Системная красная волчанка (болезнь Либмана – Сакса) – это тяжелое системное аутоиммунное заболевание с неустановленной этиологией, при котором возникает гиперпродукция органоспецифических аутоантител практически ко всем клеточным структурам и компонентам ядра клетки, чем и обусловлено возникновение иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов.
Эпидемиология
В настоящее время в мире число больных системной красной волчанкой превышает 5 млн. Приблизительно у 60 % больных заболевание характеризуется частыми обострениями и преимущественно регистрируется у лиц женского пола. У детей заболевание наиболее часто регистрируется с 9-ти лет.
Этиология
К этиологическим факторам системной красной волчанки можно отнести персистирование в организме хронической вирусной инфекции (РНК-содержащие и медленные ретро-вирусы), генетические факторы (наличие антигена тканевой совместимости (HLA) A1, B8, DR2, DR3 типов). Заболеваемость системной красной волчанкой чаще регистрируется в семьях, где уже есть больной с данной патологией.
Патогенез
Воздействие этиологических факторов приводит к значительному снижению T-супрессорной способности лимфоцитов, в результате чего увеличивается выработка аутоантител (антинуклеарных, антител к нативным ДНК, микросомам, лизосомам, митохондриям, форменным элементам крови и др.). Антитела, связываясь с антигенами, образуют иммунные комплексы, которые фиксируются на базальных мембранах различных органов и систем, что приводит к активизации системы комплемента. Активизация системы комплемента сопровождается возникновением альтернативно-воспалительных процессов в органах мишенях.
К провоцирующим факторам системной красной волчанки относят:
- индивидуальная непереносимость фармсредств, вакцин, сывороток;
- фотосенсибилизация;
- беременность;
- роды;
- аборты.
Клиническая картина
Начальный период заболевания характеризуется самыми различными вариантами течения и клинической симптоматики. Зачастую заболевание начинается с одного или нескольких симптомов: лихорадки неуточненной этиологии, снижения массы тела, анемии, артрита, поражения кожи, феномена Рейно, серозитов, поражения почек, неврологических проявлений (судороги или хорея), рецидивирующих тромбозов. В дебюте заболевания клиническая симптоматика может существенно отличаться от «классических» проявлений системной красной волчанки.
В зависимости от характера течения различают острую, подострую и первично-хроническую формы системной красной волчанки.
Острое течение заболевания отличается стремительным развитием полиорганных поражений, при котором нередко поражаются почки и центральная нервная система, отмечается высокая иммунологическая активность. Выявление специфической клинической симптоматики и лабораторных данных позволяет верифицировать заболевание на ранней стадии развития.
Подострое течение характеризуется возникновением конституциональных симптомов (лихорадка, слабость, утомляемость, снижение массы тела), неспецифическим поражением кожи и суставов. Специфические проявления заболевания могут возникать спустя 2–3 года от начала заболевания, что в значительной степени затрудняет верификацию заболевания на ранних стадиях развития.
Первично-хроническое течение системной красной волчанки отличается возникновением инфильтрации, гиперкератоза, шелушения и рубцовых трофических изменений пораженных участков кожи.
Основными проявлениями первично-хронического течения заболевания могут быть длительное превалирование одного или нескольких симптомов:
• рецидивирующий полиартрит или серозит;
• синдром дискоидной красной волчанки;
• синдром Рейно;
• синдром Верльгофа;
• эпилептиформный синдром;
• дискоидные высыпания;
• синдром Шегрена.
Дискоидная волчанка относится к первично-хронической форме системной красной волчанки и является кожной (не генерализованной) формой. Дискоидная волчанка характеризуется возникновением поражения отдельных участков кожи на открытых участках тела (лицо, шея, ушные раковины, губы).
Ведущими признаками дискоидной волчанки считаются наличие эритемы, гиперкератоза (шелушение кожи) и атрофические изменения на пораженном участке кожи.
Активность течения системной красной волчанки подразделяется:
• Активная фаза:
– высокая степень (III);
– умеренная степень (II);
– минимальная степень (I).
• Неактивная фаза (период ремиссии).
К общим клиническим проявлениям системной красной волчанки относятся:
- Поражение кожи и слизистых оболочек.
- Поражение мышечной системы.
- Поражение бронхолегочной системы.
- Поражение сердечно-сосудистой системы.
- Поражение желудочно-кишечного тракта и печени.
- Поражение почек.
- Поражение нервной системы.
Наиболее типичным проявлением системной красной волчанки является поражение кожи и слизистых оболочек. Изменения на коже могут отсутствовать приблизительно у 10–15 % больных системной красной волчанкой.
Чаще всего поражение кожи характеризуется возникновением изолированных или сливающихся эритематозных отечных пятен различных размеров и формы. Участки поражения отечные и четко отделены от здоровой кожи. Поражения возникают на коже лица, шеи, верхней части передней поверхности грудной клетки, в области локтевых, коленных, голеностопных суставов.
Немаловажное диагностическое значение отводится эритематозному поражению кожи носа и щек, напоминающих форму бабочки.
Эритематозные пятна могут быть как ярко-красными, как при солнечном ожоге, отечными, так и едва заметными.
Иным проявлением поражения кожи при системной красной волчанке является выраженная гиперемия губ с сероватыми чешуйками, корочками, эрозиями, на месте которых в последующем развиваются очаги атрофии на красной кайме губ – люпус-хейлит.
Возникновение волчаночного капиллярита характеризуется образованием красных отечных пятен с телеангиэктазиями, участками атрофии кожи в области подушечек пальцев, ладоней и подошв, сетчатого ливедо с изъязвлениями кожи.
На слизистой оболочке ротовой полости могут образоваться энантемы (эритематозные участки с геморрагиями и эрозиями).
Трофические нарушения кожи характеризуются ее сухостью, выпадением волос, ломкостью и расслоением ногтевых пластинок. При подостром течении системной красной волчанки возможно образование кольцевидных высыпаний с телеангиэктазиями с отсутствием пигментации в центральной части.
К характерным поражениям костно-суставной системы относится возникновение интенсивных продолжительных болей в одном или нескольких суставах. Полиартрит может протекать с симметричным поражением проксимальных межфаланговых суставов кистей, пястно-фаланговых, запястно-пястных и коленных суставов, выраженной утренней скованностью. Возникновение тендинитов и тендовагинитов сопровождается развитием сгибательных контрактур пальцев кистей. Изменения околосуставных структур приводит к формированию ревматоидоподобных кистей. Эрозии на суставных поверхностях выявляются приблизительно у 5 % больных системной красной волчанкой. Относительно редко возникает асептический некроз головки бедренной кости, плечевой и других костей.
Поражение мышечной системы характеризуется миалгиями, выраженной мышечной слабостью, полимиозитом, имеющим сходство с дерматомиозитом.
При вовлечении в патологический процесс легких могут возникнуть сухой или выпотный плеврит, легочный васкулит (волчаночный пневмонит), синдром легочной гипертензии, не исключается возникновение тромбоэмболии легочной артерии.
Поражение сердечно-сосудистой системы при системной красной волчанке сопровождается развитием панкардита, сухого перикардита, диффузного миокардита (при высокой степени активности патологического процесса), поражением эндокарда (эндокардит Либмана – Сакса). В более поздние сроки возможно формирование митральной недостаточности, относительно редко – недостаточность аортального клапана.
Поражение желудочно-кишечного тракта и печени характеризуется возникновением тошноты, рвоты, снижением или отсутствием аппетита. Возможно патологическое расширение пищевода, на слизистой оболочке которого развиваются эрозии. Поражение сосудов брыжейки сопровождается интенсивными болями в животе, преимущественно локализованных в области пупка (абдоминальный криз). В случае поражения печени развивается волчаночный гепатит, при котором размеры печени увеличиваются, возникает желтушное окрашивание кожи различной степени выраженности, нарастает уровень аминотрансфераз в плазме крови.
Характерным для системной красной волчанки является возникновение люпус-нефрита, признаками которого являются:
- персистирующая протеинурия более 0,5 г/сут.;
- при исследовании мочи 5 и более эритроцитов, и/или 5 лейкоцитов или цилиндров в поле зрения при отсутствии инфекции мочевыводящей системы;
- проведение биопсии позволяет в 100 % случаев подтвердить люпус-нефрит (при отсутствии противопоказаний для этого метода исследования).
В зависимости от выраженности поражения клубочкового аппарата люпус-нефрит подразделяется на VI классов.
Классификация волчаночного нефрита, ISN, 2004 г.:
I класс – неизмененные клубочки при световой микроскопии.
II класс – расширение и/или гиперклеточность мезангия.
III класс – очаговый (< 50 % клубочков) пролиферативный гломерулонефрит, активный (A) и/или хронический (C).
IV класс – диффузный (> 50 % клубочков) пролиферативный гломерулонефрит с фокальными или тотальными изменениями: A, A/C, C.
V класс – мембранозный, с наличием или без изменений, характерных для III или IV класса.
VI класс – склерозирующий (> 90 % склерозированных клубочков).
Клинические проявления люпус-нефрита в зависимости от класса (по C. Ponticelli):
I – II класс – Мочевой синдром отсутствует или имеются проявления небольшой протеинурии.
III класс – Протеинурия в сочетании с гематурией, нефротический синдром развивается у 30 % больных, в редких случаях возникает почечная недостаточность.
IV класс – Нефротический синдром, гематурия, у преобладающего числа больных развивается почечная недостаточность.
V класс – протеинурия, нефротический синдром приблизительно у 60 % больных, артериальная гипертензия и почечная недостаточность приблизительно у 25 % больных.
VI класс – тяжелая форма почечной недостаточности у преобладающего большинства больных.
Критерии активности люпус-нефрита (М. М. Иванова (1994)):
- протеинурия 1 г/сут.;
- гематурия (10000 эритроцитов в 1 мкл мочи);
- цилиндрурия (гиалиновые и зернистые цилиндры > 250 мл в 1 мкл мочи);
- нарастание уровня креатинина в плазме крови;
- снижение скорости клубочковой фильтрации.
Наступление ранней ремиссии при повреждении почек улучшает прогноз в отношении выживаемости пациента. Рецидив люпус-нефрита ухудшает этот прогноз.
Вовлечение в патологический процесс нервной системы при системной красной волчанке характеризуется возникновением антинейрональных антител, которые повреждают мембраны нейронов. Поражение нервной системы развивается у преобладающего числа заболевших и обусловлено васкулитами, тромбозами, инфарктами и геморрагиями в различных отделах головного мозга. Клинические проявления данных патологических изменений характеризуются, как диффузной, так и очаговой симптоматикой.
Клинические проявления поражения нервной системы:
- головные боли;
- расстройства психики различной степени выраженности;
- судорожный синдром (имеющий сходство с височной эпилепсией);
- нарушение функции черепно-мозговых нервов;
- моно-полинейропатии;
- нарушение мозгового кровообращения (как результат тромбозов, геморрагий).
Диагностика
Диагностика системной красной волчанки основывается на выявлении наиболее часто возникающих клинических проявлений, результатах лабораторных и инструментальных исследований, в соответствии с классификационными критериями Американской коллегии ревматологов. В клиническом анализе крови отмечается значительное повышение СОЭ, лейкопения со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов и юных элементов в сочетании с лимфопенией и тромбоцитопенией. Возникает гипохромная анемия, в отдельных эпизодах возможно развитие гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса.
Для системной красной волчанки патогномоничным является выявление значительного количества LE-клеток. LE-клетки представлены незрелыми нейтрофилами, цитоплазма которых почти полностью заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, собственное ядро при этом смещено к периферии (диагностически важно обнаружение не менее 5 LE-клеток на 1000 лейкоцитов). Образование LE-клеток при взаимодействии антител с комплексом ДНК-гистон и комплементом. Так же могут определяться свободно расположенные фрагменты разрушенных лейкоцитарных ядер (гематоксилиновые, волчаночные тельца), иногда расположенные в скоплении лейкоцитов – феномен розетки.
Диагностические критерии системной красной волчанки по В. А. Насоновой:
• Большие диагностические критерии:
1. «Бабочка» на лице.
2. Люпус-артрит.
3. Люпус-пневмонит.
4. LE-клетки в крови (в норме – не определяются; до 5 на 1000 лейкоцитов – единичные, 5–10 на 1000 лейкоцитов – умеренное количество, превышающее 10 – большое количество);
5. Антинуклеарный фактор в большом титре.
6. Аутоиммунный синдром Верльгофа.
7. Кумбс-положительная гемолитическая анемия.
8. Люпус-нефрит.
9. Гематоксилиновые тельца при гистоморфологическом исследовании биоптата: набухшие ядра погибших клеток с лизированным хроматином.
10. Характерные патоморфологические изменения в удаленной селезенке («луковичный склероз» – слоистое кольцевидное разрастание коллагеновых волокон в виде муфты вокруг склерозированных артерий и артериол).
• Малые диагностические критерии:
1. Лихорадка более 37,5º C в течение нескольких дней.
2. "Беспричинная" потеря массы тела (на 5 кг и более за короткое время) и нарушение трофики.
3. Капилляриты на пальцах.
4. Неспецифический кожный синдром (многоформная эритема, крапивница);
5. Полисерозиты – плеврит, перикардит.
6. Лимфаденопатия.
7. Гепатоспленомегалия.
8. Миокардит.
9. Поражение ЦНС.
10. Полиневрит.
11. Полимиозиты, полимиалгии.
12. Полиартралгии.
13. Синдром Рейно.
14. Увеличение СОЭ (свыше 20 мм/ч).
15. Лейкопения (количество лейкоцитов в капиллярной крови меньше 4 * 109/л).
16. Анемия (гемоглобин меньше 100 г/л).
17. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов в капиллярной крови меньше 100 * 109/л).
18. Гипергаммаглобулинемия (более 22 %).
19. Антинуклеарный фактор в низком титре.
20. Свободные LE-тельца.
21. Стойко положительная реакция Вассермана.
22. Измененная тромбоэластограмма.
Подтверждением диагноза системной красной волчанки считается верифицированным при наличии трех больших признаков, одним из обязательных в этой триаде является наличие «бабочки», LE-клеток в большом количестве или антинуклеарных антител в высоком титре, гематоксилиновых телец.
Вероятным диагноз системной красной волчанки считается только при наличии малых признаков или сочетании малых признаков с люпус-артритом.
Для оценки активности системной красной волчанки разработаны различные индексы (PGA, SIS, BILAG, SLEDAI, LAI, SLAM, SLICC/ACR, ECLAM), из которых ни один не охватывает все аспекты патологического процесса.
При низкой активности заболевания определение активности определяется по шкале SELENA – SLEDAI.
Пациенты, у которых отсутствует клиническая симптоматика волчанки, с недавно повысившимся уровнем антител к двуспиральной ДНК и сниженным уровнем комплемента, имеют повышенный риск обострения заболевания. Помимо того не каждое нарастание серологических показателей крови завершается обострением и не каждому обострению предшествует изменение этих показателей.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз системной красной волчанки должен основываться на тщательном сборе анамнестических сведений, углубленном клиническом обследовании, результатах инструментальных и методов диагностики с применением стандартизированных диагностических критериев.
На ранней стадии заболевания системную красную волчанку необходимо дифференцировать с ревматоидным артритом, дерматомиозитом, системной склеродермией, изолированным синдромом Рейно.
В отдельных эпизодах дифференциальный диагноз необходимо проводить с гемолитической анемией, тромбоцитопенической пурпурой, идиопатической тромбоцитопенией, болезнью Шенлейна – Геноха, системным васкулитом, лимфомой, лейкозом и другими заболеваниями. В последнее время возникла необходимость проводить дифференциальную диагностику с волчаночного поражения ЦНС с синдромом Снеддона, антифосфолипидным синдромом, бактериальным эндокардитом, менингитом различной этиологии, туберкулезом, саркоидозом, сывороточной болезнью, ангиоиммунобластической лимфаденопатией, артритом при Лайм-боррелиозе и синдромом приобретенного иммунодефицита.
Помимо того необходимо учитывать возможность возникновения лекарственной волчанки, которая наблюдается приблизительно в 10 раз чаще в сравнении с системной красной волчанкой.
Лечение
Лечебные мероприятия должны быть согласованы между врачом и пациентом.
Пациенту необходимо объяснить сложность течения его заболевания, мотивировать желание быть здоровым и приверженность к терапии. Терапевтические мероприятия направлены на увеличение выживаемости, предупреждение повреждения органов и систем организма, оптимизацию качества жизни пациента, зависящее от состояния здоровья пациента путем контроля активности заболевания, максимального устранения сопутствующей патологии и негативного влияния фармакотерапии.
При лечении пациентов с системной красной волчанкой необходимо учитывать многочисленные патогенетические механизмы и проявления заболевания, при котором возникает необходимость мультидисциплинарного подхода. Очень важно как можно раньше выявить поражение почек и принять соответствующие терапевтические меры. При волчаночном нефрите рекомендуется проведение поддерживающей иммуносупрессивной терапии не менее 3-х лет.
Лечение системной красной волчанки начинают с назначения глюкокортикостероидной терапии, при тяжелом течении возможно назначение иммунодепрессантов, плазмафереза. В отдельных случаях необходимо проведение операцию трансплантации стволовых клеток. Помимо того проводится симптоматическое и патогенетическое лечение пораженных органов и систем организма.
Принцип лечения системной красной волчанки предусматривает «терапию до достижения цели». Главной целью этого принципа является достижение ремиссии клинических проявлений поражения органов-мишеней. При невозможности добиться ремиссии необходимо достичь максимально возможного снижения степени активности заболевания, оценивая применением индекса активности системной красной волчанки и/или органоспецифических маркеров.
Проводятся мероприятия по профилактике (особенно тяжелых) обострений. Интенсивность лечения должна соответствовать активности заболевания. Нет необходимости интенсифицировать фармакотерапию только на основании динамики серологических показателей.
Проведение поддерживающей фармакотерапии предусматривает назначение минимальной дозы глюкокортикоидов, которая позволяет контролировать заболевание. При возможности глюкокортикоидную терапию необходимо прекратить. Для купирования сопутствующей патологии возможно применение противомалярийных препаратов.
В преобладающем большинстве случаев назначение глюкокортикоидной терапии при нарастании серологических показателей крови позволяет предотвратить развитие обострения.
Применение генно-инженерных биологических фармсредств позволяет значительно снизить или купировать активность заболевания, предупредить поражение органов-мишеней, улучшить долгосрочный прогноз выживаемости.
Пациенты нуждаются в длительном наблюдении и регулярной оценке эффективности терапевтических мероприятий и их корректировки и/или пересмотре.
При применении глюкокортикоидов прослеживается зависимость между применяемой дозой препарата и скоростью возникновения осложнений. Каждое увеличение дозы на 10 мг приводит к увеличению осложнений.
Поздние осложнения глюкокортикоидной терапии:
- остеопорозные переломы;
- ишемическая болезнь сердца;
- катаракта;
- асептический некроз;
- инсульт;
- сахарный диабет;
- артериальная гипертензия;
- легочный фиброз;
- венозная недостаточность;
- когнитивные нарушения, психоз;
- почечная недостаточность,
- деформирующий и/или эрозивный гастрит;
- рубцовая алопеция;
- легочная гипертензия;
- злокачественные новообразования.
Прогноз
Системная красная волчанка является тяжелым и нередко фатальным заболеванием.
В случае ранней диагностики заболевания и при корректном использовании иммуносупрессивных фармсредств, своевременном применении наиболее рациональных методов лечения полиорганных нарушений прогноз значительно улучшается.
На современном этапе 10-летняя выживаемость достигла 90 %, а 20-летняя – приблизительно 70 %. Ведущей причиной смерти больных системной красной волчанкой являются патология сердечно-сосудистой системы, хроническая почечная недостаточность, инфекционные осложнения.
Неблагоприятные прогностические факторы:
- дебют заболевания у лиц возрастом моложе 20-ти лет;
- принадлежность к мужскому полу;
- дебют заболевания, при котором отмечается высокая активность;
- частые обострения;
- раннее вовлечение в патологический процесс почек и/или центральной нервной системы;
- артериальная гипертензия;
- тромбоцитопения и/или гемолитическая анемия;
- высокий индекс повреждения;
- осложнения фармакотерапии;
- низкое социально-экономическое положение.
Выздоровление при системной красной волчанке считается исключением, что подтверждается многими исследователями.
