Медикаментозное лечение больных с костными метастазами

Лечение больных с костными метастазами является одной из самых сложных проблем онкологии. Метастатическое поражение костей зачастую является первым проявлением распространения (диссеминации) процесса при опухолях молочной и предстательной железы, легких, почек. Метастатическое поражение скелета диагностируют у 65-75% пациенток с диссеминированным раком молочной железы.

Скелетные метастазы, как правило, приводят к развитию таких тяжелых осложнений, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и гиперкальциемия. Кроме того, часто они являются основной причиной развития выраженного болевого синдрома, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов.

Лечение больных с костными метастазами является комплексным процессом и включает ряд компонентов:
▪ локальную терапию (хирургическое лечение; лучевая терапия);
▪ системную терапию (химиотерапия; гормонотерапия; препараты, влияющие на обмен костной ткани, например бисфосфонаты);
▪ поддерживающую терапию (анальгетики; психологическая и социальная помощь).

Поскольку метастатическое поражение костей является в большинстве случаев системным процессом, то важную роль в их лечении играет системная терапия. Наиболее широко используемыми препаратами являются бисфосфонаты - синтетические аналоги пирофосфата (неорганического компонента костного матрикса). Структура всех бисфосфонатов (рисунок) включает Р-С-Р-фрагмент, способствующий их связыванию с минеральным матриксом кости и обусловливающий дальнейшее ингибирование костной резорбции. Структура другой части молекулы бисфосфонатов варьирует в зависимости от модификации боковой цепи, которая обусловливает их эффективность, побочные эффекты и особенности механизма действия.


Рисунок. Общая структура всех бисфосфонатов

		O		R2		O
		||		|		||
O	―	P	―	C	―	P	―	O
		|		|		|
		O		R		O

Классификация бисфосфонатов
В зависимости от наличия или отсутствия атома азота в боковой цепи все бисфосфонаты делятся на два класса: азотсодержащие и не содержащие азот. Все препараты этой группы накапливаются преимущественно в костных тканях, подавляя при этом костную резорбцию. Однако в зависимости от класса, к которому принадлежит препарат, это действие осуществляются благодаря двум различным механизмам. Вещества, образующееся в результате метаболизма в клетке не содержащих азот бисфосфонатов (этидронат, клодронат и тилудронат), конкурируют с АТФ, в результате чего инициируются процессы апоптоза в остеокластах. А механизмы действия азотсодержащих бисфосфонатов связаны с ингибированием процесса прениляции (модификации белков) в остеокластах, что приводит к их апоптозу.

В настоящее время применяют инфузионные и пероральные формы бисфосфонатов. Одни онкологи отдают предпочтение внутривенному их введению 1 раз в месяц, считая это более удобным для пациентов, другие - длительному пероральному приему, полагая, что такой режим является более благоприятным для восстановления структуры кости. Наиболее изученным и широко используемым таблетированным представителем бисфосфонатов является клодроновая кислота. Для внутривенного введения применяются два препарата - динатрия памидронат и золедроновая кислота. В зависимости от способа введения и вида бисфосфонатов отличается и спектр их побочных эффектов. Например, пациентам с почечной недостаточностью может быть противопоказано внутривенное введение бисфосфонатов. В последнее время интерес также вызывают возможности использования пероральной и внутривенной форм ибандроната.

Благодаря высокой аффинности к кристаллам гидроксиапатита, бисфосфонаты способствуют стабилизации неорганического костного матрикса, замедлению его резорбции и предотвращению адгезии опухолевых клеток на нем. Бисфосфонаты накапливаются преимущественно в зонах активной перестройки костной ткани, они влияют как непосредственно на зрелые остеокласты, так и модифицируют активность различных ферментов. Бисфосфонаты способны разорвать "порочный круг" изменений микроокружения в костях при их метастатическом поражении, уменьшают количество остеокластов путем ингибирования возобновления популяции, снижают активность и активируют их апоптоз.

Длительное применение бисфосфонатов (не менее полугода) предотвращает возникновение рецидивов такого угрожающего жизни состояния, как гиперкальциемия, значительно увеличивают время до возникновения и снижают частоту патологических переломов позвонков у больных раком молочной и предстательной железы и у пациентов с миеломной болезнью.

Проведение системной противоопухолевой химиотерапии ограничено ее недостаточной эффективностью у больных даже с первично химиочувствительными опухолями; проведение такого лечения оправдано при наличии сопутствующих висцеральных метастазов. Кроме того, при болевом синдроме, обусловленном сдавливанием нервных корешков за счет мягкотканного компонента, эффективно проведение химиолучевой терапии. Следует отметить, что самостоятельное значение в лечении поражения костей противоопухолевая химиотерапия в сочетании с глюкокортикоидами имеет только для терапии миеломной болезни.

Одно из основных мест в лечении больных с диссеминированным раком молочной и предстательной железы занимает гормонотерапия. В этих случаях при раке молочной железы используют агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH) - гозерелин, леупролид, различные антиэстрогены (тамоксифен, торемифен, прогестины, экзаместан, летрозол, анастрозол) и антиандрогены (диэтилстильбэстрол, флутамид, ципротерона ацетат) при раке предстательной железы. Препараты этой группы оказывают профилактическое и поддерживающее действие.

Препараты мужских половых гормонов (тестостерон, метилтестостерон и другие) и анаболические стероиды (метандростенолон, феноболин, ретаболил и другие) обладают способностью ингибировать генерализованный остеолиз, нормализуют обмен кальция и фосфора и способствуют фиксации кальция в костях. Мужские половые гормоны назначают как адъювантную терапию больным раком молочной железы (при рецепторположительных опухолях) и раком яичника в пременопаузе. Назначение анаболических стероидов онкологическим больным допустимо для стимуляции аппетита, увеличения массы тела, улучшения общего состояния и другого (противопоказаны при раке предстательной железы).