Стринотек

Склад

діюча речовина:іринотекану гідрохлорид;

1 мл розчину містить20 мг іринотекану; 1 флакон містить 40 мг або 100 мг іринотекану;

допоміжні речовини: кислота молочна, D-сорбіт, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Іринотекан. Код АТС L01X X19.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія або комбінована терапія хворих:

- на метастатичний рак товстої або прямої кишки, що рецидивував або прогресував після терапії із застосуванням 5-фторурацилу;

- з попередньо нелікованим метастатичним раком товстої або прямої кишки;

- з недрібноклітинною формою раку легенів;

- з дрібноклітинною формою раку легенів;

- на рак шийки матки;

- на рак яєчників;

- на неоперабельний або рецидивний рак шлунка;

- на рак стравоходу.

Іринотекан у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з рецептором епідермального фактора росту (РЕФР), що експресується при метастатичному колоректальному раку після неефективної цитотоксичної терапії іринотеканом.

Іринотекан у комбінації з 5-фторурацилом, фоліновою кислотою та бевацизумабом показаний як перша лінія лікування пацієнтів з метастатичною карциномою ободової та прямої кишки.

Іринотекан призначений для монотерапії хворих:

- на неоперабельний або рецидивний рак молочної залози;

- на плоскоклітинний рак шкіри;

- зі злоякісною меланомою;

- зі злоякісною лімфомою;

- на рак підшлункової залози;

- на гліому.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до іринотекану або допоміжних речовин;

- вагітність або період годування груддю;

- хронічні запальні захворювання кишечнику і/або порушення кишкової прохідності;

- виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;

- рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж у 3 рази верхню межу норми;

- загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВОЗ більше 2;

- одночасне застосування зі звіробоєм.

Спосіб застосування та дози

Тільки для застосування в стаціонарі спеціалістами з онкології.

Іринотекан слід вводити у вигляді розчину для внутрішньовенних інфузій протягом 30-90 хв. Cтринотек перед інфузією необхідно розчинити для досягнення кінцевої концентрації 0,12-2,8 мг/мл у 5 % розчині декстрози для ін’єкцій (бажано) або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій.

Режим дозування при монотерапії

Режим дозування при монотерапії детально вивчали в терапії метастатичного колоректального раку. Ці режими дозування можуть використовуватися і для лікування пацієнтів з іншими зазначеними формами раку.

Початкова доза. Режим щотижневого дозування. Рекомендована початкова доза для монотерапії Стринотеком становить 125 мг/м². Нижчу початкову дозу (наприклад 100 мг/м²) можна рекомендувати в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.

Лікування слід проводити шляхом повторюваних 6-тижневих циклів, що включають щотижневе лікування протягом 4 тижнів з подальшою перервою (2 тижні).

Режим дозування один раз на 2 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Стринотеку становить 250 мг/м² кожні 2 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії. Нижчу початкову дозу (наприклад 200 мг/м²) можна рекомендувати в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.

Режим дозування один раз на 3 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Стринотеку для режиму дозування один раз на 3 тижні становить 350 мг/м². Нижчу початкову дозу (наприклад 300 мг/м²) можна рекомендувати в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.

Спеціальні групи

Пацієнти з порушеною функцією печінки. Режим монотерапії щотижневий.

Для пацієнтів з порушенням функції печінки рекомендовані такі початкові дози:

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в £5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м²;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3,1-5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в £5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 50 мг/м²;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 2;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-5 разів вище верхньої межі норми, концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в 5,1-20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 40 мг/м².

Початкові дози для пацієнтів з порушенням функції печінки. Режим монотерапії кожні 3 тижні:

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми початкова доза становить 200 мг/м²;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в > 3 рази вище верхньої межі норми застосування препарату не рекомендується (безпека і фармакокінетика іринотекану при застосуванні кожні 3 тижні не були визначені для пацієнтів, у яких білірубін >3 рази перевищував верхню межу норми, тому даний режим не можна рекомендувати для таких пацієнтів).

Пацієнти з порушеною функцією нирок

Дослідження в цій популяції не проводилися. Тому при лікуванні пацієнтів з порушеною функцією нирок препарат слід застосовувати з обережністю. Іринотекан не рекомендується призначати пацієнтам, які знаходяться на діалізі.

Режими комбінованої терапії

Початкова доза

Іринотекан у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином. Стринотек у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином рекомендується для лікування хворих на метастатичний колоректальний рак.

Рекомендована початкова доза Стринотеку становить 125 мг/м², 500 мг/м² 5-фторурацилу і 20 мг/м² лейковорину. Нижчі початкові дози Стринотеку (наприклад 100 мг/м²) і 5-ФУ (наприклад 400 мг/м²) можна рекомендувати у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід призначати в повторювані 6-тижневі цикли, що включають щотижневе застосування препарату протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.

Іринотекан у комбінації з цисплатином. Іринотекан досліджувався в комбінації з цисплатином для недрібноклітинного і дрібноклітинного раку легенів, раку шийки матки, раку шлунка і раку стравоходу. Цей режим можна застосовувати в лікуванні пацієнтів з іншими зазначеними формами раку, за винятком колоректального раку.

Рекомендована початкова доза становить 65 мг/м² іринотекану і 30 мг/м² цисплатину. Нижчу початкову дозу Стринотеку (наприклад 50 мг/м²) можна рекомендувати у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід призначати в повторювані 6-тижневі цикли, що включають у себе щотижневе застосування препарату протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.

Іринотекан у комбінації з цетуксимабом. Спосіб застосування та дози комбінованого застосування цетуксимабу відповідають загальній інформації щодо препарату цетуксимаб. Зазвичай застосовують такі самі дози іринотекану, як при останніх циклах попереднього режиму із застосуванням іринотекану. Іринотекан не слід застосовувати раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Іринотекан у комбінації з бевацизумабом. Спосіб застосування та дози бевацизумабу відповідають загальній інформації щодо препарату бевацизумаб. Бевацизумаб рекомендується застосовувати у комбінації з іринотеканом (125 мг/м²)/болюс 5-фторурацил (500 мг/м²)/ фолінова кислота (20 мг/м²) один раз на тиждень 4 тижні кожні 6 тижнів.

Тривалість лікування

Для режимів монотерапії та комбінованої терапії лікування додатковими циклами Стринотеку можна продовжити на невизначений термін пацієнтам, у яких досягається позитивна реакція з боку пухлини, або пацієнтам, у яких пухлина залишається стабільною. Необхідно ретельно контролювати пацієнтів щодо токсичності, а у випадку виникнення токсичних проявів, нечутливих до модифікації дози і звичайного підтримуючого лікування, терапію слід припинити.

Рекомендації щодо модифікації дози

Рекомендоване коригування дози протягом циклу терапії на початку кожного наступного циклу лікування для режимів монотерапії описано в нижченаведеній таблиці. Дані рекомендації ґрунтуються на токсичних властивостях, що виявлені при застосуванні Стринотеку. Для модифікацій на початку наступного циклу терапії дозу Стринотеку слід зменшити відповідно до початкової дози попереднього циклу.

Рекомендовані модифікації дози протягом циклу терапії і на початку кожного наступного циклу терапії для Стринотеку, 5-фторурацилу та лейковорину описані в нижченаведеній таблиці.

Рекомендовані модифікації дози для Стринотеку і цисплатину на початку кожного циклу терапії, а також рекомендовані модифікації дози протягом циклу терапії описані в нижченаведених таблицях.

Рекомендована модифікація дози цетуксимабу: при одночасному застосуванні з іринотеканом слід керуватися повною інформацією призначення препарату цетуксимаб.

Рекомендована модифікація дози бевацизумабу: при одночасному застосуванні з препаратами іринотекан/5-фторурацил/фолінова кислота слід керуватися повною інформацією призначення препарату бевацизумаб.

Усі модифікації дози повинні ґрунтуватися на виявленій токсичності. Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки рівень токсичності не досягне рівня 2 або менше. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для лікування токсичних наслідків хіміотерапії. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, необхідно розглянути можливість припинення застосування Стринотеку.

Рекомендовані модифікації дози для режиму монотерапії

Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ³1 500/мм³, а кількість тромбоцитів – до ³100 000/мм³ і повністю не припиниться діарея, пов’язана з попереднім лікуванням. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для лікування інтоксикації, спричиненої хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, необхідно припинити застосування Стринотеку (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Рекомендовані модифікації дози для режиму монотерапії

Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Стринотек , 5-ФУ і лейковорин

У пацієнтів необхідно відновити функцію кишечнику до рівня, що передував лікуванню, без потреби в призначенні проносних засобів щонайменше протягом 24 годин перед наступним призначенням хіміотерапії. Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ³1 500/мм³_, кількість тромбоцитів – до ³100 000/мм³ і не зникне діарея, пов’язана з лікуванням. Слід припинити хіміотерапію на 1-2 тижні для лікування інтоксикації, пов’язаної з хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, слід розглянути питання про припинення застосування Стринотеку (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Стринотек, 5-ФУ і лейковорин

^а – відповідно до стартової дози попереднього циклу лікування;

^б – Стринотек – 1 рівень зменшення дози становить 25 мг/м²; 5-фторурацил – 1 рівень зменшення дози становить 100 мг/м²; доза лейковорину залишається 20 мг/м².

Модифікації дози на початку нового циклу комбінованої терапії цисплатином та Стринотеком (мг/м²)

Ґрунтується на максимальній токсичності, що спостерігалась у попередньому циклі

Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ³1 500/мм³, а кількість тромбоцитів – до ³100 000/мм³ і повністю не припиниться діарея, пов’язана з лікуванням. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для корекції токсичних проявів, пов’язаних з лікуванням. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, слід припинити застосування Стринотеку (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Модифікації дози на початку нового циклу комбінованої терапії цисплатином та Стринотеком (мг/м²)

^а – цисплатин – рівень зменшення дози = 7,5 мг/м²;

^б – Стринотек – рівень зменшення дози = 10 мг/м²;

^в – нейтропенія з пропасницею визначається за критеріями загальної токсичності, версія 2 – температура ≥38,5 ºС і супроводжується нейтропенією 9/л.

Таблиця 4

Модифікації дози протягом комбінованого режиму цисплатину та Стринотеку (мг/м²)

Грунтується на максимальній токсичності, що виявлялася на початку циклу

^а – цисплатин – рівень зменшення дози = 7,5 мг/м²;

^б – Стринотек – рівень зменшення дози = 10 мг/м²;

^в – нейтропенія з пропасницею визначається за критеріями загальної токсичності, версія 2 – температура ≥38,5 ºС і супроводжується нейтропенією 9/л.

Побічні реакції

Нижче представлені дані побічних ефектів екстенсивно накопичувалися та аналізувалися для програми досліджень при метастатичному колоректальному раку, що рецидивує або прогресує після терапії на основі 5-ФУ (друга черга). Очікується, що побічні ефекти для інших призначень будуть подібними до таких при колоректальному раку другої черги.

Побічні ефекти, наведені у даному розділі, стосуються іринотекану. Відсутні дані щодо впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або навпаки. У комбінації з цетуксимабом додатково повідомляється про побічні ефекти, притаманні цетуксимабу (наприклад такі, як вугреподібне висипання), тому також слід звернутися до повної інформації, що стосується призначення цетуксимабу.

Артеріальна гіпертензія 3 ступеня була основним значним фактором ризику при додаванні бевацизумабу до комплексу іринотекан/5-фторурацил/фолінова кислота. Збільшення побічних ефектів хіміотерапії 3 – 4 ступеня – діареї та лейкопенії – при цьому режимі не було значним порівняно з таким у пацієнтів, яким застосовують комбінацію іринотекан/5-фторурацил /фолінова кислота окремо. Щодо іншої інформації про побічні реакції при комбінованому застосуванні з бевацизумабом слід керуватися повною інформацією стосовно цього препарату.

Від 100 до 125мг/м² режиму дозування монотерапії

Щотижневий режим дозування іринотекану був оцінений у пацієнтів з метастатичною карциномою товстого кишечнику або прямої кишки, що рецидивувала або прогресувала після терапії 5-ФУ. Випадки смерті були, ймовірно, пов’язані з препаратом. Спостерігалася сукупність медичних явищ, які є відомими ефектами іринотекану (мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонкокишкова непрохідність, накопичення рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея і дегідратація). Пропасниця, що супроводжується нейтропенією, визначена за НІР як 4 стадія нейтропенії і 2 стадія пропасниці. Первинними побічними реакціями, пов’язаними з препаратом, були діарея з/або без нудоти і/або блювання; нейтропенія/лейкопенія з/або без діареї і/або пропасниця; нудота і/або блювання.

Протягом циклу лікування і для наступних циклів на основі індивідуальної переносимості пацієнтам були проведені корекції дози іринотекану. Найбільш загальними причинами зниження дози були пізня діарея, нейтропенія і лейкопенія.

Від 300 до 350мг/м² режиму дозування монотерапії один раз на 3 тижні

Хворі на метастатичний колоректальний рак, у яких хвороба прогресувала після попередньої терапії 5-ФУ, отримували іринотекан один раз кожні 3 тижні. Випадки смерті були потенційно пов’язані з лікуванням іринотеканом і віднесені відповідно до нейтропенічної інфекції, діареї 4 ступеня і астенії.

Перелік побічних ефектів. Побічні ефекти, пов’язані із застосуванням препарату (рівень 1-4 НІР), які були виявлені більше ніж у 10 % пацієнтів при режимі щотижневого дозування.

Порушення з боку травного тракту ­­– пізня діарея, нудота, блювання, рання діарея, спазми кишечнику/біль, анорексія, стоматит.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи – лейкопенія, анемія, нейтропенія.

Загальні порушення – астенія, пропасниця.

Порушення метаболізму і обміну речовин – зменшення маси тіла, дегідратація.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини – алопеція.

Порушення з боку серцево-судинної системи – тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптову смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення серцево-судинної системи).

Перелік побічних ефектів НІР 3 і 4 рівня, які спостерігалися в ході клінічних досліджень режимів дозування щотижня й один раз кожні 3 тижні (N=620), наведений нижче.

Порушення з боку травного тракту – пізня діарея, нудота, спазми кишечнику/біль.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи – лейкопенія, нейтропенія.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини – алопеція.

Побічні ефекти НІР 3 і 4 рівня, пов’язані із застосуванням препарату, які спостерігалися під час клінічних досліджень у 1-10 % пацієнтів.

Інфекції та інвазії – інфекція.

Порушення з боку травного тракту – блювання, рання діарея, запор, анорексія, мукозит.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи – анемія, тромбоцитопенія.

Загальні порушення – астенія, пропасниця, біль.

Порушення метаболізму і обміну речовин – дегідратація, гіповолемія.

Гепатобіліарні порушення – білірубінемія.

Дихальні, торакальні і медіастинальні порушення – диспное.

Зміни лабораторних показників – підвищений рівень креатиніну.

Побічні ефекти НІР 3 і 4 рівня, пов’язані із застосуванням препарату, які спостерігалися під час клінічних досліджень у менше ніж 1 % хворих.

Інфекції та інвазії – сепсис.

Порушення травного тракту – захворювання прямої кишки, кандидоз травного тракту.

Загальні порушення – пропасниця, нездужання.

Порушення метаболізму і обміну речовин – зменшення маси тіла, гіпокаліємія, гіпомагнеземія.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини – висипання, шкірні прояви.

Розлади нервової системи – розлади ходи, сплутаність свідомості, головний біль.

Серцеві розлади – гіпотензія, синкопе, кардіоваскулярні порушення.

Розлади сечовидільної системи – інфекції сечовивідних шляхів.

Розлади репродуктивної системи – біль у молочних залозах.

Зміна лабораторних показників – підвищений рівень лужної фосфатази, збільшення активності γ‑глютамілтранспептидази (GGTP).

У ході клінічних досліджень іринотекану повідомлено про такі додаткові випадки, пов’язані з препаратом, які не задовольняють критерії, зазначені вище як у >10 % 1-4 рівня НІР або як 3 і 4 рівня НІР: риніт, підвищене слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищене потовиділення, гіперемія, брадикардія, запаморочення, екстравазація, синдром лізису пухлини і утворення виразок товстого кишечнику.

Постреєстраційні спостереження

Порушення з боку серцево-судинної системи

Випадки ішемії міокарда під час застосування іринотекану спостерігалися переважно у пацієнтів з існуючими супутніми серцевими захворюваннями, іншими відомими факторами ризику серцевих захворювань або попередньої цитотоксичної хіміотерапії.

Порушення з боку травного тракту

Було повідомлено про нечасті випадки кишкової непрохідності, ілеусу, мегаколону або шлунково-кишкової кровотечі і окремі випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт. У деяких випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією. Було відзначено випадки ілеусу без попереднього коліту, а також окремі випадки перфорації кишечнику.

Спостерігались поодинокі випадки симптоматичного панкреатиту або зростання рівнів панкреатичних ферментів.

Гіповолемія

Спостерігались окремі випадки порушення функції нирок і гострої ниркової недостатності, переважно у пацієнтів, які інфікувались і/або виснажені через тяжкі шлунково-кишкові симптоми токсичності.

Були виявлені нечасті випадки ниркової недостатності, зниження тиску або недостатності кровообігу в пацієнтів, які мали епізоди дегідратації, пов’язаної з діареєю і/або блюванням, або сепсисом.

Порушення з боку імунної системи

Повідомлено про реакції гіперчутливості, включаючи тяжкі анафілактичні або анафілактоїдні реакції.

Порушення з боку скелетно-м’язової і сполучної тканини

Повідомлено про ранні ефекти, такі як м’язова контрактура або судоми і парестезія.

Порушення з боку респіраторного тракту

Інтерстиціальна хвороба легенів, представлена у вигляді легеневих інфільтратів, є нечастою під час терапії іринотеканом. Повідомлено про ранні ефекти, такі як диспное. Також повідомляється про епізоди гикавки.

Лабораторні показники

Повідомлено про окремі випадки гіпонатріємії, здебільшого пов’язаної з діареєю і блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) за відсутності прогресуючих метастазів печінки.

Передозування

Разові дози іринотекану до 750 мг/м² призначалися пацієнтам з різними формами раку. Побічні ефекти у цих пацієнтів були подібні до тих, про які повідомлялося при рекомендованих дозуваннях і режимах. Були отримані повідомлення про передозування дозами, наближеними до подвійних рекомендованих терапевтичних доз, що можуть бути летальними. Найбільш значущими побічними реакціями були тяжка нейтропенія і тяжка діарея.

Лікування: слід розпочати інтенсивне підтримуюче лікування для того, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування інфекційних ускладнень.

Антидот іринотекану невідомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю

На даний час немає даних стосовно безпеки застосування іринотекану для лікування вагітних.

Іринотекан не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення Стринотеку для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції.

Оскільки існує небезпека розвитку небажаних реакцій у немовляти, на період лікування Стринотеком слід припинити годування груддю.

Діти

Ефективність і безпека застосування препарату Стринотек дітям не встановлені, тому не слід призначати препарат цій категорії пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Іринотекан слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні потенційно токсичних онкологічних препаратів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.

Поводження з цією потенційно токсичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій потенційно токсичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними захисними засобами, наприклад стерильними одноразовими рукавичками, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних про необхідність уникнення роботи з потенційно токсичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами.

При потраплянні концентрату іринотекану, відновленого розчину або розчину для інфузій, на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення іринотекану, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації потенційно токсичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Особливості застосування

Препарат до інфузії потрібно ретельно оглянути з метою виявлення можливого вмісту чужорідних часток і/або зміни забарвлення розчину.

Введення. Стринотек слід вводити тільки під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії в онкології. Відповідне лікування ускладнень можливе тільки при забезпеченні адекватної діагностики та стандартів терапії.

У нижчезазначених випадках Стринотек призначають тільки в тому разі, коли очікуваний ефект від застосування препарату перевищує можливий ризик:

- лікування пацієнтів з наявністю факторів ризику, особливо з функціональним статусом за шкалою ВООЗ = 2;

- у поодиноких випадках, коли пацієнти не дотримуються рекомендацій щодо запобігання виникненню побічних ефектів (зокрема, за необхідності негайної та тривалої антидіарейної терапії разом з підвищеним вживанням рідини). Такі пацієнти потребують ретельного клінічного контролю.

Холінергічні симптоми. У пацієнтів можуть спостерігатися холінергічні симптоми, зокрема риніт, підвищена слинотеча, міоз, сльозотеча, потовиділення, припливи (вазодилатація), брадикардія та гіперперистальтика, яка може спричинити спазми кишечнику та ранню діарею (діарею, що виникає протягом 8 годин після введення Стринотеку). Ці симптоми можуть виникати під час або відразу після введення Стринотеку, можуть бути пов’язані з антихолінестеразною активністю препарату та з більшою ймовірністю спостерігаються при застосуванні вищих доз. Для таких пацієнтів може бути доцільним терапевтичне або профілактичне введення 0,25 -1 мг атропіну підшкірно або внутрішньовенно (крім випадків протипоказань до такого лікування).

Екстравазація. Хоча Стринотек не чинить шкірно-наривної дії, слід запобігати процесу екстравазації. Для цього потрібен контроль місця інфузії з метою запобігання виникненню запалення. При виникненні екстравазації необхідно промити місце ін’єкції та прикласти до нього лід.

Печінка. У ході клінічних досліджень порушення активності печінкових ферментів 3-4 ступеня згідно з критеріями загальної токсичності Національного інституту раку (HIP) спостерігалося менше ніж у 10 % пацієнтів. Зазвичай ці випадки спостерігаються за наявності печінкових метастазів та безпосередньо не пов’язані із застосуванням Стринотеку.

Кров. Стринотек часто спричиняє нейтропенію, лейкопенію та анемію, що можуть бути тяжкими, тому препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку. Зрідка може спостерігатися виражена тромбоцитопенія. Під час клінічних досліджень частота нейтропенії 3-4 ступеня за критеріями HIP достовірно частіше спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота. Більший ризик розвитку 3-4 ступеня нейтропенії виявляється у пацієнтів з рівнями білірубіну в сироватці вище 1 мг/дл. Зв’язок частоти розвитку нейтропенії 3-4 ступеня із віком або статтю не встановлений.

Нейтропенічна пропасниця (при нейтропенії 4 ступеня HIP та пропасниці ³ 2 ступеня) зустрічається менше ніж у 10 % пацієнтів у ході клінічних досліджень. Однак описано летальні випадки, пов’язані із сепсисом унаслідок нейтропенії на тлі лікування Стринотеком. Нейтропенічні ускладненя слід лікувати антибіотиками. У випадках розвитку нейтропенічної пропасниці або зниження абсолютної кількості нейтрофілів менше 1 000/мм³ лікування Стринотеком слід тимчасово припинити. При виникненні клінічно значущої нейтропенії необхідно зменшити дозу препарату.

Алергічні реакції. Описані випадки розвитку алергічних реакцій, включаючи тяжкі анафілактичні/анафілактоїдні реакції.

Імуносупресивний ефект/збільшення чутливості до інфекції.Застосуванняживих або живих атенуйованих (ослаблених) вакцин у імуноскомпрометованих хіміотерапією (включаючи іринотекан) пацієнтів може призвести до тяжких або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбиті або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак відповідь на ці вакцини може бути знижена.

Пізня діарея. Пізня діарея (зазвичай виникає більше ніж через 8 годин після застосування Стринотеку) може бути тривалою та призводити до зневоднення, електролітного дисбалансу або сепсису і може становити загрозу для життя. У ході клінічних досліджень у кожному з 3-тижневих курсів лікування середній термін виникнення пізньої діареї становив 5 днів після інфузії Стринотеку, а в кожному з 1-тижневих курсів лікування – 11 днів після інфузії Стринотеком. При стартовій тижневій дозі 125 мг/м² середня тривалість пізньої діареї будь-якого ступеня становила 3 дні, а при діареї 3-4 ступеня – 7 днів. Частота діареї 3-4 ступеня була вища у пацієнтів віком від 65 років. При цьому також спостерігалися виразки кишечнику, часто з кровотечами.

Для лікування пізньої діареї слід застосовувати лоперамід при перших ознаках слабооформленого чи рідкого випорожнення або прискорення випорожнення кишечнику. Рекомендований для дорослих режим прийому лопераміду становить 4 мг у вигляді стартової дози та по 2 мг кожні 2 години до припинення діареї протягом щонайменше 12 годин. Вночі пацієнт повинен застосовувати 4 мг лопераміду кожні 4 години. Тривалість застосування лопераміду становить не менше 12 годин, але не більше 48 годин через ризик розвитку паралітичної непрохідності. Премедикація лоперамідом не рекомендована. Хворі з діареєю повинні перебувати під постійним наглядом, одержувати замісну терапію електролітами та рідиною у випадках зневоднення і антибіотикотерапію у випадку непрохідності, пропасниці або тяжкої нейтропенії. Крім випадків застосування антибіотикотерапії, госпіталізація необхідна в таких ситуаціях:

- діарея у поєднанні з пропасницею;

- тяжка діарея (що потребує внутрішньовенної гідратації);

- блювання у поєднанні з діареєю;

- діарея, що триває більше 48 годин, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Після першого етапу лікування наступна тижнева фаза хіміотерапії може проводитися тільки при стабілізації моторики кишечнику за відсутності необхідності антидіарейної хіміотерапії не менше 24 годин після припинення діареї. При діареї 2-4 ступеня слід зменшити дозу Стринотеку при наступній фазі лікування.

Хронічні захворювання кишечнику та/або кишкова непрохідність. Стринотек не слід призначати до повної ліквідації обструкції кишечнику.

Нудота і блювання. Стринотек є еметогенним засобом. Нудота і блювання часто бувають тяжкими і виникають у ході або відразу після інфузії препарату. Премедикація противоблювотними засобами (антиеметики) потрібно проводити в день лікування за 30 хв до початку інфузії Стринотеку, за необхідності можна застосовуватия антиеметики і на подальших етапах лікування. Пацієнтів з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю потрібно терміново госпіталізувати.

Нервова система. Іноді спостерігається запаморочення, що може бути симптомом ортостатичної гіпотензії у пацієнтів зі зневодненням.

Нирки. Може спостерігатися підвищення сироваткового креатиніну або азоту сечовини. Описані випадки гострої ниркової недостатності, зазвичай пов’язані з інфекційними ускладненнями або зневодненням на тлі блювання та діареї. Також описані поодинокі випадки ниркової дисфункції на тлі синдрому лізису пухлини.

Дихальна система. Описані випадки диспное 3-4 ступеня. Невідомо, яка роль злоякісних захворювань легенів або попередніх легеневих захворювань у розвитку диспное. У ранніх дослідженнях, що проводилися в Японії у невеликої кількості пацієнтів описаний потенційно загрозливий для життя пульмонарний синдром із диспное, пропасницею та ретикулонодулярними проявами на рентгенограмі грудної клітки. Важко оцінити роль терапії Стринотеком у розвитку зазначеного синдрому, оскільки у цих пацієнтів також спостерігається рак легенів або попередні легеневі захворювання.

Зрідка спостерігається інтерстиціальна легенева патологія у вигляді легеневих інфільтратів, яка може мати летальні наслідки. Фактори ризику розвитку зазначеної патології включають попередні легеневі захворювання, застосування пневмотоксичних засобів, променевої терапії та колонієстимулюючого фактора. За наявності вищезазначених факторів ризику слід забезпечити постійний контроль розвитку респіраторних симптомів до та під час терапії Стринотеком.

Інші перестороги. Оскільки зазначений препарат містить D-сорбіт, він протипоказаний при спадковій непереносимості фруктози.

Пацієнти літнього віку. Для таких пацієнтів слід застосовувати спеціальні дозові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс Стринотеку знижується і відповідно зростає ризик гепатотоксичності. Застосування Стринотеку у вигляді монотерапії, згідно з дозовою схемою одноразово кожні 3 тижні, пацієнтам з концентраціями загального білірубіну сироватки, що втричі перевищують визначену верхню межу норми, не досліджувалося. Функції печінки слід контролювати до початку лікування та потім щомісячно, а також за клінічними показаннями.

Променева терапія. У пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота, зростає ризик мієлосупресії при застосуванні Стринотеку. При лікуванні таких пацієнтів слід бути дуже обережними. Для цих пацієнтів слід застосовувати спеціальні добові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.

Функціональний стан. У пацієнтів з поганим функціональним станом зростає ризик побічних ефектів при застосуванні Стринотеку. Спеціальні рекомендації для пацієнтів з функціональним станом 2 згідно з критеріями Східної об’єднаної групи з онкології (СОГО) слід застосовувати відповідно до обраного режиму дозування. Пацієнтам з функціональним станом 3 та 4 застосування Стринотеку протипоказано. У пацієнтів, які отримували Стринотек/5-фторурацил/лейковорин або 5-фторурацил/лейковорин у ході порівняльних клінічних досліджень, показники госпіталізації, нейтропенічної пропасниці, тромбоемболій, припинення першого циклу лікування та ранньої смерті були вищими у пацієнтів з початковим функціональним статусом 2 порівняно з відповідними показниками у пацієнтів зі статусом 0 та 1.

Рак шлунка. У хворих на рак шлунка зростає ризик мієлосупресії та інших проявів токсичності при лікуванні Стринотеком. Для лікування таких пацієнтів слід застосовувати нижчі стартові дози препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору протягом 24 годин після інфузії Стринотеку і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем і роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо такі симптоми виявляються.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Блокатори нервово-м’язової провідності. Взаємодії між Стринотеком і блокаторами нервово-м’язової передачі не можна виключати. Оскільки Стринотек має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Протипухлинні засоби. Побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія та діарея, будуть підсилені іншими протипухлинними засобами, які мають подібний профіль побічного ефекту.

Дексаметазон. Лімфоцитопенія визначалась у пацієнтів, які отримували іринотекан, і, можливо, призначення дексаметазону як антиеметику збільшує ймовірність лімфоцитопенії. Однак серйозних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.

Гіперглікемію спостерігали у хворих на діабет або при непереносимості глюкози під час застосування іринотекану. Ймовірно, що дексаметазон, який отримували як антиеметик, сприяв виникненню гіперглікемії у деяких пацієнтів.

Проносні засоби. Проносні засоби, що застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість або тяжкість діареї.

Сечогінні засоби. Вторинна дегідратація при блюванні або діареї може бути спричинена іринотеканом. Лікар може відмінити сечогінні засоби під час режиму дозування іринотеканом і в період активного блювання або діареї.

Протисудомні засоби. Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYР3А (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), спричиняє зменшення концентрацій активного метаболіту SN-38. Слід з обережністю призначати лікування протисудомними препаратами (що не індукують ферменти) щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом пацієнтів, які потребують терапії протисудомними препаратами.

Кетоконазол. Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів, які отримують супутню терапію кетоконазолом, що призводить до зростання SN-38. Застосування кетоконазолу потрібно припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Звіробій (Hypericum perforatum). Концентрація активного метаболіту SN-38 зменшується у пацієнтів, які приймали Стринотек одночасно з препаратами звіробою. Застосування цих препаратів потрібно припинити принаймі за тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.

Атазанавіру сульфат. Супутнє застосування атазанавіру сульфату, інгібітору CYP3A4 та UGT1А1, може збільшити системні концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарі повинні брати це до уваги, коли призначають комбінацію зазначених препаратів.

Бевацизумаб. У ході дослідження плазмові концентрації іринотекану були однакові у пацієнтів, які застосовували іринотекан/5-фторурацил/фолінову кислоту окремо або у комбінації з бевацизумабом. Концентрація SN-38, активного метаболіту іринотекану, була в середньому на 33 % вище у пацієнтів, які застосовували іринотекан/5-фторурацил/фолінову кислоту у комбінації з бевацизумабом, порівняно із такою при застосуванні їх окремо. Враховуючи високу варіабельність поміж пацієнтами та обмежену кількість зразків, точно не з’ясовано, чи зумовлено підвищення рівнів SN-38 препаратом бевацизумаб. Також спостерігається незначне підвищення побічних ефектів - діареї та лейкопенії. При застосуванні комбінації іринотекан/5-фторурацил/фолінова кислота та бевацизумабу у пацієнтів редукція дози була більшою.

Пацієнтам, у яких розвинулася тяжка діарея, лейкопенія або нейтропенія при застосуванні бевацизумабу та іринотекану, потрібно модифікувати дозу іринотекану відповідно до наведених у розділі «Спосіб застосування та дози» рекомендацій.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Іринотекану гідрохлорид – протипухлинний засіб, представник інгібіторів топоізомерази І. Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину, екстракту алкалоїду з рослини Camptotheca acuminata (камптотека шпичаста).

Іринотекан та його активний метаболіт SN-38 зв’язуються з комплексом топоізомераза І-ДНК і попереджують релігацію цих однониткових послідовностей. Останні дослідження свідчать, що цитотоксичність іринотекану пов’язана з пошкодженням двониткової ДНК у процесі її синтезу, коли фермент реплікації взаємодіє із четвертинним комплексом, утвореним топоізомеразою І, ДНК та іринотеканом або SN-38.

Іринотекан є водорозчинним попередником ліпофільного метаболіту SN-38. SN-38 утворюється з іринотекану шляхом карбоксилестеразаопосередкованого карбонатного зв’язування між камптотецином та дипіперидиновим бічним ланцюгом. Як інгібітор топоізомерази І, виділеної з ліній пухлин людини та гризунів, SN-38 приблизно в 1 000 разів потужніший, ніж іринотекан. Аналіз цитотоксичності invitro свідчить, що потужність SN-38 порівняно з іринотеканом варіює від 2 до 2 000. Однак показники площі під кривою співвідношення концентрація/час (АUС) у плазмі для SN-38 становлять 2-8 % від таких для іринотекану. І іринотекан, і SN-38 існують в активній лактонній та неактивній гідроксильній аніонній формі. Між цими формами існує рН-залежна рівновага. При цьому кисла рН прискорює утворення лактону, тоді як лужна рН прискорює утворення гідроксильної аніонної форми.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенної інфузії у людини плазмові концентрації іринотекану знижуються мультиекспоненціонально, при цьому середнє значення періоду напіврозпаду становить 6 годин. Середнє значення періоду напіврозпаду SN-38 становить 10 годин. Середні значення періоду напіврозпаду лактонної та гідроксильної аніонної форми іринотекану та SN-38 подібні до таких в іринотекані та SN-38 в цілому, оскільки ці форми знаходяться в рівновазі.

У діапазоні доз 50-350 мг/м² AUC для іринотекану зростає лінійно та дозозалежно; AUC для SN-38 зростає менше, ніж пропорційно дозі. Максимальні концентрації SN-38 загалом спостерігаються через 1 годину після закінчення 90-хвилинної інфузії іринотекану.

Іринотекан помірно зв’язується з білками плазми (30-68 %). SN-38 інтенсивно зв’язується з білками плазми (приблизно 95 %). Іринотекан та SN-38 переважно зв’язуються з альбуміном.

Метаболічна конверсія іринотекану в активний метаболіт SN-38 опосередкована ферментом карбоксилестеразою і відбувається в печінці. В подальшому SN-38 утворює глюкуронідний метаболіт шляхом кон’югації. SN-38–глюкуронід має 1/50-1/100 цитотоксичної активності SN-38 при аналізі на двох лініях клітин invitro. Розподіл іринотекану у людини досліджений неповністю. Екскреція іринотекану із сечею становить 11-20 %, SN-38 – менше 1 %, SN-38 - глюкуроніду – 3 %. Кумулятивна екскреція іринотекану та його метаболітів (SN-38 та SN-38-глюкуроніду) з жовчю та сечею протягом 48 годин після введення іринотекану коливається від 25 % (100 мг/м²) до 50 % (300 мг/м²).

Фармакокінетика в окремих популяціях

Пацієнти літнього віку. Дослідження не виявили різниці фармакокінетики іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду в пацієнтів літнього віку і віком до 65 років. Кінцевий термін напіврозпаду іринотекану у пацієнтів віком до 65 років становив 5,5 години, а у пацієнтів віком від 65 років – 6 годин. AUC_0-24 для SN-38 у пацієнтів віком від 65 років була на 11 % вище, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ця різниця не була статистично достовірною.

Стать. Фармакокінетика іринотекану не залежить від статі.

Раса. Особливостей фармакокінетики іринотекану у пацієнтів різних рас не досліджували.

Печінкова недостатність. Кліренс іринотекану знижується у пацієнтів з порушеннями функцій печінки, при цьому концентрації SN-38 зростають. Вираженість цього ефекту залежить від ступеня порушень функцій печінки, визначеного шляхом оцінки концентрацій загального білірубіну і трансаміназ у сироватці.

Ниркова недостатність. Впливу ниркової недостатності на фармакокінетику іринотекану не досліджували.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин злегка жовтуватого кольору.

Несумісність

Не застосовувати розчинники, які не вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».

Не змішувати в одній ємності або системі для інфузій з іншими препаратами.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

За умови розведення із дотриманням жорстких правил асептики в контрольованих та стандартизованих умовах термін зберігання розведеного препарату не повинен перевищувати 24 годин при температурі від +2 °C до +8 °C або 12 годин при кімнатній температурі.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, який застосовує розчин.

Препарат призначений для одноразового застосування. Інфузійний розчин слід використати негайно. Невикористаний розчин потрібно утилізувати.

Упаковка

По 2 мл або 5 мл препарату у флаконах зі скла, закупорених гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Онко Терапіз Лімітед

ONCO THERAPIES LIMITED

Місцезнаходження

Плот № 284Б, Боммасандра-Джігні Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор – 560 105, Індія

Plot № 284B, Bommasandra-Jigni Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore – 560 105, India

Заявник

М.Біотек Лтд

M.Biotech Ltd

Місцезнаходження

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom