Еглоніл®

Склад

діюча речовина: сульпірид;

2 мл розчину містять сульпіриду 100 мг;

допоміжні речовини: кислота сірчана, натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина, безбарвна або практично безбарвна, без запаху або практично без запаху.

Фармакотерапевтична група

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A L01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Сульпірид впливає на допамінергічну нервову передачу в головному мозку як допаміноміметик, завдяки чому чинить активуючу дію. У більш високих дозах сульпірид також зменшує продуктивну симптоматику.

Фармакокінетика. Після внутрішньом'язового введення дози 100 мг пікова концентрація сульпіриду в плазмі крові досягається через 30 хвилин і становить 2,2 мг/л.

Сульпірид швидко розподіляється в тканинах організму: видимий об’єм розподілу у стаціонарному стані становить 0,94 л/кг. Зв’язування з протеїнами плазми становить 40 %.

У незначних кількостях виявляється в грудному молоці та може перетинати плацентарний бар’єр. Сульпірид практично не метаболізується в організмі людини; 92 % введеної дози сульпіриду шляхом внутрішньовенної ін’єкції виводиться у незміненому стані із сечею.

Виводиться в основному нирками шляхом клубочкової фільтрації. Його нирковий кліренс дорівнює 126 мл/хв. Період напіввиведення з плазми – 7 годин.

Клінічні характеристики

Показання

Короткотривале лікування станів збудження та агресивності у пацієнтів з гострими та хронічними психічними розладами (шизофренія, хронічні порушення нешизофренічного характеру: параноїдальні стани, хронічний галюцинаторний психоз).

Протипоказання

Еглоніл^® протипоказаний у таких випадках:

- Підвищена чутливість до сульпіриду або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

- Пролактинозалежні пухлини (наприклад пролактиносекретуюча аденома гіпофіза (пролактинома) та рак молочної залози).

- Відомий або підозрюваний діагноз феохромоцитоми.

- Гостра порфірія.

- Комбінації з неантипаркінсонічними агоністами допаміну (каберголін, ротиготин та кінаголід), комбінації з леводопою або антипаркінсонічними лікарськими засобами (включаючи ропінорол), комбінації з мехітазином, циталопрамом та есциталопрамом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат в даній лікарській формі призначений лише для дорослих хворих.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Седативні засоби

Слід пам’ятати, що багато лікарських засобів можуть виявляти адитивний гальмівний вплив на центральну нервову систему та призводити до зменшення розумової активності. Ці засоби включають похідні морфіну (аналгетики, засоби від кашлю та замісні терапії), нейролептики, барбітурати, бензодіазепіни, небензодіазепінові анксіолітичні засоби (такі як мепробамат), гіпнотичні засоби, седативні антидепресанти (амітриптилін, доксепін, міансерин, міртазапін, триміпрамін), седативні H₁-антигістамінні, антигіпертензивні препарати з центральною дією, баклофен і талідомід.

Препарати, які можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes)

До цього серйозного порушення серцевого ритму може призводити низка лікарських засобів, які мають або не мають антиаритмічної активності. Провокуючими факторами є гіпокаліємія (див. «Калійнезберігаючі препарати») та брадикардія (див. «Засоби, що спричиняють брадикардію») або наявність вродженого або набутого подовження інтервалу QT.

До таких засобів належать, зокрема, антиаритмічні агенти класів la та III і деякі нейролептики.

У таку взаємодію вступають доласетрон, еритроміцин, спіраміцин та вінкамін тільки у лікарських формах для внутрішньовенного введення.

Супутнє введення двох «торсадогенних» (тих, що спричиняють torsades de pointes) препаратів загалом протипоказане. Але виняток становлять метадон та деякі інші речовини:

протипаразитарні засоби (галофантрин, люмефантрин, пентамідин) небажано комбінувати з іншими препаратами, які можуть зумовити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes);

нейролептичні засоби, які можуть спричинити пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (torsades de pointes), також не рекомендуються, але не протипоказані для застосування в комбінації з іншими препаратами, які можуть спричинити пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (torsades de pointes).

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»).

Циталопрам, есциталопрам

Підвищений ризик розвитку шлуночкових аритмій, особливо поліморфної шлуночкової тахікардії.

Агоністи дофамінових рецепторів не для лікування хвороби Паркінсона (каберголін, хінаголід, ротиготин)

Між агоністами дофаміну та нейролептиками існує взаємний антагонізм.

Леводопа та антипаркінсонічні препарати (включаючи ропінорол)

Між леводопою, антипаркінсонічними препаратами (амантадин, апоморфін, бромокриптин, ентакапон, лізурид, перголід, пірибедил, праміпексол, ропінорол, разагілін, селегілін) та нейролептиками існує взаємний антагонізм.

Агоністи допаміну можуть викликати або посилювати психічні розлади. Якщо пацієнтам з хворобою Паркінсона, які отримують лікування агоністами допаміну, необхідне призначення нейролептиків, дози агоністів допаміну слід поступово знизити (різка їх відміна піддає пацієнта ризику злоякісного нейролептичного синдрому), оскільки одночасне застосування препаратів протипоказане.

Мехітазин

Підвищений ризик розвитку шлуночкових аритмій, особливо поліморфної шлуночкової тахікардії.

Небажані комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).

З протипаразитарними препаратами, які можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsadesdepointes) (галофантрин, люмефантрин, пентамідин)

Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes). Якщо можливо, лікування протигрибковими азолами слід припинити.

Якщо одночасного лікування уникнути не можна, перед його початком потрібно оцінити на ЕКГ стан QT-інтервалу та в його ході контролювати показники ЕКГ.

З іншими препарати, які можуть зумовити пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (torsadesdepointes) (антиаритмічні препарати класу Іa (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід) і класу III (аміодарон, дронедарон, соталол, дофетилід, ібутилід) та інші препарати, такі як бепридил, цизаприд, дифеманіл, доласетрон, еритроміцин для внутрішньовенного введення, левофлоксацин, мізоластин, прукалоприд, вінкамін для внутрішньовенного введення, моксифлоксацин, спіраміцин для внутрішньовенного введення та тораміфен)

Високий ризик шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

З іншими нейролептиками, які можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsadesdepointes) (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпотіазид, сертиндол, сультоприд, тіаприд, вераліприд, зуклопентиксол)

Високий ризик виникнення шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

З етанолом

Потенціювання седативних ефектів нейролептичних засобів.

Пацієнти повинні уникати вживання алкогольних напоїв або прийому лікарських засобів, які містять етиловий спирт.

З метадоном

Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

Пацієнтам з хворобою Паркінсона слід призначати мінімальні ефективні дози кожного з цих засобів.

Комбінації, призначення яких вимагає обережності.

Азитроміцин

Підвищений ризик розвитку шлуночкових аритмій, особливо поліморфної шлуночкової тахікардії. В період одночасного застосування необхідно виконувати ЕКГ та здійснювати клінічний контроль.

З бета-блокаторами, які застосовуються при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол, небіволол)

Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes). Необхідний клінічний моніторинг та контроль ЕКГ.

Засоби, що спричиняють брадикардію (такими як антиаритмічні препарати класу Іa, бета блокатори, деякі антиаритмічні препарати класу III, деякі блокатори кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл, клонідин, гуанфацин), глікозиди дигіталісу, пілокарпін, антихолінестеразні засоби)

Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes). Необхідний клінічний моніторинг та контроль ЕКГ.

Кларитроміцин

Підвищений ризик розвитку шлуночкових аритмій, особливо поліморфної шлуночкової тахікардії. В період одночасного застосування необхідно виконувати ЕКГ та здійснювати клінічний контроль.

Калійнезберігаючі препарати (калійнезберігаючі діуретики, самостійно або в комбінації, стимулювальні проносні засоби, глюкокортикоїди, тетракозактид і амфотерицин В для внутрішньовенного застосування)

Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

Перед введенням слід провести корекцію наявної гіпокаліємії та здійснювати клінічний моніторинг і контроль електролітів та ЕКГ.

Препарати літію

Ризик появи нейропсихіатричних ознак, які вказують на злоякісний нейролептичний синдром або отруєння літієм.

Необхідно регулярно контролювати клінічну картину та результати лабораторних аналізів, особливо на початку одночасного застосування.

Застосування літію підвищує ризик виникнення екстрапірамідних побічних реакцій.

Рокситроміцин

Підвищений ризик розвитку шлуночкових аритмій, особливо поліморфної шлуночкової тахікардії. В період одночасного застосування необхідно виконувати ЕКГ та здійснювати клінічний контроль.

З сукралфатом

Зменшення абсорбції сульпіриду в шлунково-кишковому тракті.

Між введенням сукралфату та сульпіриду має бути певний інтервал часу (більше 2 годин, якщо це можливо).

Зі шлунково-кишковими засобами місцевої дії, антацидами та активованим вугіллям

Зменшення абсорбції сульпіриду в шлунково-кишковому тракті.

Між введенням цих агентів і сульпіриду має бути певний інтервал часу (більше 2 годин, якщо це можливо).

Комбінації, які слід взяти до уваги

Інші седативні засоби

Більш виражене пригнічення функції центральної нервової системи. Через погіршення здатності до концентрації уваги керування транспортними засобами та робота з іншими механізмами можуть бути небезпечними.

Антигіпертензивні засоби

Підвищення ризику артеріальної гіпотензії, особливо ортостатичної.

З бета-блокаторами (крім есмололу, соталолу та бета-блокаторів, що  застосовують хворим з серцевою недостатністю)

Судинорозширювальна дія і ризик гіпотензії, зокрема постуральної (адитивний ефект).

З нітратами, нітритами та спорідненими препаратами

Підвищений ризик гіпотензії, зокрема постуральної.

Сульпірид може знижати ефективність ропіноролу.

Особливості застосування

У пацієнтів, які хворіють на цукровий діабет або мають фактори ризику розвитку цукрового діабету, на початку терапії сульпіридом слід виконувати належний контроль рівня глюкози в крові. Окрім особливих випадків, цей лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з хворобою Паркінсона.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендується зменшене дозування та посилений моніторинг; у разі серйозної ниркової недостатності бажано проводити переривчасті курси лікування.

Під час лікування сульпіридом необхідне  ретельніше спостереження для:

хворих на епілепсію, оскільки сульпірид може знижувати судомний поріг; були повідомлення про випадки виникнення судом у пацієнтів, які лікувалися сульпіридом (див. розділ «Побічні реакції»);

пацієнтів літнього віку, які сприйнятливіші до розвитку постуральної гіпотензії, седативного впливу та екстрапірамідних ефектів препарату.

У пацієнтів з агресивною поведінкою або ажитацією з імпульсивністю сульпірид повинен призначатися разом із седативними засобами.

Повідомлялося, що на фоні застосування антипсихотиків, у тому числі препарату Еглоніл^®, виникали лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз. Інфекції невстановленої етіології або підвищення температури тіла не встановленої етіології можуть бути ознаками лейкопенії (див. розділ «Побічні реакції»): в таких випадках слід негайно виконати аналіз крові.

Потенційно летальний злоякісний нейролептичний синдром. У разі підвищення температури тіла нез’ясованої етіології лікування необхідно негайно припинити, оскільки це може бути одним із симптомів злоякісного синдрому, який може розвиватися під час приймання нейролептичних засобів (блідість, гіпертермія, автономні розлади, порушення свідомості, ригідність м’язів).

Ознаки дисфункції вегетативної нервової системи, такі як посилена пітливість і зміни артеріального тиску, можуть розвиватися до появи гіпертермії, у зв’язку з чим їх потрібно розглядати як ранні тривожні симптоми Хоча цей ефект нейролептичних засобів може мати ідіосинкратичну природу, можуть бути присутні фактори ризику, такі як зневоднення та органічне ушкодження мозку.

Подовження інтервалу QT. Сульпірид може призводити до дозозалежного подовження інтервалу QT. Цей ефект, який, як відомо, підвищує ризик розвитку серйозних вентрикулярних аритмій, зокрема, шлуночкової пароксизмальної тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes), частіше спостерігається у пацієнтів з брадикардією, гіпокаліємією та вродженим або набутим подовженням інтервалу QT (коли сульпірид приймається одночасно з лікарським засобом, який призводить до подовження інтервалу QT) (див. розділ «Побічні реакції»).

Зважаючи на це, перш ніж вводити цей препарат і якщо дозволяє клінічна ситуація, слід перевірити наявність у пацієнтів факторів ризику, які можуть сприяти розвитку цього типу аритмії: брадикардія менш ніж 55 ударів за хвилину, гіпокаліємія, вроджене подовження інтервалу QT, супутнє лікування  лікарським засобом, який може спричиняти виражену брадикардію (менш ніж 55 ударів за хвилину), гіпокаліємію, уповільнення внутрішньосерцевої провідності або подовження QT-інтервалу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

За винятком невідкладних випадків, рекомендується провести ЕКГ-дослідження під час початкового обстеження пацієнтів, які повинні отримувати лікування нейролептичним препаратом.

Інсульт

Під час рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку з деменцією, які лікувалися деякими атиповими антипсихотичними засобами, спостерігали підвищений ризик інсульту порівняно з тими, хто отримував плацебо. Механізм цього підвищення ризику невідомий. Не можна виключати існування підвищеного ризику при застосуванні інших антипсихічних препаратів або в інших популяціях пацієнтів. Пацієнтам, які мають фактори ризику інсульту, цей лікарський засіб призначають з обережністю.

Пацієнти літнього віку з деменцією

Ризик смерті підвищується серед пацієнтів літнього віку з психозом, спричиненим деменцією, які отримують лікування антипсихотичними засобами.

Аналіз даних 17 плацебо-контрольованих досліджень (із середньою тривалістю 10 тижнів), які проводились за участю пацієнтів, що загалом приймали атипові антипсихотичні засоби, показав, що ризик смерті збільшився у 1,6 – 1,7 раза серед пацієнтів, які приймали ці препарати, порівняно з плацебо.

Після завершення середнього терміну лікування, що тривав 10 тижнів, ризик смерті становив 4,5 % в групі пацієнтів, які отримували лікування, порівняно з 2,6 % в групі плацебо.

Хоча причини смерті під час клінічних досліджень із застосуванням атипових антипсихотичних засобів були різними, більшість смертей наставала внаслідок або серцево-судинних (таких як серцева недостатність, раптова смерть), або інфекційних захворювань (наприклад пневмонії).

Епідеміологічні дослідження свідчать про те, що лікування стандартними антипсихотичними засобами може збільшувати смертність так само, як і у разі застосування атипових антипсихотичних засобів.

Відповідна роль антипсихотичного засобу та характеристик пацієнта у підвищенні рівня смертності в епідеміологічних дослідженнях залишається невизначеною.

Венозна тромбоемболія. Під час застосування антипсихотичних засобів повідомлялось про іноді летальні випадки венозної тромбоемболії (ВТ). Оскільки хворі, які приймають антипсихотичні засоби, часто мають набуті фактори ризику розвитку ВТ, до та під час лікування препаратом Еглоніл^® необхідно визначити усі потенційні фактори ризику розвитку ВТ та вжити попереджувальних заходів (див. розділ «Побічні реакції»).

Не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб одночасно з алкоголем, леводопою, агоністами допамінових рецепторів, протипаразитичними засобами, які можуть спричинити пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (torsades de pointes), з метадоном, іншими нейролептиками та лікарськими засобами, які можуть спричинити пароксизмальну шлуночкові тахікардію типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еглоніл^® має антихолінергічний ефект, тому з обережністю слід застосовувати у пацієнтів з глаукомою, кишковою непрохідністю, вродженим стенозом ШКТ, затримкою сечі та гіперплазією простати в анамнезі.

Еглоніл^® потрібно застосовувати з обережністюу пацієнтів зі схільністю до гіпертензії, особливо у пацієнтів літнього віку, через ризик виникнення гіпертонічного кризу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. У тварин спостерігалося зниження фертильності, пов’язане з фармакологічними властивостями лікарського засобу (пролактин опосередкований ефект). Результати дослідження на тваринах не вказують на безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріонів/плодів і/або постнатальний розвиток. Щодо людей доступна дуже обмежена кількість даних про вплив на перебіг вагітності. Майже в усіх випадках порушення розвитку плоду або новонароджених, про які повідомлялося в контексті застосування сульпіриду під час вагітності, допускаються альтернативні пояснення, які здаються більш вірогідними. Таким чином, через обмежений досвід застосування сульпіриду під час вагітності його застосування не рекомендується. Новонароджені, матері яких отримували антипсихотики під час третього триместру вагітності, після народження мають ризик виникнення небажаних ефектів, в тому числі екстрапірамідних симптомів та/або симптомів відміни препарату, з різним ступенем тяжкості та різною тривалістю. Повідомлялося про такі небажані реакції: збудження, гіпертонус, гіпотонус, тремор, сонливість, розлади дихання та проблеми з харчуванням. У зв'язку з цим стан новонароджених необхідно ретельно контролювати.

Період годування груддю. Оскільки сульпірид виявляється в грудному молоці, годування груддю під час лікування не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід попередити пацієнтів, особливо тих, хто керує транспортними засобами чи працює з іншими механізмами, про те, що приймання цього лікарського засобу може призводити до розвитку сонливості (див. розділ «Побічні реакції»). Під час застосування препарату протипоказано керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат вводять внутрішньом’язово.

Призначений лише для дорослих хворих.

Слід завжди призначати мінімальну ефективну дозу. Якщо клінічний стан пацієнта дозволяє, лікування слід розпочинати з низької дози (100 мг), після чого можливе поступове титрування дози.

Доза становить від 400 до 800 мг на добу протягом 2 тижнів.

Діти

Препарат в даній лікарській формі призначений лише для дорослих хворих.

Передозування

Досвід щодо передозування сульпіриду обмежений. Можуть спостерігатися дискінетичні прояви зі спазматичною кривошиєю, протрузією язика та тризмом. У деяких хворих можуть розвинутися прояви паркінсонізму, що становлять небезпеку для життя, або навіть кома.

Сульпірид частково виводиться при гемодіалізі. Специфічний антидот для сульпіриду відсутній.

Лікування має бути симптоматичне, реанімація при ретельному контролі серцевої діяльності та дихальної функції (ризик пролонгації інтервалу QT та шлуночкових аритмій), який потрібно продовжувати до повного одужання хворого. У разі розвитку тяжкого екстрапірамідного синдрому слід вводити антихолінергічні препарати.

Побічні реакції

Небажані реакції, пов’язані із застосуванням препарату, що спостерігалися під час клінічних досліджень, наводяться нижче за класами органів та систем у порядку зменшення частоти виникнення.

Нервові розлади.

Рання дискінезія (спастична кривошия, окулогірні кризи, тризм), що зменшується при застосуванні антихолінергічних антипаркінсонічних препаратів.

Екстрапірамідні симптоми та пов’язані з цим порушення:

- паркінсонізм та пов’язані з цим симптоми: тремор, гіпертонус, гіпокінезія, гіперсалівація;

- акінетичні симптоми, що супроводжуються або не супроводжуються гіпертонусом, які частково зменшуються  при застосуванні антихолінергічних антипаркінсонічних агентів;

- гіперкінетична-гіпертонічна, збудлива рухова активність;

- акатизія.

Пізня дискінезія, для якої характерні мимовільні ритмічні рухи, зокрема язика і/або обличчя, та яка може спостерігатись у ході тривалих курсів лікування всіма нейролептиками; в цьому випадку антихолінергічні антипаркінсонічні препарати неефективні та можуть погіршувати клінічні прояви.

Заспокійливий ефект або сонливість.

Надходили повідомлення про безсоння та збентеженість.

Судоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Потенційно летальний злоякісний нейролептичний синдром (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні порушення.

Збільшення маси тіла.

Порушення імунної системи.

Анафілактичні реакції.

У постмаркетинговому періоді повідомлялось про рідкісні випадки анафілактичного шоку, включаючи падіння артеріального тиску, серцебиття, відчуття нестачі повітря, задишку, судомний синдром, почервоніння та краплинні крововиливи у місці введення.

Ендокринні порушення.

Короткочасна гіперпролактинемія, що зникає після відміни лікування та яка може призводити до аменореї, галактореї, гінекомастії, імпотенції, фригідності, збільшення молочних залоз та болі у молочних залозах.

Кардіологічні розлади.

Подовження QT-інтервалу,шлуночкові аритмії, зокрема пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsades de pointes) та шлуночкова тахікардія, яка може призвести до фібриляції шлуночків або зупинки серця,раптова смерть (див. розділ «Особливості застосування»).

Судинні порушення.

Ортостатична артеріальна гіпотензія, підвищення артеріального тиску.

Під час застосування антипсихотичних засобів повідомлялось про випадки венозної тромбоемболії, включаючи іноді летальні випадки емболії легеневої артерії та тромбоз глибоких вен – частота випадків не встановлена.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз – частота виникнення невідома.

З боку гепатобіліарної системи.

Збільшення активності ферментів печінки.

Патологія шкіри та підшкірної тканини.

Макулопапулярний висип, кропив’янка.

Стани при вагітності, у післяпологовому та перинатальному періоді.

Синдром відміни у новонароджених – частота виникнення невідома.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці. Не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка

№ 6: по 2 мл в ампулі, по 6 ампул у контурних чарунках у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ДЕЛЬФАРМ ДІЖОН.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. 6 бульвар де л'Юроп, КВЕТИГНИ, 21800, Франція.