Фенилкетонурия – это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, которая входит в состав пищевых белков.
Заболевание проявляется в первом полугодии жизни ребёнка и отличается различными нарушениями в виде отставания в развитии, изменениями тонуса мышц, повышенным беспокойством, судорожными проявлениями.
Эпидемиология
Наименьшее распространение заболевания регистрируется в Японии – 1:80500, более высокое – в Турции 1:4370, в России распространённость заболевания составляет 1:7000.
Заболевание имеет большую распространённость среди европеоидной расы с определёнными колебаниями среди различных популяций: выше в восточно-европейской популяции и менее выраженной в западных, юго-западных популяциях Европы.
Этиология
Классическая фенилкетонурия (первого типа) развивается при недостатке фермента фенилаланингидроксилазы, что становится причиной накопления фенилаланина и веществ, образующихся при его распаде, в различных биологических жидкостях.
Заболевание связано с мутагенными нарушениями в гене фенилаланингидроксилазы.
Фенилкетонурия второго типа развивается при недостатке дигидроптеридинредуктазы, что сопровождается невозможностью трансформации фенилаланина в тирозин и накоплением предшественников катехоламинов и серотонина. Заболевание спровоцировано мутагенным нарушением гена для цитозольной дигидроптеридинредуктазы.
Фенилкетонурия третьего типа развивается при дефиците 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, при участии которой происходит выработка тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание спровоцировано мутагенным изменением гена для цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы.
Все формы заболевания характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования.
Патогенез
При невозможности трансформации фенилаланина в тирозин он и продукты его распада накапливаются в биологических жидкостях, что обуславливает токсическое влияние на центральную нервную систему.
Основное патогенетическое воздействие принадлежит возникающим нарушениям обмена серотонина и катехоламинов, которым отводится немаловажное значение в регуляции нормального развития и деятельности центральной нервной системы.
Клиническая картина
Классическая фенилкетонурия (первого типа)
Симптоматика заболевания наиболее часто развивается в первом полугодии жизни ребёнка.
Начальные проявления заболевания характеризуются низкой активностью ребёнка, отсутствие интереса к окружающему, раздражительностью, частыми срыгиваниями, ослабленным мышечным тонусом или возникновением судорог, кожными аллергическими проявлениями.
Ребёнок значительно отстаёт в психическом и речевом развитии, мышечные сокращения дискоординированные, размеры черепа не соответствуют возрасту или, наоборот, формируется гидроцефалия.
Частым фенотипическим проявлением является отсутствие пигментации кожи и волос, радужки глаз. Моча приобретает свойственный заболеванию «мышиный запах».
У половины больных первым признаком заболевания могут быть эпилептические приступы, которые плохо реагируют на противосудорожную терапию.
Фенилкетонурия второго типа
Фенилкетонурия второго типа развивается в течение первого года жизни.
Симптоматика характеризуется нарушением психомоторного развития, повышенной возбудимостью, усилением сухожильных рефлексов и спастическим тетрапарезом. При прогрессировании заболевания выявляется гипотония, повышение температуры тела, гиперслюновыделение, микроцефалия.
Особенностями этой формы является гибель клеток головного мозга, развитие гиперваскуляризации с отложениями солей кальция в коре и других структурах головного мозга. Заболевание имеет тенденцию к прогрессированию и нередко имеет смертельный исход в двух-, трёхлетнем возрасте.
Фенилкетонурия третьего типа
Фенилкетонурия третьего типа отличается выраженным недостатком пирувоилтетрагидроптеринсинтазы и признаками паркинсонизма, что, возможно, обусловлено недостатком допамина в базальных ганглиях.
Симптоматика экстрапирамидной недостаточности сопровождается постуральной нестабильностью, повышенной продукцией слюны с нарушением акта глотания, гипокинезией и затруднением при ходьбе, окулогирными кризами.
Выделяют два отличающихся фенотипа дефицита 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы:
– центральная тяжёлая форма (развивается в 80% случаев) характеризуется выраженным недостатком биогенных аминов в ликворе;
– периферийная умеренная форма характеризуется нормальным количеством медиаторов и умеренной гиперфенилаланинемией.
Своевременное уменьшение концентрации фенилаланина может в значительной мере снизить серьёзные последствия, но невыполнение диетотерапии и недостаточный контроль за уровнем фенилаланина в крови могут стать причиной сниженного интеллекта, замедленной речи, снижения памяти, недостаточной концентрации внимания и проблемного поведения.
У взрослых больных, которые прекратили соблюдение диетических рекомендаций, развивается ухудшение неврологического и психического состояния с развитием отдаленной эпилепсии, депрессивного стояния, тремора и атактических проявлений.
Синдром материнской фенилкетонурии среди детей, рожденных от женщин с фенилкетонурией, которые не получали диетическое лечение до зачатия и во время беременности, развивается практически в 90% случаев. Синдром характеризуется значительным отставанием в умственном и физическом развитии, врождёнными пороками сердца, микроцефалией и дисморфией лица.
Диагностика
Любые формы фенилкетонурии возможно выявить на доклинической стадии в первые дни жизни ребёнка путём проведения скринингового исследования для обнаружения гиперфенилаланинемии.
Для выявления заболевания проводятся тест Гатри, хроматография, флюориметрия, тандемная масс-спектрометрия.
Основным диагностическим подтверждения фенилкетонурии является определение фенилаланина в крови, который не должен превышать 0–2 мг/дл.
У всех родившихся детей на четвёртый день жизни берётся кровь из пятки для определения количества фенилаланина.
При выявлении фенилаланина свыше 2,0 мг/дл проводятся дополнительные обследования для выявления причины возникновения данного состояния.
Уровень фенилаланина в крови от 2,1 до 8,0 мг/дл считается доброкачественной гиперфенилаланинемией. Детей с таким уровнем фенилаланина в крови наблюдают в медико-генетической консультации на протяжении первого года жизни.
Фенилаланин-наргрузочная проба позволяет дифференцировать доброкачественную или преходящую форму гиперфенилаланинемии.
Проводится медико-генетическое консультирование семьи, предусматривающее пренатальное выявление вероятности развития фенилкетонурии.
Выявление изменений в генах осуществляется молекулярно-генетическими методами исследований, кроме того, с помощью этих методов возможно установить гетерозиготное носительство нарушения в гене и провести пренатальную диагностику.
Дифференциальная диагностика
Фенилкетонурию необходимо дифференцировать с преходящей гиперфенилаланинемией недоношенных, тирозинемией, галактоземией, иными болезнями с нарушением функции печени.
Лечение
Единственным эффективным методом лечения является диетотерапия, предусматривающая максимальное ограничение фенилаланина путём исключения из рациона питания продуктов с большим содержанием белка.
Дефицит белка компенсируется специализированными лечебными продуктами с отсутствием фенилаланина. Для каждой формы фенилкетонурии применяются специфические методы диетотерапии.
Результаты эффективности лечения в большой степени имеют зависимость от своевременности его начала и выполнения методических рекомендаций диетотерапии, поэтому она должна быть начата не позднее первых недель жизни.
Эффективность лечения оценивается по уровню фенилаланина в крови.
Прогноз
Формирование характерных для фенилкетонурии нарушений зависит от формы заболевания и связанной с ней тяжести ферментативных нарушений, своевременности и адекватности специализированного лечения.
Классическая фенилкетонурия, установленная в первые недели жизни ребёнка, при своевременно начатом лечении имеет благоприятный прогноз.
Профилактика
Профилактические мероприятия проводятся по следующим направлениям:
– Перспективное медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность, с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частных мутаций в специфическом гене. В случае выявления фенилкетонурии в семье необходимо обследовать родственников с целью выявления гетерозиготного носительства мутации.
– В семьях, где имеется ребёнок с фенилкетонурией, при следующей беременности проведение пренатальной диагностики для уточнения наличия патологии плода.
– Проведение неонатального скрининга с практическим охватом 100% новорожденных, позволяющего рано выявить заболевание, своевременно начать лечение и избежать тяжелых проявлений патологии.
