Азілект

Склад

діюча речовина: разагілін;

1 таблетка містить разагіліну 1 мг (у вигляді разагіліну мезилату);

допомiжнi речовини: крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, крохмаль прежелатинізований, кислота стеаринова, тальк, маніт (Е 421).

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Протипаркінсонічні препарати. Інгібітори моноаміноксидази типу В. Код АТХ N04В D02.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Супутня терапія іншими інгібіторами МАО (у тому числі лікарськими засобами та рослинними зборами, наприклад такими, що містять звіробій продірявлений) або петидином (перерва між відміною разагіліну та початком терапії цими препаратами повинна становити не менше 14 днів).

Тяжка печінкова недостатність.

Спосiб застосування та дози.

Режим дозування

Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на день з або без леводопи.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам із середнім ступенем печінкової недостатності та з обережністю розпочинати терапію пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності. У випадку прогресування печінкової недостатності від легкого до середнього ступеня тяжкості лікування разагіліном слід припинити.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Для пацієнтів з порушенням функції нироккорекція дози не потрібна.

Побiчнi реакцiї.

Монотерапія

Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося з вищою частотою в ході плацебо-контрольованих досліджень та у пацієнтів, які застосовували 1 мг/добу разагіліну (кількість пацієнтів, які отримували разагілін – 149, плацебо-група – 151).

У дужках відповідно відмічено частоту побічних реакцій (% пацієнтів) у групі, де приймали разагілін, та у групі плацебо.

Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 до

Інфекції та інвазії

Часто: грип (4,7 % / 0,7 %).

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Часто: карцинома шкіри (1,3 % / 0,7 %).

З боку кровоносної та лімфатичної системи

Часто: лейкопенія (1,3 % / 0 %).

З боку імунної системи

Часто: алергія (1,3 % / 0,7 %).

Порушення обміну речовин та харчування

Нечасто: зниження апетиту (0,7 % / 0 %).

Психічні розлади

Часто: депресія (5,4 % / 2 %), галюцинації (1,3 % / 0,7 %).

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль (14,1 % / 11,9 %).

Нечасто: цереброваскулярні порушення (0,7 % / 0 %).

З боку органів зору

Часто: кон’юнктивіт (2,7 % / 1,3 %).

З боку органів слуху та лабіринту

Часто: запаморочення (2,7 % / 1,3 %).

З боку серцевої системи

Часто: стенокардія (1,3 % / 0 %).

Нечасто: інфаркт міокарда (0,7 % / 0 %).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: риніт (3,4 % / 0,7 %).

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: метеоризм (1,3 % / 0 %).

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часто: дерматити (2 % / 0 %).

Нечасто: везикулобульозний висип (0,7 % / 0 %).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Часто: біль у кістках та м’язах (6,7 % / 2,6 %), біль у шиї (2,7 % / 0 %), артрити (1,3 % / 0,7 %).

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто: потяги до сечовипускання (1,3 % / 0,7 %).

Загальні порушення

Часто: гарячка (2,7 % / 1,3 %), стомлюваність(2 % / 0 %).

Ад’ювантна терапія

Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося з вищою частотою в ході плацебо-контрольованих досліджень та у пацієнтів, які застосовували 1 мг/добу разагіліну (кількість пацієнтів, які отримували разагілін = 380, плацебо-група = 388).

Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 до

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: меланома шкіри (0,5 % / 0,3 %).

Порушення обміну речовин та харчування

Часто: зниження апетиту (2,4 % / 0,8 %).

Психічні розлади

Часто: галюцинації (2,9 % / 2,1 %), патологічні сновидіння (0,8 % / 0,5 %).

Нечасто: сплутаність свідомості (2,9 % / 2,1 %).

З боку нервової системи

Дуже часто: дискінезія (10,5 % / 6,2 %).

Часто: дистонія (2,4 % / 0,8 %), синдром зап’ястного каналу (1,3 % / 0,8 %), порушення мозкового кровообігу (1,6 % / 0,3 %).

Нечасто: цереброваскулярні порушення (0,5 % / 0,3 %).

З боку серцевої системи

Нечасто: стенокардія (0,5 % / 0 %).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: риніт (3,4 % / 0,7 %).

З боку судинної системи

Часто: ортостатична гіпотензія (3,9 % / 0,8 %).

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: біль у животі (4,2 % / 1,3 %), запор (4,2 % / 2,1 %), нудота та блювання (8,4 % / 6,2 %), сухість у роті (3,4 % / 1,8 %).

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часто: висип (1,1 % / 0,3 %).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Часто: артралгія (2,4 % / 2,1 %), біль у шиї (1,3 % / 0,5 %).

Дослідження

Часто: зниження маси тіла (4,5 % / 1,5 %).

Пошкодження та інші ускладнення

Часто: випадкові падіння(4,7 % / 3,4 %).

Хвороба Паркінсона пов’язана з виникненням галюцинацій та сплутаності свідомості. Під час постмаркетингових досліджень дані симптоми спостерігались у хворих на паркінсонізм, які отримували разагілін.

Відомо, що серйозні побічні реакції спостерігаються при одночасному застосуванні СІЗЗС, СІЗЗН, трициклічних/тетрациклічних антидепресантів та інгібіторів МАО. В ході постмаркетингових досліджень повідомлялося про випадки виникнення серотонінового синдрому, що проявляється у вигляді тривожності, сплутаності свідомості, ригідності м’язів, ознобу та міоклонічних судом, у пацієнтів, які застосовували антидепресанти/СІЗЗН одночасно з разагіліном.

Під час клінічних досліджень одночасно не застосовували флуоксетин або флувоксамін з разагіліном, однак застосовували антидепресанти з разагіліном: амітриптилін у дозі не менш ніж 50 мг на добу, тразодон – не менш ніж 50 мг на добу, циталопрам – не менш ніж 20 мг на добу, сертралін – не менш ніж 100 мг на добу та пароксетин – не менш ніж 30 мг на добу. Не повідомлялося про виникнення серотонінового синдрому під час проведення дослідження, в якому брали участь 115 пацієнтів, які отримували одночасно разагілін та трициклічні антидепресанти, та 141 пацієнт, які отримували разагілін та СІЗЗС/СІЗЗН.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки підвищення артеріального тиску, включаючи рідкі випадки гіпертензивного кризу, пов’язаного з прийомом їжі, багатої на тирамін, у пацієнтів, які застосовували разагілін.

Повідомлялося про лікарську взаємодію у разі одночасного застосування інгібіторів МАО та симпатоміметиків.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадок підвищення артеріального тиску у пацієнта, який приймав разагілін сумісно з очним вазоконстриктором тетрагідрозоліну гідрохлоридом.

Порушення імпульсного управління: у пацієнтів, які застосовують допамінові агоністи та/чи інші допамінергічні препарати, можуть спостерігатись патологічна азартність, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивне бажання здійснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі.

Подібні побічні реакції спостерігалися у постмаркетинговому періоді при застосуванні разагіліну: нав’язливі стани, нав’язливі думки, імпульсивна поведінка.

Передозування

Симптоми передозування Азілектом при застосуванні доз від 3 мг до 100 мг: дисфорія, гіпоманія, гіпертензивний криз та серотоніновий синдром.

Передозування може бути пов’язане зі значним інгібуванням МАО-А та МАО-В.

Проводили дослідження за участю здорових добровольців, які отримували 20 мг 1 раз на добу, та 10-денне дослідження за участю здорових добровольців, які отримували 10 мг 1 раз на добу. Повідомлялося про побічні реакції легкого або середнього ступеня тяжкості та побічні реакції, які не належали до тих, що можуть виникнути під час лікування разагіліном.

Під час розгорнутого дослідження пацієнтів, які отримували постійну терапію леводопою та разагіліном у дозі 10 мг/добу, повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи (включаючи артеріальну гіпертензію та постуральну гіпотензію), які проходили після відміни лікування.

Ці симптоми схожі з тими, які спостерігалися при передозуванні неселективними інгібіторами МАО.

Специфічні методи лікування невідомі. У випадку передозування слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, терапія симптоматична та підтримуюча.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає клінічних даних щодо застосування разагіліну вагітним. Дослідження на тваринах не показали прямого та непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток плода, пологи або післяпологовий період. Слід з обережністю призначати препарат вагітним. Існують дані, що разагілін інгібує секрецію пролактину і, як наслідок, – пригнічує лактацію. Невідомо, чи проникає разагілін в грудне молоко. Слід з обережністю призначати разагілін у період годування груддю.

Діти

Через недостатність даних щодо застосування препарату дітям не рекомендують застосовувати Азілект даній категорії пацієнтів.

Особливості застосування

Слід уникати супутнього застосування разагіліну та флуоксетину або флувоксаміну (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»). Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.

Розлади звичок і потягів (РЗП) можуть виникати у пацієнтів, які приймають агоністи допаміну та/або проходять допамінергічну терапію. Повідомлення про подібні випадки РЗП були отримані для разагіліну у постмаркетинговий період. Стан пацієнтів слід постійно перевіряти на предмет наявності розладів звичок і потягів. Пацієнтів та медичний персонал необхідно проінформувати про зміни у поведінці, що свідчать про розлад звичок та потягів, які спостерігалися у пацієнтів під час прийому разагіліну, включаючи нав'язливі стани, нав'язливі думки, патологічний потяг до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивну поведінку, а також патологічні потяги до витрачання грошей або придбання речей.

Разагілін здатен посилювати дію леводопи, через що можливе посилення побічних реакцій від прийому леводопи, а також загострення існуючої дискінезії. Зменшити інтенсивність цих побічних реакцій можливо шляхом зменшення дози леводопи.

Повідомлялося про випадки гіпотензії, яка спостерігалася під час одночасного прийому разагіліну та леводопи. Пацієнти із хворобою Паркінсона є особливо уразливими до побічних реакцій у вигляді гіпотензії через існуючі проблеми із ходою.

Не рекомендоване супутнє застосування разагіліну та декстрометорфану або симпатоміметиків наприклад таких, що входять до складу назальних або пероральних судинозвужувальних препаратів або протизастудних препаратів, що містять ефедрин або псевдоефедрин (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час клінічних досліджень, повідомлялося про випадки розвитку меланоми, виникнення якої може бути пов’язане із застосуванням разагіліну. Отримані дані дозволяють припустити, що хвороба Паркінсона та застосування певних лікарських засобів можуть обумовлювати високий ризик виникнення раку шкіри (не лише меланоми). При появі будь-якого порушення з боку шкіри необхідно звернутися за консультацією до дерматолога.

Слід з обережністю розпочинати терапію разагіліном у пацієнтів з легким ступенем ураження печінки. Слід уникати застосування разагіліну в пацієнтів з середнім ступенем тяжкості ураження печінки. У випадку прогресування печінкового ураження від легкого до середнього ступеню лікування разагіліном слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає даних щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі зі складними механізмами доти, доки вони не будуть впевнені, що Азілект не має шкідливого впливу.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Відомі взаємодії між неселективними інгібіторами МАО та іншими лікарськими засобами.

Не слід одночасно застосовувати разагілін з іншими інгібіторами МАО (у тому числі з лікарськими засобами та рослинними зборами, що містять звіробій продірявлений), тому що існує ризик неселективного інгібування, яке може призвести до розвитку гіпертензивного кризу.

Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій у разі одночасного застосування петидину та інгібіторів МАО, у тому числі інших селективних інгібіторів МАО-В. Одночасне застосування разагіліну та петидину протипоказано.

Повідомлялося про взаємодію інгібіторів МАО та симпатоміметиків при їх одночасному застосуванні. Оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з симпатоміметиками, такими як судинозвужувальні препарати для перорального прийому або для назального застосування, або з протизастудними препаратами, що містять ефедрин або псевдоефедрин.

Повідомлялося про взаємодію декстрометорфану та неселективних інгібіторів МАО при їх одночасному застосуванні. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з декстрометорфаном.

Слід уникати одночасного застосування разагіліну з флуоксетином та флувоксаміном.

Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.

Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій при одночасному застосуванні разагіліну із СІЗЗС, СІЗЗН, трициклічними/тетрациклічними антидепресантами та інгібіторами МАО. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, слід з обережністю застосовувати разагілін з антидепресантами.

Леводопа при одночасному застосуванні з разагіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона не виявляла клінічно значущого впливу на кліренс разагіліну.

In vitro при дослідженнях метаболізму було відзначено, що ізофермент CYP1А2 цитохрому Р450 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм разагіліну. Одночасне застосування разагіліну та ципрофлоксацину (інгібітори ізоферменту CYP1А2) підвищують AUC разагіліну на 83 %. Одночасне застосування разагіліну та теофіліну (ізофермент CYP1А2) не впливають на фармакокінетику разагіліну. Отже, інгібітори ізоферменту можуть змінити рівень разагіліну в плазмі крові, тому їх слід застосовувати з обережністю.

Існує ризик того, що у зв’язку з індукцією ізоферменту CYP1A2 в курців може зменшитись концентрація разагіліну в плазмі.

In vitro дослідження показали, що разагілін у концентрації 1 мкг/мл (що еквівалентно концентрації, яка перевищує в 160 раз середню C_max (5,9-8,5 нг/мл) після багаторазового введення 1 мг разагіліну пацієнтам із хворобою Паркінсона) не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 і CYP4A цитохрому Р450. Це може свідчити про те, що разагілін у терапевтичних концентраціях не може впливати на метаболізм цих ізоферментів та виявляти клінічно значущі ефекти.

При одночасному пероральному застосуванні разагіліну та ентакапону збільшується кліренс разагіліну на 28 %.

Тирамін/разагілін-взаємодії.

5 клінічних досліджень за участю добровольців та пацієнтів з хворобою Паркінсона та результати контролю артеріального тиску після їди (464 пацієнта застосовували 0,5-1 мг/добу разагіліну або плацебо як додаткову терапію до леводопи протягом 6 місяців без обмеження прийому тираміну) показали, що відсутня будь-яка взаємодія разагіліну та тираміну, тому разагілін можна застосовувати на тлі дієти без обмеження прийому тираміну.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Разагілін є потужним і необоротним селективним інгібітором моноаміноксидази В (МАО-В), що може спричинити підвищення позаклітинного рівня дофаміну у мозку. На моделях допамінергічної моторної дисфункції показаний підвищений рівень допаміну та додатково підвищена допамінергічна активність, яка, ймовірно, сприяє терапевтичним ефектам разагіліну.

1-аміноіндан являє собою активний основний метаболіт і не є інгібітором МАО-В.

Фармакокінетика.

Всмоктування.Разагілін швидко всмоктується, максимальна концентрація в плазмі крові (С_max) досягається приблизно через 0,5 години. Абсолютна біодоступність препарату після однократного прийому разагіліну становить 36 %. Їжа не впливає на час досягнення (Т_max) максимальної концентрації у плазмі крові, однак при вживанні жирної їжі С_maxта площа під кривою „концентрація-час” (АUC) знижуються на 60 % та 20 % відповідно. Разагілін можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.Середній об’єм розподілу після однократного внутрішньовенного введення разагіліну становить 243,1. Зв’язування з білками плазми крові після перорального прийому однократної дози ¹⁴C-міченого разагіліну коливається від 60 до 70 %.

Метаболізм.Разагілін майже повністю підлягає біотрансформації в печінці. Метаболізм здійснюється 2 головними шляхами: шляхом N-деалкілування та/або гідроксилювання з утворенням метаболітів: 1-аміноіндану, 3-гідрокси-N-пропаргіл-1-аміноіндану та 3-гідрокси-1-аміноіндану. Дослідження in vitro показали, що обидва шляхи метаболізму разагіліну здійснюються за участю ізоферменту CYP1A2 системи цитохрому P450. Основний шлях виведення разагіліну здійснюється у вигляді глюкуронідних кон’югатів та його метаболітів.

Виведення.Після перорального прийому ¹⁴C-міченого разагіліну його виведення здійснюється переважно із сечею (62,6 %) та меншою мірою – з калом (21,8 %), повний період виведення 84,4 % дози становить 38 днів. Менше 1 % препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність.Разагіліну властива лінійна фармакокінетика при прийомі у дозі 0,5-2 мг. Період напіввиведення становить 0,6-2 години.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень С_max та АUC на 80 % та 38 % відповідно. У пацієнтів із середньою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень С_max та АUC на 568 % та 83 % відповідно.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Параметри фармакокінетики разагіліну практично не змінюються у хворих з легким та середнім ступенем ниркової недостатності.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі таблетки білого або майже білого кольору, з фаскою, з тисненням «GIL» з одного боку та гладенькі з іншого.

1

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Tева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Місцезнаходження

Вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль.