Іріновал

Склад

діюча речовина: irinotecan;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (E 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування поширеного колоректального раку:

– у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і фолінієвою кислотою (ФК), у пацієнтів, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

– як монотерапія у пацієнтів, у яких встановлений режим лікування із застосуванням 5-ФУ виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Іріновал застосовують для лікування метастатичного колоректального раку, що експресує рецептори до епідермального фактора росту та містить дикий тип гену KRAS, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування метастатичного раку або отримували цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану, що виявилося неефективним.

У комбінації з 5-ФУ, ФК та бевацизумабом Іріновал застосовують як першу лінію терапії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іріновал застосовують як першу лінію терапії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

– Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

– Наявність у анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або будь-якого з допоміжних компонентів препарату Іріновал.

– Рівень білірубіну, що більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми.

– Тяжка недостатність кісткового мозку.

– Стан здоров’я за індексом ВОЗ >2.

– Супутнє лікування звіробоєм.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферійну або центральну вену.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Подібно до інших препаратів, які вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Іріновал слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

З дотриманням норм асептики відбирають каліброваним шприцом необхідну кількість концентрату препарату Іріновал з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку, що містить 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії Іріновал зазвичай призначають за схемою прийому через кожні 3 тижні. Разом з тим для пацієнтів, які можуть потребувати більш ретельного спостереження або знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути схему щотижневого прийому препарату (дивись розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Іріновал становить 350 мг/м² поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

У складі комбінованої терапії (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека препарату Іріновал у комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали за такою схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»):

· Іріновал та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Іріновал становить 180 мг/м² поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу.

Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Іріновал слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення препарату шляхом інфузії дозу препарату Іріновал та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попереднього застосування препарату шляхом інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчезазначених побічних реакцій дозу препарату Іріновал та/або 5-ФУ слід знизити на 15-20 %:

– гематотоксичність (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3‑4 ступеня, що супроводжується гарячкою 2‑4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4 ступеня);

– негематологічна токсичність (3‑4 ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла двічі на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Іріновал слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

– Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Іріновал необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (у випадку підвищення до значень, що перевищують верхню межу норми не більш ніж втричі). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, що перевищує 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

– Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Іріновал становить 350 мг/м² поверхні тіла.

– Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межи норми у 1,5‑3 рази рекомендована доза препарату Іріновал становить 200 мг/м² поверхні тіла.

– Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід призначати лікування препаратом Іріновал (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату Іріновал у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Призначати Іріновал пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки досліджень застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Однак пацієнтам цієї групи слід ретельно добирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше спостерігається зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш ретельного нагляду (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції

Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутні. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, очікуваним при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання). Інформацію щодо побічних реакцій на іринотекан при його одночасному застосуванні з цетуксимабом також можна знайти в інструкції для медичного застосування відповідних препаратів. Артеріальна гіпертензія ІІІ ступеня була основним значимим фактором ризику при додаванні бевацизумабу до комплексу іринотекан/5-фторурацил/фолінієва кислота. Крім того, спостерігалося незначне збільшення проявів побічних ефектів хіміотерапії (діарея та лейкопенія 3-4 ступеня) порівняно з такими при застосуванні комбінації іринотекан/5-ФУ окремо.

При лікуванні комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані додатково до реакцій, характерних для застосування капецитабіну у монотерапії або які зустрічалися з більшою частотою, ніж характерно для лікування капецитабіном у монотерапії, включали:

дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія;

часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда;

часто, побічні реакції III - IV ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом побічні реакції III та IV ступеня тяжкості, про які повідомлялося додатково до реакцій, характерних для монотерапії капецитабіном або які зустрічалися з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

побічні реакції III та IV ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

При застосуванні іринотекану спостерігалася сукупність таких факторів, як мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонкокишкова непрохідність, затримка рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея, дегідратація. Пропасниця, що супроводжувалася нейтропенією, визначена за НІР як 4 стадія нейтропенії та 2 стадія гарячки. Основними причинами госпіталізації, пов’язаної з препаратом, були: діарея з або без нудоти та блювання; нейтропенія/лейкопенія з або без діареї та/або гарячки; нудота та/або блювання. Найчастішими причинами зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія.

Травний тракт

Пізня діарея.Діарея (виникає більше ніж через 24 години після інфузії) – дозозалежна токсичність іринотекану гідрохлориду.

При монотерапії спостерігається тяжка діарея. Середній час початку перших рідких випорожнень – 5-й день після інфузії іринотекану гідрохлориду.

У складі комбінованої терапії спостерігається тяжка діарея, окремі випадки псевдомембранозного коліту, у поодиноких випадках зумовленого Clostridium difficile.

Нудота і блювання

При монотерапії виникають тяжкі випадки нудоти і блювання в 10 % пацієнтів, які лікувалися протиблювотними засобами.

У складі комбінованої терапії – нижча частота випадків тяжкої нудоти і блювання.

Зневоднення

Зневоднення організму зазвичай пов’язане з діареєю та/або блюванням, окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли діарею і/або блювання, що призвело до зневоднення організму.

Інші шлунково-кишкові порушення

Внаслідок застосування іринотекану гідрохлориду та/або лопераміду запор відзначався:

· при монотерапії – менш ніж у 10 % пацієнтів;

· при комбінованій терапії – у 3,4 % пацієнтів.

Спостерігалися окремі випадки обструкції кишечнику, кишкової непрохідності або шлунково-кишкових кровотеч; випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорацію кишечнику. До інших побічних ефектів легкого ступеня належать анорексія, біль у животі та мукозит; захворювання прямої кишки; кандидоз травного тракту. Із застосуванням іринотекану пов’язують рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

З боку системи крові: нейтропенія – дозозалежний токсичний ефект. Нейтропенія є оборотною і некумулятивною, в середньому вона виникає через 8 днів після застосування препарату у вигляді монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Під час монотерапії спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів 3); гарячка з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів 3); анемія (з гемоглобіном 3).

Майже в усіх пацієнтів ці показники відновлюються на 22-й день.

У складі комбінованої терапії спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів 3) (відновлення показників зазвичай спостерігається на 7-8-й день); гарячка з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів 3); інфекційні захворювання, пов’язані з тяжкою нейтропенією, анемія (з гемоглобіном 3). У постмаркетинговому періоді спостереження було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферійної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів, сепсис, окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності зустрічаються у пацієнтів, які перенесли сепсис.

Гострий холінергічний синдром: основними ознаками є рання діарея, біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, брадикардія, пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча і посилена слинотеча, які спостерігаються під час інфузії або у межах перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникають після призначення атропіну. Іноді зустрічається астенія як тяжка побічна реакція або пропасниця при відсутності інфекції і без супутньої тяжкої нейтропенії.

З боку серцево-судинної системи: тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптовий летальний наслідок, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку серцево-судинної системи); в окремих випадках спостерігається артеріальна гіпертензія під час або після інфузії.

З боку дихальної системи: інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами в легенях, є нечастими ефектами під час терапії іринотеканом; раннім ефектом є диспное.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання на шкірі; алопеція, яка має оборотний характер; помірні шкірні реакції.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості; окремі випадки анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

З боку кістково-м’язової системи: на початку інфузії спостерігаються скорочення або спазми м’язів, парестезії.

Лабораторні показники: при монотерапії іринотеканом спостерігається транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові при відсутності прогресуючих метастазів печінки; транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові; при терапії іринотеканом у складі комбінованої терапії спостерігаються транзиторні рівні (I-II ступенів) аланінамінотрансферази, глутамат-оксалотрансамінази, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові відповідно при відсутності прогресуючих метастазів печінки. Транзиторний III ступінь спостерігається у пацієнтів, IV ступінь не спостерігається; спостерігається підвищення рівня амілази і/або ліпази; гіпокаліємія та гіпонатріємія, які головним чином зумовлені діареєю та блюванням; гіпомагнезіємія.

З боку нервової системи: порушення ходи; сплутаність свідомості; головний біль; синкопе; транзиторні розлади мовлення, пов’язані з інфузіями іринотекану гідрохлориду.

З боку репродуктивної системи: біль у молочних залозах.

Загальні розлади: зменшення маси тіла, екстравазація, синдром лізису пухлини, зміни у місці введення.

Передозування

Зареєстровані повідомлення про передозування із введенням доз, що перевищують приблизно у 2 рази рекомендовану терапевтичну дозу; подібні дози можуть бути летальними. Найбільш значущими зареєстрованими побічними реакціями були виражена діарея і нейтропенія.

Лікування. Антидот для іринотекану невідомий. Слід проводити інтенсивну підтримуючу терапію з метою запобігання зневоднення організму, спричиненого діареєю, а також лікувати будь-які ускладнення, спричинені інфекціями.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дотепер не зареєстровано даних щодо застосування іринотекану вагітним. Тому жінкам не слід застосовувати іринотекан під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку та чоловікам під час лікування і протягом 3 місяців після припинення лікування слід застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Тому через можливий розвиток тяжких побічних реакцій слід припинити годування груддю під час лікування іринотеканом.

Діти

Іринотекан призначають тільки дорослим.

Особливості застосування

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у низжезазначених випадках Іріновал необхідно призначати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

– для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2;

– у рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з інтенсивним вживанням рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після прийому препарату Іріновал, але до початку нового циклу лікування. При лікуванні в режимі монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Іріновал. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно почати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше проходили променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні спостерігається гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Призначати таке протидіарейне лікування необхідно у відділенні, в якому пацієнту вводили Іріновал. Після виписки з лікарні пацієнту необхідно отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Іріновал.

Рекомендоване на сьогодні протидіарейне лікування полягає у введенні великих доз лопераміду (4 мг на перший прийом та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; разом з тим, лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою призначати антибіотики широкого спектра.

У нижчезазначених випадках додатково до застосування антибіотиків пацієнтів рекомендовано госпіталізувати для лікування діареї:

– діарея, що супроводжується гарячкою;

– діарея тяжкого ступеня (пацієнт потребує регідратації внутрішньовенним шляхом);

– діарея зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

Протягом лікування препаратом Іріновал рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значення гарячки. Необхідно негайно починати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм³) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам із ускладненнями з боку системи крові тяжкого ступеня в подальших циклах лікування рекомендовано знизити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Пацієнтам з діареєю тяжкого ступеня необхідно проводити загальний (клінічний) аналіз крові.

Вплив на печінку.

На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам з рівнем білірубіну в межах 1,5‑3-кратного перевищення верхньої межі норми слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (дивись розділ «Фармакокінетика») та підвищеного ризику гематотоксичності. Стосовно пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межи норми більш ніж у 3 рази дивись розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

З профілактичною метою перед початком кожного курсу лікування препаратом Іріновал рекомендується призначати протиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомляли про виникнення нудоти та блювання. У разі виникнення блювання, що супроводжується відстроченою діареєю, необхідна госпіталізація у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

У випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різноманітними іншими ознаками та симптомами, такими як пітливість, спазми у животі, міоз та слиновиділення) слід за відсутності клінічних протипоказань (дивись розділ «Побічні реакції») вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам, які перенесли гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня, перед застосуванням наступних доз препарату Іріновал рекомендується проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. У пацієнтів з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом необхідно ретельно контролювати виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирів, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії для виявлення ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендується промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Іріновал слід обирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати Іріновал до відновлення прохідності кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Розлади з боку серця.

Після лікування іринотеканом спостерігали розвиток ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику виникнення захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до тяжких інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які приймають іринотекан. Дозволяється використання убитих або інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути ослабленою.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували променеву терапію на ділянки тазу або живота, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування, для цієї групи пацієнтів можливі особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Оскільки цей препарат містить сорбітол, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів з сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу. Протягом лікування та щонайменше 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід використовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазолом) або індукторами (наприклад рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти із вродженим дефіцитом уридин дифосфат глюкоронозілтрансферази (вроджена негемолітична жовтяниця першого та другого типу), а також із синдромом Жильбера мають підвищення ризик розвитку токсичних ефектів при застосуванні іринотекану. Можливе зменшення початкової дози Іріновалу для цих пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про можливу появу запаморочення або розладів зору, які можуть виникати протягом 24 годин після введення іринотекану, тому на тлі терапії іринотеканом необхідно дотримуватися особливої обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами у випадку появи даних симптомів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки Іріновал чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування сульфаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Результати ряду досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Під впливом таких протисудомних препаратів AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду знижувалася на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівнів експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану в монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають препарати-інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів під дією цитохрому P450 3A4. Слід уникати одночасного застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху через можливі зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»). У ході невеликого дослідження фармакокінетики, де іринотекан у дозі 350 мг/м² поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігали зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.

Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Отже, не слід призначати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування 5-фторурацилу/фолієвої кислоти у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетики іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне призначення іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У зв’язку з підвищенням ризику виникнення тромбозів пацієнтам з пухлинними захворюваннями часто застосовують антикоагулянти. За наявності показань до призначення антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К, необхідно частіше ніж звичайно контролювати показник МНВ (Міжнародного нормалізованого відношення). Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких з Іріновалом протипоказано.

Вакцина проти жовтої гарячки – через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких з Іріновалом не рекомендовано.

Живі атенуйовані вакцини (за винятком вакцини проти жовтої гарячки) – через ризик виникнення системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекції). Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів уже пригнічена імунна система внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності метаболічного перетворення під впливом фенітоїну.

Лікарські засоби, застосовувати які разом з Іріновалом слід з обережністю.

Циклоспорин, такролімус – через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформації про вплив цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб немає.

В ході одного дослідження (AVF2107g) концентрації іринотекану були однаковими у пацієнтів, які отримували Іріновал (125 мг/м² поверхні тіла іринотекану, 500 мг/м² поверхні тіла 5-ФУ та 20 мг/м² поверхні тіла лейковорину) болюсно як монотерапія або у комбінації з бевацизумабом. Пацієнти отримували Іріновал у циклічному режимі з тривалістю одного циклу 6 тижнів. Протягом 4 тижнів циклу пацієнти отримували Іріновал 1 раз на тиждень, після чого 2 тижні не отримували препарат. У підгрупі пацієнтів (чисельністю приблизно 30 осіб на групу лікування) проводили аналіз концентрації активного метаболіту іринотекану (SN-38) у плазмі крові. У пацієнтів, які отримували Іріновал/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, концентрація SN-38 була в середньому на 33 % більшою порівняно з такою при болюсному введенні Іріновалу/5-ФУ/ФК. Через високу варіабельність показників серед цієї групи пацієнтів не можна точно встановити, чи пов’язане підвищення концентрації SN-38 з бевацизумабом. У групі лікування, що отримувала бевацизумаб спостерігалося незначне збільшення діареї та лейкопенії 3‑4 ступеня. Пацієнтам, які приймали Іріновал/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, частіше доводилось знижувати дозу іринотекану.

При виникненні діареї, лейкопенії або нейтропенії тяжкого ступеня на тлі комбінованого лікування бевацизумабом та іринотеканом пацієнтам слід змінювати дозу іринотекану, як це вказано у розділі «Спосіб застосування та дози».

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Іріновал, розчин для інфузій, слід готувати та застосовувати з обережністю. Використання захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату препарату Іріновал або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити препарат та ретельно вимити місце контакту водою з милом. У разі потрапляння концентрату Іріновал або розчину для інфузії на слизові оболонки препарат слід негайно змити водою.

Утилізація.

Всі матеріали, що використовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, які стосуються цитотоксичних препаратів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Іринотекан – напівсинтетичне похідне іриновалтецину. Він є антинеопластичним засобом, який діє як специфічний інгібітор комплексу топоізомерази 1-ДНК. У більшості тканин іринотекан метаболізується карбоксилестеразою до активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан щодо очищеної топоізомерази I і являє собою засіб з більш вираженою цитотоксичною дією, ніж іринотекан, при дії на деякі лінії клітин пухлин. Інгібування комплексу ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 спричиняє пошкодження одноланцюгової ДНК, що перешкоджає реплікації ДНК і відповідає за цитотоксичність. Доведено, що цитотоксична активність залежить від часу і є специфічною до S-фази мітозу.

Окрім протипухлинної активності, найбільш значущим фармакологічним ефектом іринотекану є інгібування ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенної інфузії в дозі 100-750 мг/м² протягом 30 хвилин 1 раз на 3 тижні іринотекан демонстрував двофазовий або трифазовий профіль елімінації. Середній кліренс іринотекану в плазмі крові становив 15 л/год/м²,об’єм розподілу в рівноважному стані – 157 л/м². Середній період напіввиведення з плазми крові під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова із середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв’язування з білками плазми для іринотекану і SN-38 in vitro становило приблизно 65 %і 95 % відповідно.

Більше 50 % дози іринотекану, введеного внутрішньовенно, виводиться в незміненому вигляді, причому, 33 % виводиться з калом, в основному через жовч, а 22 % – із сечею.

Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40 % у пацієнтів з білірубінемією, де рівень білірубіну перевищує ВМН у 1,5-3 рази. У таких пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м² призводить до експозиції препарату в плазмі, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м² у хворих на рак з нормальними параметрами функції печінки.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від безбарвного до ледь жовтого кольору розчин, вільний від видимих механічних включень.

Несумісність

Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Термін придатності

3 роки.

Розведений лікарський засіб (розчин для інфузій)

Після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози продемонстрована хімічна і фізична стабільність при застосуванні протягом 6 годин в умовах зберігання при кімнатній температурі (приблизно 25 °С) і неяскравому освітленні або 48 годин при зберіганні в холодильнику (приблизно при 2-8 °С).

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується негайно, відповідальність за тривалість та умови його зберігання несе споживач, зазвичай розчин повинен зберігатися не довше 6 годин при кімнатній температурі або 24 години при 2-8 °C, якщо тільки розведення не виконують у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка

По 2 мл або 5 мл у скляному флаконі.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

«Хоспіра Австралія ПТІ ЛТД», Австралія.

«Нospira Australia PTY LTD», Australia.

Місцезнаходження

1-5, 7-23 та 25-39 Лексія Плейс, Мулгрейв, ВІК 3170, Австралія.

1-5, 7-23 and 25-39 Lexia Place, Mulgrave, VIC 3170, Australia.

Виробник

«Хоспіра ЮК Лімітед», Велика Британія.

«Hospira UK Limited», Great Britain.

Місцезнаходження

Квінсвей, Роял Лімінгтон Спа, Уорвікшир, CV31 3 RW, Велика Британія.

Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3 RW, Great Britain.