засобів асоціюється з рідкісними випадками підвищення рівня калію у плазмі крові, що може проявитися аритміями, у дітей були летальні випадки у післяопераційному періоді. Особливо сприйнятливі пацієнти з латентними або явними нейром’язовими захворюваннями, зокрема з нейром’язовою дистрофією Дюшена. У більшості зазначених випадків одночасно застосовувався сукцинілхолін. Також у цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення рівня креатинфосфокінази у плазмі крові, в деяких випадках – міоглобінурія. Незважаючи на те, що ці прояви подібні до злоякісної гіпертермії, в жодного з пацієнтів не спостерігалися симптоми ригідності м’язів або гіперметаболічного стану. Рекомендується рання та інтенсивна корекція гіперкаліємії і лікування аритмій з подальшим обстеженням на латентні нейром’язові захворювання.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У зв’язку з малою кількістю досліджених пацієнтів з нирковою недостатністю (вихідний рівень креатиніну сироватки понад 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безпека прийому севофлурану для цієї групи не була повністю встановлена. Таким чином, пацієнтам з нирковою недостатністю Севофлуран слід призначати з обережністю.

Нейрохірургія.

Севофлуран необхідно призначати з обережністю пацієнтам із ризиком підвищення внутрішньочерепного тиску та вжити заходів, спрямованих на зниження внутрішньочерепного тиску, зокрема провести гіпервентиляцію.

Заміна СО₂-абсорбентів, що висохли.

У разі прямого контакту севофлурану з СО₂-абсорбентами утворюється незначна кількість сполуки А (пентафлуороізопропенілфлуорометил ефір) та незначна кількість сполуки В (пента флуоpометоксиізопропілфлуорометил ефір). Рівні сполуки А підвищуються при підвищенні температури контейнера, збільшенні анестезуючої концентрації, зниженні швидкості потоку газу і підвищуються більше при застосуванні калію гідроксиду (наприклад Baralyme^®), ніж натрієвого вапна.

Заміну СО₂-абсорбентів, що висохли, необхідно проводити до застосування препарату, щоб запобігти екзотермічній реакції, яка посилює деградацію севофлурану.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Добре контрольованих адекватних досліджень щодо застосування севофлурану вагітним немає, тому препарат призначає лікар тільки тоді, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.

Безпека застосування севофлурану для матері та новонародженого була доведена у клінічних дослідженнях під час кесаревого розтину. Безпека при застосуванні під час пологів не вивчалась.

Невідомо, чи виділяється севофлуран або його метаболіти у грудне молоко. Через відсутність задокументованого досвіду застосування у період лактації жінки повинні припинити годування груддю на 48 годин після застосування севофлурану і не використовувати молоко, що виділилося протягом цього періоду.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Після анестезії севофлураном пацієнтам не можна керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами протягом часу, який визначає лікар індивідуально.

Спосіб застосування та дози

Севофлуран необхідно вводити за допомогою випарника, спеціально каліброваного для застосування севофлурану таким чином, щоб концентрацію, яка подається, можна було точно контролювати.

Індукція.

Дозу необхідно добирати індивідуально та підвищувати до бажаного ефекту відповідно до віку і клінічного cтатусу пацієнта. Можна вводити короткодіючий барбітурат або інший внутрішньовенний засіб для індукції, після чого шляхом інгаляції ввести севофлуран. У дорослих при інспірації севофлурану в концентрації до 5 % зазвичай досягається хірургічна анестезія менше ніж за 2 хвилини. У дітей при інспірації севофлурану в концентрації до 7 % зазвичай досягається хірургічна анестезія менше ніж за 2 хвилини.

Альтернативно для індукції пацієнтам, які не отримали премедикацію, можна застосовувати інспірацію севофлурану в концентрації до 8 %.

Підтримання.

Хірургічні рівні анестезії можна підтримувати за допомогою концентрацій від 0,5 до 3 % севофлурану із закисом азоту або без нього. МАК севофлурану знижується з віком та при додаванні закису азоту. Середня концентрація севофлурану, необхідна для досягнення МАК у пацієнтів віком 80 років, становить приблизно 50 % від концентрації, необхідної для пацієнтів віком 20 років. У таблиці нижче наведені середні показники МАК для різних вікових груп.

* Для дітей віком 1- 2O/40 % O₂.

** Доношені новонароджені. У недоношених новонароджених МАК не було визначено.

Вихід із анестезії.

Після анестезії севофлураном час виходу із анестезії зазвичай короткий. Таким чином, пацієнти можуть потребувати раннього післяопераційного знеболення.

Діти

Застосування севофлурану доношеним новонародженим дітям можливе з народження.

Передозування

У разі передозування (пригнічення дихальної і серцевої діяльності) необхідно вжити таких заходів: припинити введення препарату, забезпечити прохідність дихальних шляхів, розпочати штучну допоміжну або контрольовану вентиляцію з киснем та підтримувати адекватну серцево-судинну функцію.

Побічні реакції

Як і всі сильнодіючі інгаляційні анестезуючі засоби, севофлуран може спричиняти дозозалежне пригнічення дихальної і серцевої діяльності. Ступінь тяжкості більшості побічних ефектів є легким і помірним, вони є минущими. У післяопераційному періоді часто спостерігаються нудота та блювання, які часто є наслідком хірургічного втручання та загальної анестезії, можуть бути пов’язані з інгаляційним анестетиком, іншими препаратами, що призначаються інтра- або післяопераційно, та відповіддю пацієнта на хірургічне втручання; їх відсоток є подібним до відсотка виникнення таких явищ при застосуванні інших інгаляційних анестезуючих засобів.

У дорослих пацієнтів дуже часто спостерігали нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, у пацієнтів літнього віку – артеріальну гіпотензію, нудоту, брадикардію, у дітей дуже часто можливе виникнення нудоти, блювання, збудження, кашлю. Вид, тяжкість та частота побічних реакцій у пацієнтів, яким застосовували севофлуран, такі ж самі, як і у пацієнтів, яким застосовували інші препарати для анестезії.

З боку системи крові: лейкопенія, лейкоцитоз.

З боку травного тракту: нудота, блювання, гіперсалівація.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, печінкова недостатність та некроз печінки, однак зв’язок з севофлураном не був остаточно доведений.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: висип, контактний дерматит, набряк обличчя (можуть асоціюватися з реакціями гіперчутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетиків), кропив’янка, свербіж.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, артеріальна гіпотензія, тахікардія, артеріальна гіпертензія, повна атріовентрикулярна блокада, фібриляція передсердь, аритмія, вентрикулярні екстрасистоли, суправентрикулярні екстрасистоли, екстрасистоли; дуже рідко повідомлялося про зупинку серця.

З боку психіки: збудження, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: запаморочення, сонливість, головний біль, судоми, м’язова дистонія.

З боку дихальної системи: кашель, розлади дихання, ларингоспазм, гіпоксія, бронхіальна астма, задишка, стридор (можуть асоціюватися з реакціями гіперчутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетиків), бронхоспазм, набряк легень.

З боку сечовидільної системи: затримка сечі, глюкозурія, гостра ниркова недостатність.

Загальні розлади: озноб, гарячка, дискомфорт у грудній клітці (може асоціюватися з реакціями гіперчутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетиків), злоякісна гіпертермія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції, гіперчутливість (можуть асоціюватися з реакціями гіперчутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетиків), анафілактоїдні реакції.

Лабораторні дослідження: зміни рівнів глюкози в сироватці крові, зміни функціональних проб печінки (у рідкісних випадках спостерігалися транзиторні зміни функціональних проб печінки при застосуванні севофлурану і аналогічних препаратів), зміни кількості лейкоцитів, минуще підвищення рівнів неорганічних фторидів у сироватці крові можуть проявлятися під час і після анестезії севофлураном (зазвичай пікові концентрації неорганічних фторидів досягаються через

2 години після закінчення анестезії севофлураном і через 48 годин повертаються до передопераційних рівнів; в клінічних дослідженнях підвищені концентрації фторидів не асоціювалися з погіршенням функції нирок), підвищення рівня креатиніну, лактатдегідрогенази.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 250 мл препарату у флаконі.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Пірамал Крітікал Кер Інк.

Місцезнаходження

3950 Шелден Сьоркл, Бетлехем, Пенсильванія (ПА) 18017, США.