Меглімід®

Склад

діюча речовина: глімепірид;

1 таблетка містить 1 мг або 2 мг, або 3 мг, або 4 мг глімепіриду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, повідон, магнію стеарат;

додаткові інгредієнти: таблетки по 1 мг містять заліза оксид червоний (Е 172), таблетки по 2 мг містять заліза оксид жовтий (Е 172) та індигокармін (Е 132), таблетки по 3 мг містять заліза оксид жовтий (Е 172), таблетки по 4 мг містять індигокармін (Е 132).

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів.

Сульфонаміди, похідні сечовини.

Код АТС A10B B12.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування цукрового діабету ІІ типу, якщо дієта, фізичні навантаження і зниження маси тіла недостатні.

Протипоказання.

– Інсулінзалежний діабет;

– діабетична кома;

– кетоацидоз;

– тяжкі порушення функції нирок або печінки;

– підвищена чутливість до глімепіриду, до інших препаратів сульфонілсечовини або сульфонамідів або до інших компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування.

Основою успіху лікування цукрового діабету є належна дієта, регулярна фізична активність, а також регулярний контроль показників рівня цукру у крові та сечі. Пероральні гіпоглікемічні засоби або інсулін не можуть компенсувати недотримання хворим рекомендованої дієти.

Дозування визначається за результатами визначення рівня глюкози в крові та сечі.

Початкова доза становить 1 мг глімепіриду на добу. Якщо досягається хороший контроль рівня глюкози, то цю дозу застосовують як підтримуючу. Якщо контроль рівня глюкози в крові не є оптимальним, дозування потрібно збільшувати на основі глікемічного контролю до 2, 3 чи 4 мг глімепіриду на добу поетапно (з інтервалами в 1-2 тижні).

Доза, вища за 4 мг глімепіриду на добу підвищує ефективність препарату лише у окремих випадках.

Максимальна рекомендована доза становить 6 мг глімепіриду на добу.

Хворим, у яких за допомогою максимальної дози одного лише метформіну достатній глікемічний контроль не досягається, можна призначити відповідне лікування глімепіридом. При утриманні дози метформіну починають лікування глімепіридом з низької дози, яку потім, орієнтуючись на бажаний рівень метаболічного контролю, поетапно підвищують до максимальної добової дози. Комбінована терапія має проводитися під пильним наглядом лікаря.

Хворим, у яких за допомогою максимальних добових доз глімепіриду достатній глікемічний контроль не досягається, додатково призначають інсулін. Дотримуючись попереднього дозування глімепіриду, лікування інсуліном слід розпочинати з низької дози, яку потім можна підвищувати, орієнтуючись на бажаний рівень метаболічного контролю. Комбінована терапія має проводитися під пильним наглядом лікаря.

Зазвичай однієї дози препарату на добу – достатньо. Її рекомендується приймати незадовго до чи під час ситного сніданку або – якщо сніданку немає – незадовго перед або під час першого основного приймання їжі.

Якщо пацієнт забув прийняти чергову дозу, ніколи не можна виправляти цю помилку шляхом наступного прийому більш високої дози. Таблетку слід ковтати не розжовуючи, запиваючи рідиною.

Якщо у хворого спостерігається гіпоглікемічна реакція на застосування препарату у дозі 1 мг на добу, це означає, що хворобу можна контролювати тільки за допомогою дотримання дієти.

Оскільки лікування цукрового діабету може супроводжується підвищенням чутливості до інсуліну, потреба у глімепіриді може зменшуватися. З метою уникнення гіпоглікемії слід поступово зменшувати дозу або взагалі припинити терапію. Необхідність у перегляді дозування також може виникнути, якщо у пацієнта змінюється маса тіла чи спосіб життя або діють інші чинники, які підвищують ризик гіпо- чи гіперглікемії.

▪ Перехід з іншого перорального антидіабетичного препарату на Меглімід®.

Від інших пероральних антидіабетичних засобів зазвичай можна здійснити перехід на Меглімід. Під час такого переходу на Меглімід® слід враховувати силу та період напіввиведення попереднього засобу. У деяких випадках, особливо це стосується антидіабетичних засобів, які мають більш триваліший час напіввиведення (наприклад хлорпропамід), доцільно зробити перерву на кілька діб (фаза вимивання) для зменшення ризику гіпоглікемічних реакцій через потенціювання дії препаратів. Рекомендована початкова доза глімепіриду становить 1 мг на добу.

Залежно від реакції хворого на препарат дозу глімепіриду можна поетапно підвищувати, як це описано вище.

▪ Перехід з інсуліну на Меглімід®.

У виняткових випадках, коли хворі на цукровий діабет ІІ типу застосовують інсулін, може бути показаний перехід на Меглімід®. Такий перехід слід здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Побічні реакції

При застосуванні глімепіриду та інших препаратів сульфонілсечовини можуть спостерігатися побічні ефекти.

Частота виникнення.

Дуже часто: >1/10;

часто: >1/100,

іноді: >1/1000,

рідко: >1/10 000,

дуже рідко:

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

– рідко: тромбоцитопенія, лейкопенія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, панцитопенія, які, зазвичай, зникають після припинення лікування.

Порушення з боку імунної системи

– дуже рідко: помірні алергічні реакції, які можуть розвиватися до тяжких форм із розвитком диспное, зниженням артеріального тиску, іноді – шоком. Алергічний васкуліт. Перехресна алергія з препаратами сульфонілсечовини, сульфонамідами або зі спорідненими сполуками.

Порушення травлення та метаболізму

– рідко: гіпоглікемія.

Ця реакція виникає здебільшого одразу, може набувати тяжких форм та не завжди легко піддається корекції. Виникнення цих реакцій залежить, як і під час інших видів гіпоглікемічної терапії, від суб’єктивних чинників, таких як особливості харчування та дозування (також див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку органів зору

– рідко: через зміни рівня глюкози в крові можуть виникати тимчасові порушення зору, особливо на початку лікування.

Порушення з боку травного тракту

– Дуже рідко: нудота, блювання, діарея, відчуття здуття живота, болі у животі.

Ці явища рідко можуть потребувати припинення терапії.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

– рідко: збільшення рівня печінкових ферментів;

– дуже рідко: порушення функції печінки (наприклад холестаз та жовтяниця), гепатит, печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини

– рідко: реакції підвищеної чутливості шкіри, такі як свербіж висипання, кропив’янка;

– дуже рідко: фоточутливість.

Додаткові методи дослідження

– дуже рідко: зниження рівня натрію у крові.

Передозування

Після застосування великої дози глімепіриду можлива гіпоглікемія тривалістю від 12 до 72 годин, яка може повторюватися після початкового відновлення. Симптоми можуть бути відсутніми протягом 24 годин після застосування препарату. Як правило, у такому випадку рекомендується спостереження за хворим в умовах стаціонару. Може з’явитися нудота, блювання та біль у епігастральній ділянці. Гіпоглікемія може супроводжуватися неврологічними симптомами, такими як збуджений стан хворого, тремор, порушення зору, порушення координації, сонливість, кома та судоми.

Проводять заходи з превентивної адсорбції за рахунок застосування активованого вугілля (адсорбент) та натрію сульфату (проносний засіб). При застосуванні великої кількості препарату рекомендується промивання шлунка з наступним застосуванням активованого вугілля та сульфату натрію. У випадку сильного передозування показана госпіталізація у відділення інтенсивної терапії. Необхідно розпочати введення глюкози якомога швидше, при необхідності у вигляді внутрішньовенної ін’єкції 50 мл 50 % розчину з наступною інфузією 10 % розчину при ретельному моніторингу концентрації глюкози у крові. Подальше лікування має бути симптоматичним.

Особливим є лікування гіпоглікемії у немовлят та маленьких дітей спричиненої випадковим застосуванням препарату Меглімід®. У цьому випадку дозування глюкози має ретельно контролюватися для того, щоб уникнути небезпечної гіперглікемії. Необхідний безперервний ретельний моніторинг концентрації глюкози у крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Ризик, пов’язаний з діабетом

Відхилення від нормальних рівнів глюкози в крові у період вагітності можуть бути причиною збільшення імовірності виникнення вроджених вад розвитку та перинатальної смертності. Тому необхідно ретельно контролювати кількість глюкози в крові вагітної жінки для того, щоб уникнути тератогенного ризику. У період вагітності хворій слід застосовувати інсулін. Якщо пацієнтка завагітніла, їй треба повідомити про це своєму лікареві.

Ризик, пов’язаний з глімепіридом

Немає даних щодо застосування глімепіриду вагітним жінкам. Відповідно до результатів експериментів з тваринами, препарат має репродуктивну токсичність, пов’язану, ймовірно, з фармакологічною дією глімепіриду (гіпоглікемією).

Тому у період вагітності застосовувати глімепірид не можна. Якщо пацієнтка, яка приймає глімепірид, планує вагітність або завагітніла, її якомога швидше слід перевести на терапію інсуліном.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає глімепірид у грудне молоко. Глімепірид проникає у молоко щурів. Рекомендується припинити лікування глімепіридом під час годування груддю, оскільки інші похідні сульфонілсечовини виявляються у грудному молоці та існує ризик виникнення гіпоглікемії у новонародженого.

Діти

Оскільки існуючих даних стосовно безпеки та ефективності препарату у дітей недостатньо, не рекомендується застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

Особливості застосування

Меглімід® слід приймати незадовго перед чи під час вживання їжі.

При нерегулярному вживанні їжі або при пропуску прийому їжі лікування Меглімідом® може призвести до гіпоглікемії. Можливі симптоми гіпоглікемії: головний біль, сильне відчуття голоду, нудота, блювання, втомлюваність, сонливість, розлади сну, збуджений стан, агресивність, ослаблення концентрації уваги, порушення концентрації уваги та часу реакції, депресія, сплутаність свідомості, мовні та зорові розлади, афазія, тремор, парез, сенсорні порушення, запаморочення, безпорадність, втрата самоконтролю, делірій, церебральні судоми, сонливість та втрата свідомості з розвитком коми, поверхневе дихання, брадикардія.

Крім цього, можуть спостерігатися такі симптоми адренергічної зворотної регуляції як потовиділення, липка шкіра, відчуття тривоги, тахікардія, гіпертензія, прискорене серцебиття, стенокардія та порушення серцевого ритму.

Клінічна картина тяжкої гіпоглікемії може нагадувати клінічну картину інсульту. Стан гіпоглікемії майже завжди можна швидко усунути вживанням вуглеводів (цукру). Штучні замінники цукру для цього не придатні.

Із досвіду застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що гіпоглікемія може повторюватись, не зважаючи на успішні початкові результати. Тяжка або пролонгована гіпоглікемія, що тимчасово контролюється застосуванням цукру, вимагає негайного лікування за допомогою лікарських засобів та, можливо, госпіталізації.

Розвитку гіпоглікемії можуть сприяти такі фактори:

– небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (особливо це стосується осіб літнього віку);

– неповноцінне, нерегулярне харчування, пропуски прийомів їжі або голодування;

– невідповідність між фізичним навантаженням і прийомом вуглеводів;

– зміни в дієті;

– вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропуском прийомів їжі;

– порушення функції нирок;

– тяжкі порушення функції печінки;

– передозування Мегліміду®;

– деякі некомпенсовані захворювання ендокринної системи, що впливають на обмін вуглеводів або діють у якості контррегулятора гіпоглікемії (деякі порушення функції щитовидної залози, недостатність передньої долі гіпофізу або кори надниркових залоз);

– одночасний прийом інших лікарських засобів. (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Під час лікування Меглімідом® необхідний регулярний контроль рівня глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначити рівень глікозильованого гемоглобіну.

Регулярний контроль показників функції печінки, картини крові (особливо кількості лейкоцитів і тромбоцитів) потрібно проводити на тлі лікування Меглімідом®.

Якщо мають місце стресові ситуації (травми, термінові оперативні втручання, інфекційні захворювання з гарячкою), може виникнути необхідність у тимчасовому застосуванні інсулінотерапії. У хворих із недостатністю в організмі глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази лікування препаратами сульфонілсечовини може спричинити гемолітичну анемію. Через те, що глімепірид належить до класу препаратів сульфонілсечовини, вищезазначеній категорії хворих його слід застосовувати з обережністю та розглянути можливість альтернативних методів лікування. Досвіду застосування глімепіриду хворим із тяжким порушенням функції печінки та у хворих, які знаходяться на гемодіалізі, немає. Тому цим пацієнтам показане застосування інсулінотерапії.

Меглімід® містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-лактозної мальабсорбції.

Меглімід®, таблетки по 6 мг, містить барвник жовтий захід FCF (E 110), який може спричинити алергічні реакції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Здатність до концентрації та швидкість реакції можуть знижуватися внаслідок гіпоглікемії чи гіперглікемії або через погіршення зору. Це може створювати ризик у ситуаціях, коли така здатність є особливо важливою (наприклад керування автомобілем або робота з механізмами).

Пацієнтів слід застерігати, щоб вони не допускали розвитку гіпоглікемії під час керування транспортним засобом. Це особливо стосується тих осіб, які погано або зовсім не можуть розпізнавати в себе симптоми-провісники гіпоглікемії, та тих, у кого напади гіпоглікемії є частими. Необхідно серйозно зважити, чи варто за таких обставин сідати за кермо або працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При одночасному застосуванні Мегліміду® і деяких інших лікарських засобів може мати місце небажане підвищення або ослаблення його цукрознижувальної дії. Через це інші лікарські засоби слід застосовувати тільки з дозволу лікаря (або за рецептом).

Глімепірид метаболізується під впливом цитохрому Р450 2С9 (CYP2С9). На цей метаболізм впливає одночасне застосування індукторів CYP2С9 (наприклад рифампіцину) або інгібіторів цитохрому CYP2С9 (наприклад флуконазолу). Результати дослідження взаємодії in vivo, викладені у друкованих виданнях, показали, що флуконазол, один із найсильніших інгібіторів CYP2С9, приблизно в 2 рази підвищує для глімепіриду величину AUC (площу під кривою «концентрація-час»).

Базуючись на досвіді одночасного застосування з глімепіридом та іншими препаратами сульфонілсечовини, відзначаються такі види взаємодій:

посилення цукрознижувальної дії та розвиток гіпоглікемії може виникнути при одночасному застосуванні Мегліміду® з одним із таких діючих речовин:

– фенілбутазон, азапропазон та оксифенбутазон;

– інсулін і пероральні протидіабетичні препарати;

– метформін;

– саліцилати і парааміносаліцилова кислота;

– анаболічні стероїдні препарати і чоловічі статеві гормони;

– хлорамфенікол;

– антикоагулянти на зразок кумарину;

– фенфлурамін;

– фібрати;

– інгібітори АПФ;

– флюоксетин;

– алопуринол;

– симпатолітичні засоби;

– циклофосфамід, трофосфамід та іфосфамід;

– сульфінпіразон;

– деякі сульфонаміди пролонгованої дії;

– тетрацикліни;

– інгібітори моноамінооксидази;

– хінолони;

– пробенецид;

– міконазол;

– пентоксифелін (парентерально у високих дозах);

– тритоквалін;

– флуконазол;

– кларитроміцин;

– дизопірамід.

Послаблення цукрознижувальної дії та, відповідно, підвищення рівня глюкози у крові може виникнути при одночасному застосуванні Мегліміду® з одним із таких діючих речовин:

– естрогени та прогестагени;

– салуретики, діуретики тіаздового ряду;

– тиреотропні та глюкокортикоїдні засоби;

– похідні фенотіазину, хлорпромазин;

– адреналін і симпатоміметичні засоби;

– нікотинова кислота (у високих дозах) та її похідні;

– послаблювальні засоби (при тривалому застосуванні);

– фенітотоїн, діазоксид;

– глюкагон, барбітурати і ріфампіцин;

– ацетазоламід.

Блокатори Н₂-рецепторів, b-адреноблокатори, клонідин і резерпін можуть або посилювати, або послаблювати цукрознижувальну дію.

Під впливом таких симпатолітичних засобів як b-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин і резерпін, симптоми компенсаторної адренергічної регуляції гіпоглікемії можуть ослаблюватись або взагалі бути відсутніми.

Гостре і хронічне отруєння алкоголем може непередбачуваним чином посилювати або послаблювати гіпоглікемічну дію глімепіриду.

Глімепірид може посилювати або послаблювати дію похідних кумарину.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Глімепірид є пероральним активним гіпоглікемічним засобом, який належить до групи препаратів сульфонілсечовини. Він може використовуватися при лікуванні хворих на інсулін-незалежний цукровий діабет.

Дія глімепіриду реалізується в основному шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як у випадку з іншими препаратами сульфонілсечовини, цей ефект пов’язаний з підвищенням реакції β-клітин на фізіологічну стимуляцію глюкозою. Крім того, глімепірид чинить виражену екстрапанкреатичну дію так само, як і інші похідні сульфонілсечовини.

Вивільнення інсуліну

Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали, і до клітини входить велика кількість кальцію. Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид із високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, зв’язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Екстрапанкреатична активність

Екстрапанкреатична дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичних м’язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні протеїни, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспорт глюкози до цих тканин є етапом, який обмежує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазмалемі м’язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної для глікозил-фосфатидилінозитолу, яка може бути пов’язаною з посиленням ліпогенезу та глікогенезу, яке спостерігається в ізольованих жирових і м’язових клітинах під його дією.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, у свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Загальні відомості

Для здорових людей мінімальна ефективна пероральна доза становить 0,6 мг. Дія глімепіриду є дозозалежною та відтворюваною. Фізіологічна відповідь на інтенсивне фізичне навантаження, яка полягає у зменшенні секреції інсуліну, зберігається і після застосування глімепіриду.

Хоча гідроксипохідне (метаболіт глімепіриду) спричиняє невелике, але статистично значуще зниження рівня глюкози в сироватці крові здорових людей, його внесок у загальну дію лікарського засобу є незначним.

Комбінована терапія з метформіном

У одному з досліджень показано, що для пацієнтів, у яких максимальна добова доза метформіну не забезпечувала достатнього метаболічного контролю, супутня терапія глімепіридом цей контроль поліпшувала.

Комбінована терапія з інсуліном

Даних щодо застосування комбінованої терапії з інсуліном є небагато. Для пацієнтів, у яких максимальна добова доза глімепіриду не забезпечувала достатнього контролю, можна розпочати супутню терапію інсуліном. У двох дослідженнях було встановлено, що комбінація так само поліпшує метаболічний контроль, як і монотерапія інсуліном, однак під час комбінованої терапії можна застосовувати нижчі дози інсуліну.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Глімепірид повністю всмоктується після перорального застосування. Вживання їжі не спричиняє істотного впливу на абсорбцію, лише дещо знижується її швидкість. Максимальна концентрація у сироватці крові (C_max) досягається приблизно через 2,5 години після прийому (у середньому 0,3 мкг/мл за кілька приймань добових доз 4 мг). Між дозою та C_max і AUC (площа під кривою «концентрація-час») існує лінійна залежність.

Розподіл

Глімепірид має дуже низький об’єм розподілу (приблизно 8,8 літра), який наближено дорівнює об’єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв’язування з білками крові (> 99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).

У тварин глімепірид проникає у молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Глімепірид погано проходить через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація та елімінація

Середній час напіввиведення, який залежить від концентрації в сироватці крові, за умови застосування багаторазових доз становить 5-8 годин. Після застосування високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.

Після застосування одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду, 58 % мітки виявлялося в сечі, а 35 % – у фекаліях. У незміненому вигляді речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виходять два метаболіти – найімовірніше, продукти метаболізму у печінці (основний фермент – цитохром P2C9): гідроксипохідне та карбоксипохідне. Після перорального прийому глімепіриду внутрішньо кінцеві періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.

Порівняльний аналіз показав відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після застосування одноразової та багаторазових доз, а варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної акумуляції не спостерігалося. Фармакокінетика була подібною в чоловіків та жінок, а також у молодих і літніх (старше 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів, у яких кліренс креатиніну є низьким, спостерігалася тенденція зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, швидша його елімінація внаслідок гіршого зв’язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося, але додаткового ризику акумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було. У п’яти пацієнтів без діабету після операції на жовчній протоці фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 1 мг: таблетки рожевого кольору, довгасті, з рискою з обох сторін.

Таблетки по 2 мг: таблетки зеленого кольору, довгасті, з рискою з обох сторін.

Таблетки по 3 мг: таблетки світло-жовтого кольору, довгасті, з рискою з обох сторін.

Таблетки по 4 мг: таблетки світло-голубого кольору, довгасті, з рискою з обох сторін.

Термін придатності.

Для таблеток по 1 мг: 2 роки.

Для таблеток по 2 мг або по 3 мг, або по 4 мг: 3 роки.

Умови зберігання

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1 або 3, або 6, або 9 або 12 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

КRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.