Іритеро

Склад

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

1 флакон з концентратом для приготування розчину для інфузій містить 40 мг або 100 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: cвітло-жовтого кольору водний розчин без видимих часток.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X19.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичною похідною камптотецину. Це протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор ДНК-топоізомерази І. У більшості тканин іринотекану гідрохлорид за допомогою карбоксилестерази метаболізується до метаболіту SN-38, який перевищує за своєю активністю іринотекан і є більш цитотоксичним, ніж іринотекан, відносно деяких клітинних ліній пухлин. Пригнічення ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 пошкоджує одноланцюгову ДНК, що, у свою чергу, блокує реплікацію ДНК і відповідає за цитотоксичність іринотекану. Було виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і є специфічною відносно S-фази мітозу.

Окрім протипухлинної активності Іринотекану, найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4 ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). ВзаємозвКјязку між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний об’єм зниження початкової дози для цієї групи пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити з огляду на те, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

Після введення іринотекану в дозі 100-750 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній плазмовий кліренс – 15 л/год/м², об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) – 157 л/м². Середній період напіввиведення з плазми під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазовою з середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв’язування з білками плазми становить приблизно 65 % для іринотекану гідрохлориду і 95 % для метаболіту SN-38.

Більше 50 % дози іринотекану, введеного внутрішньовенно, виділяється у незміненому вигляді, 33 % виділяється з калом, в основному через жовч, 22 % – із сечею.

Кліренс іринотекану зменшується майже на 40 % у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального білірубіну в сироватці крові у 1,5-3 рази вища за верхню межу норми). У цих пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м² призводить до експозиції препарату в плазмі крові, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м² у хворих на рак з нормальними показниками функції печінки.  

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад лейконейтропенії і діареї) повКјязана з впливом (площа під кривою «концентрація-час») незміненого іринотекану та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї і величинами площі під кривою «концентрація-час» іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування поширеного колоректального раку:

· у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою у пацієнтів, які не отримували попередньої хіміотерапії;

· як монотерапія у разі, якщо встановлений режим лікування із застосуванням                      5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Іритеро застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту, пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іритеро застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іритеро застосовувють як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

· Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»);

· наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Іритеро;

· рівень білірубіну в крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми;

· виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;

· загальний стан пацієнта > 2 (за класифікацією ВООЗ);

· період годування груддю;

· сумісне застосування з препаратами звіробою;

· сумісне застосування з вакцинами проти жовтої пропасниці (ризик летальної генералізованої реакції на вакцину).

У разі комбінованого застосування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном див. додатково протипоказання, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Особливі заходи безпеки

При приготуванні та введенні Іритеро слід бути обережними та користуватися окулярами, маскою та рукавичками. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій  потрапив на шкіру, його слід негайно і повністю змити водою з милом.  Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, їх слід негайно промити водою.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій.

ПРИГОТУВАННЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ НЕОБХІДНО ЗДІЙСНЮВАТИ В АСЕПТИЧНИХ УМОВАХ!

Концентрат для розчину для інфузій слід використати одразу після відкриття.

Дотримуючись асептичних умов, із флакона за допомогою каліброваного шприца відбирають необхідну кількість концентрату і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон, що містить або 0,9 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози. Розчин для інфузій слід потім ретельно перемішати, обертаючи флакон вручну.

Якщо після розчинення концентрату у флаконах спостерігається будь-який осад, препарат слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач, однак час не повинен перевищувати 24 годин при температурі 2-8 С.

Знищення.

Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, повинні бути знищені відповідно до стандартних процедур, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія між іринотеканом і блокаторами нервово-мКјязової передачі не може бути виключена. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-мКјязової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-мКјязової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYР3А (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Слід з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, що не індукують ферменти, щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом.

Було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 зростала на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід бути обережними при сумісному застосуванні інгібіторів (кетоконазол) або індукторів (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Звіробій (Hypericum perforatum).

У невеликому дослідженні фармакокінетики, де іринотекан у дозі 350 мг/м² поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування 5-фторурацилу/фолієвої кислоти в комбінованій терапії з іринотеканом не змінює фармакокінетику останнього.

Атазанавіру сульфат.

Одночасне застосування атазанавіру сульфату, інгібітора СYР3А4 та UGT1A1, може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарі повинні брати це до уваги, коли призначають комбінацію зазначених препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай слід застосовувати антикоагулянти. При наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Одночасне застосування заборонен

Вакцини проти жовтої пропасниці: ризик летальної генералізованої реакції на вакцину.

Одночасне застосування не рекомендовано

Живі ослаблені вакцини (окрім вакцини проти жовтої пропасниці): ризик системного, можливо летального, захворювання (наприклад інфекцій). Цей ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких пригнічений головним захворюванням. У такому разі слід використовувати інактивовану вакцину (поліомієліт).

Фенітоїн: ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Лікарські засоби, одночасне застосування яких потребує обережності

Циклоспорин, такролімус: надмірне пригнічення імунітету з ризиком проліферації лімфоцитів.

Не існує доказів впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або навпаки.

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Особливості застосування

Застосовувати Іритеро слід виключно у спеціалізованих закладах, де проводять цитотоксичну хіміотерапію, та тільки під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії в онкології.

Враховуючи характер і частоту побічних ефектів, у наступних випадках Іритеро потрібно призначати лише у разі, коли очікувана користь переважатиме можливий ризик:

· пацієнтам з наявністю фактора ризику, зокрема із загальним статусом 2 (за шкалою ВООЗ);

· в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні Іритеро як монотерапії схема дозування становить 1 раз на 3 тижні. Однак схема дозування 1 раз на тиждень можлива для пацієнтів, які потребують подальшого ретельного спостереження або які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

Пізня діарея.

Пацієнти повинні знати про ризик появи пізньої діареї, яка може виникати більш ніж через 24 години після введення Іритеро та в будь-який час перед наступним циклом. Пацієнти повинні негайно повідомити лікарю про частоту таких епізодів і розпочати відповідне лікування.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини і таза, пацієнти, у яких раніше відзначався гіперлейкоцитоз, а також хворі із загальним тяжким станом (загальний стан ≥ 2 за класифікацією ВООЗ), пацієнти жіночої статі.  Якщо діарею не лікувати належним чином, вона може стати загрозою для життя, особливо у разі супутньої нейтропенії.

При появі першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту необхідно призначити часте пиття, що містить електроліти, і негайно провести відповідну протидіарейну терапію.

Рекомендована протидіарейна терапія включає лоперамід у високих дозах (4 мг на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід продовжувати ще протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через ризик паралітичної кишкової непрохідності.

При діареї, що супроводжується нейтропенією (кількість нейтрофілів 3), крім протидіарейних препаратів, з профілактичною метою призначають антибіотики широкого спектра дії.

Крім антибіотикотерапії, необхідна госпіталізація для лікування діареї в таких ситуаціях: діарея, що супроводжується пропасницею; тяжка діарея (що потребує внутрішньовенної гідратації); діарея, що триває більше 48 годин незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть тим пацієнтам, у яких пізня діарея вже спостерігалася у попередніх циклах лікування. Пацієнтам, у яких відзначалася тяжка діарея, у наступних циклах лікування рекомендується зменшити дозу Іритеро. Рекомендована доза препарату – 125 мг/м²,яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 90 хв 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів, після чого 2 тижні перерва.

У пацієнтів з тяжкою діареєю існує підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань і токсичного впливу на систему крові. Таким пацієнтам рекомендовано регулярно проводити повний аналіз крові.

Гематологія.

Протягом лікування препаратом Іритеро рекомендується щотижнево проводити повний аналіз крові. Нейтропенію, що супроводжується пропасницею (температура > 38 C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/м³), необхідно терміново лікувати в умовах стаціонару з внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам, які мали тяжкі побічні реакції з боку системи крові, при наступному введенні Іритеро рекомендується знизити дозу. У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити аналіз крові.

Печінкова недостатність.

Дослідження функції печінки необхідні перед початком терапії та перед кожним наступним циклом. Пацієнтам з рівнем загального білірубіну в сироватці крові, в 1,5-3 рази вищим за верхню межу норми, необхідно щотижня проводити повний аналіз крові через зниження кліренсу іринотекану і, отже, підвищення ризику гематотоксичності в цій групі пацієнтів. Препарат не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази.

Нудота і блювання.

Перед кожним введенням препарату Іритеро рекомендується профілактичне лікування протиблювотними засобами. Пацієнтів з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю необхідно терміново госпіталізувати.

Гострий холінергічний симптом.

При появі гострого холінергічного синдрому необхідно ввести атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо немає протипоказань до такого лікування.

Слід бути обережними щодо пацієнтів, хворих на  бронхіальну астму. Хворим, які перенесли гострий і тяжкий холінергічний синдром, рекомендується профілактично застосовувати атропіну сульфат з подальшим введенням Іритеро.

Розлади з боку дихальної системи.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, належать застосування препаратів, токсичних щодо легенів, променева терапія та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирів, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У разі потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

Через зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, в осіб літнього віку слід бути обережними при виборі дози препарату Іритеро для цієї групи пацієнтів.

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнтів не слід лікувати препаратом Іритеро до повного усунення кишкової непрохідності.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.

Порушення з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (таких як паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Застосування живих або живих атенуйованих (ослаблених) вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (включаючи іринотекан) імунітетом може призвести до тяжких, у т.ч. летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути застосовані, однак відповідь на ці вакцини може бути знижена.

Функціональний стан.

У пацієнтів з поганим функціональним станом зростає ризик побічних ефектів при застосуванні іринотекану. Спеціальних рекомендацій для пацієнтів з функціональним статусом 2 згідно з критеріями Східної обКјєднаної групи онкології (СОГО) слід дотримуватися відповідно до обраного режиму дозування. Пацієнтам з функціональним статусом 3 та 4 застосування іринотекану протипоказано. У разі застосування іринотекану/5-фторурацилу або 5-фторурацилу/лейковорину у ході порівняльних клінічних досліджень показники госпіталізації, нейтропенічної пропасниці, тромбоемболій, припинення першого циклу лікування та раннього летального наслідку були вищими у пацієнтів з початковим функціональним статусом 2 порівняно з такими у пацієнтів зі статусом 0 та 1.

Рак шлунка.

У хворих на рак шлунка зростає ризик мієлосупресії та інших проявів токсичності при лікуванні іринотеканом. Для лікування таких пацієнтів слід застосовувати нижчі стартові дози препарату.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можливі особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (такими як кетоконазол) або індукторами (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час застосування препарату і принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії необхідно користуватися протизаплідними засобами.

Спостерігались окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або судинної недостатності у пацієнтів, які перенесли діарею, блювання або сепсис, що призвело до зневоднення організму.

Оскільки препарат містить сорбіт, його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. З огляду на результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Іритеро у період вагітності, за винятком нагальної потреби.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування. Чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Період годування груддю.

Мічений ¹⁴С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Іритеро годування груддю слід припинити.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані випадки негативного впливу іринотекану на репродуктивну функцію у потомства.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Іритеро та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Рекомендовані дози.

Як монотерапію препарат Іритеро зазвичай слід призначати 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, які потребують більш ретельного спостереження або належать до групи підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, може бути прийнятна щотижнева схема застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату становить 350 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування препарату у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за такою схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»): іринотекан та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або                      5-фторурацилу. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Іритеро слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Іритеро та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення повКјязаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку таких побічних реакцій дозу препарату Іритеро та/або 5-ФУ слід зменшити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 ступеня, що супроводжується гарячкою 2‑4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія 4 ступеня);

- негематологічна токсичність 3-4 ступеня.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Іритеро необхідно продовжувати до обКјєктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Монотерапія.

· Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Іритеро необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому у цієї категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

· Для пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більше ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Іритеро становить 350 мг/м² поверхні тіла.

· Для пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази рекомендована доза препарату Іритеро становить 200 мг/м² поверхні тіла.

· Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більше ніж у 3 рази не слід застосовувати Іритеро (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату Іритеро у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати Іритеро пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше спостерігається зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів.

Передозування

Були отримані повідомлення про передозування, що можуть мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями є тяжка нейтропенія і тяжка діарея. Для лікування передозування іринотекану немає жодного відомого антидоту. Слід розпочати інтенсивне підтримуюче лікування для того, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування інфекційних ускладнень.

Побічні реакції

Описані у цьому розділі побічні реакції відносяться до іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали таким побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад, акнеподібні висипання 88 %).

Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним суттєвим фактором ризику, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії 3/4 ступенів тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували лише болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без додавання бевацизумабу.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія.

Часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції 3-4 ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Побічні реакції 3 та 4 ступеня тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

Про перелічені нижче побічні реакції, розцінені як можливо або імовірно пов’язані із застосуванням іринотекану, повідомлялося для 765 пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію в рекомендованій дозі 350 мг/м² поверхні тіла, та для 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2 тижні у рекомендованій дозі 180 мг/м² поверхні тіла.

Розлади шлунково-кишкового тракту.

Відстрочена діарея.

Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату Іритеро.

· Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення іринотекану.

· Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів.

· Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridiumdifficile).

Нудота та блювання.

· Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.

· Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов’язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Випадки розвитку запорів, пов’язаних із застосуванням іринотекану та/або лопераміду, спостерігалися з наступною частотою:

· монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;

· комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.

Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

Розлади з боку системи крові.

Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала зворотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.

· Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів 3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 18 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм³, а у 7,6 % – нижче рівня 500 клітин/мм³. Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня. Про розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією повідомлялося для 6,2 % пацієнтів у 1,7 % циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів лікування). Приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією та у 2 випадках призвели до летального наслідку. Приблизно для 58,7 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 8 % рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9 % – менше ніж 6,5 г/дл). У 7,4 % пацієнтів (1,8 % циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 3); у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤ 50000/мм³. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22 дня.

· Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, при цьому у 9,8 % із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів 3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 67,3 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм³, а у 2,7 % – нижче рівня 500 клітин/мм³. Зазвичай повне одужання наступало до 7‑8 дня. У 3,4 % пацієнтів та у 0,9 % циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування); приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією та у одному випадку призвели до летального наслідку. У 97,2 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 2,1 % рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та у 21,8 % циклах лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів 3) не спостерігалося.

У постмаркетинговому періоді застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Системні розлади та реакції у місці проведення інфузії.

Гострий холінергічний синдром.

Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які при монотерапії, та у 1,4 % пацієнтів при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та різноманітні інші симптоми, такі як біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії іринотекану. Ці симптоми зникали після введення атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного взаємозв’язку із застосуванням іринотекану не було. Гарячка за відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12 % пацієнтів при монотерапії, та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто та були легкого ступеня.

Розлади з боку серця.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії чи після її завершення.

Розлади з боку дихальної системи.

При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеції зворотного характеру виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.

Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Розлади з боку кістково-м’язової системи.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми, та парестезія.

Результати лабораторних досліджень.

При монотерапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2 % пацієнтів), лужної фосфатази (8,1 % пацієнтів) або білірубіну (1,8 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.

У 7,3 % пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).

При комбінованій терапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (15 % пацієнтів), АСТ (11 % пацієнтів), лужної фосфатази (11 % пацієнтів) або білірубіну (10 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення характеризувалося 1 або 2 ступенем тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3 ступеня спостерігалося, відповідно, у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів. Випадків підвищення 4 ступеня для будь-якого показника не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази.

Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням.

Розлади нервової системи.

У постмаркетинговому періоді були отримані дуже рідкісні повідомлення про тимчасові розлади мови, пов’язані із застосуванням іринотекану.

Клінічні дослідження.

· Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 100-125 мг/м² поверхні тіла 1 раз на тиждень.

Застосування іринотекану оцінювали у 3 дослідженнях за участю 304 пацієнтів з метастатичними карциномами товстої або прямої кишки, що після курсу лікування, який базувався на 5-ФУ, прогресували або рецидивували. 5 (1,6 %) летальних наслідків були потенційно пов’язані із застосуванням лікарського засобу. У цих 5 пацієнтів спостерігалася сукупність реакцій (мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без гарячки, обструкція тонкого кишечнику, накопичення рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея та дегідратація), що є відомими ефектами іринотекану. У інших 9 пацієнтів розвинулась нейтропенічна лихоманка (визначається як поєднання нейтропенії 4 ступеня за NCI та гарячки 2 або вище ступеня). Пацієнти одужали після проведення підтримуючої терапії.

81 пацієнт (26,6 %) був госпіталізований через розвиток реакцій, розцінених як пов’язані із застосуванням іринотекану. Основними причинами госпіталізації, пов’язаної із застосуванням препарату, були діарея (з нудотою та/або блюванням або без), нейтропенія/лейкопенія (з діареєю та/або гарячкою або без), а також нудота та/або блювання. Протягом циклу лікування та у подальших циклах корекція дози іринотекану здійснювалася базуючись на індивідуальній переносимості лікування пацієнтами. Найчастішими підставами для зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія. 13 пацієнтів (4,3 %) припинили застосування іринотекану через розвиток побічних реакцій.

· Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 300-350 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 тижні.

У 2 дослідженнях іринотекан отримали 316 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що прогресував після попереднього курсу терапії 5-ФУ. 3 (1 %) летальних випадки (інфекційне захворювання на тлі нейтропенії, діарея 4 ступеня та астенія) були потенційно пов’язані з лікуванням іринотеканом. 60 % пацієнтів, які отримували іринотекан, були хоча б один раз госпіталізовані внаслідок виникнення серйозних побічних реакцій, пов’язаних чи ні із застосуванням іринотекану. Виникнення побічних реакцій стало причиною припинення застосування іринотекану у 8 % пацієнтів.

· Перелік побічних реакцій.

– Пов’язані, на думку дослідників, із застосуванням лікарського препарату побічні реакції (ступенів 1-4 за NCI), що були зареєстровані у більш ніж 10 % з 304 учасників 3-х досліджень застосування препарату 1 раз на тиждень, наведені у таблиці нижче за групами за системами органів та у порядку зниження частоти.

* Включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інфаркт мозку, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневої артерії, раптову смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку судин.

Побічні реакції 3 або 4 ступенів, що були зареєстровані у клінічних дослідженнях зі схемами дозування 1 раз на тиждень або на 1 раз на 3 тижні (N=620), перелічені у таблицях нижче.

– Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у більш ніж 10 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

– Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у 1-10 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

– Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у менш ніж 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

У клінічних дослідженнях повідомлялося про додаткові реакції, пов’язані із застосуванням препарату, але такі реакції не задовольняють зазначені вище критерії (реакції 1- 4 ступенів за NCI, що зустрічаються у більш ніж 10 % учасників, або явища 3-4 ступенів за NCI, пов’язані із застосуванням препарату). Такими реакціями є риніт, посилене слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищена пітливість, почервоніння обличчя, брадикардія, запаморочення, синдром розпаду пухлини та утворення виразок товстої кишки.

Післяреєстраційне спостереження.

· Розлади з боку серцево-судинної системи.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.

· Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.

У рідкісних випадках спостерігалися випадки розвитку безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.

· Гіповолемія.

Мали місце рідкісні випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об’єму циркулюючої крові, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

· Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

· Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми, а також парестезія.

· Розлади з боку нервової системи.

У пацієнтів, які застосовували іринотекан, повідомлялося про порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов’язували з холінергічним синдромом, що розвивався під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.

· Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.

· Дослідження.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів у печінку.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ВєС у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність

Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком наведених у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка

По 2 мл (40 мг) або по 5 мл (100 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / HETERO LABS LIMITED.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Юніт-VI, АРІІС Формулейшен СЕЗ, С. № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла (Мандал), Махабубнагар (Дістрікт) Пін-509301, Андра Прадеш, Індія.

Unit VI, APIIC Formulation SEZ, S. № 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla (Mandal), Mahaboobnagar (District) Pin-509301, Andhra Pradesh, India.