СПІОЛТО® РЕСПІМАТ®

Склад

діючі речовини: тіотропій, олодатерол;

1 інгаляція містить2,5 мкг тіотропію (у вигляді броміду моногідрату), 2,5 мкг олодатеролу (у вигляді гідрохлориду);

допоміжні речовини: бензалконію хлорид, динатрію едетат дигідрат, вода очищена, кислота хлористоводнева 1М.

Лікарська форма

Розчин для інгаляції.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин для інгаляції.

Фармакотерапевтична група

Препарати для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів. Адренергічні засоби в комбінації з антихолінергічними.

Код АТХ R03A L06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ містить два активні інгредієнти: тіотропій, антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії, та олодатерол, β₂-адреноміметик тривалої дії.

Два активні інгредієнти мають додаткову бронходилатаційну активність через різний механізм дії. Оскільки вважається, що мускаринові рецептори переважають в центральних дихальних шляхах, а ß₂-адренорецептори мають високий рівень експресії в периферичних дихальних шляхах, комбінація тіотропію та олодатеролу має забезпечувати оптимальну бронходилатаційну активність в усіх частинах легень.

Тіотропій

Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість з підтипами рецепторів М₁-М₅. У дихальних шляхах тіотропію бромід конкурентно та оборотно зв’язується з М₃-рецепторами бронхіальної гладкої мускулатури, протидіючи холінергічному (бронхозвужувальному) впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення бронхіальних гладких м’язів. Ефект був дозозалежним та тривав більше 24 годин. Оскільки тіотропій є бронхоселективним N-четвертинним антихолінергиком, при інгаляційному застосуванні він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до появи системних антихолінергічних ефектів.

Олодатерол

Олодатерол має високу спорідненість і селективність щодо β₂-адренорецепторів людини.

Дослідження in vitro показали, що агоністична активність олодатеролу по відношенню до β₂-адренорецепторів в 241 раз перевищує активність по відношенню до β₁-адренорецепторів та в 2299 разів перевищує активність по відношенню до β₃-адренорецепторів.

Олодатерол діє шляхом зв’язування та активації β₂-адренорецепторів після місцевого введення шляхом інгаляції.

Активація β₂-адренорецепторів в дихальних шляхах призводить до стимуляції внутрішньоклітинної аденілциклази, яка бере участь в синтезі циклічного 3,5-аденозинмонофосфату (цАМФ). Підвищення рівня цАМФ викликає бронходилатацію, розслабляючи гладком’язові клітини в дихальних шляхах. Олодатерол є селективним агоністом β₂-адренорецепторів тривалої дії, характеризується швидким початком дії і тривалим збереженням ефекту впродовж не менше 24 годин.

β-адренорецептори поділяються на 3 підвиди: β₁-адренорецептори, які локалізовані в основному на гладких м’язах серця, β₂-адренорецептори – на гладких м’язах дихальних шляхів та β₃-адренорецептори, що містяться в жировій тканині. β₂-агоністи спричиняють бронходилатацію. Незважаючи на те, що β₂-адренорецептор є переважним адренергічним рецептором у гладких м’язах дихальних шляхів, він присутній також і на поверхні багатьох інших клітин, у тому числі в епітелії і ендотелії легень і серця. Точна функція β₂-рецепторов в серці невідома, але їх присутність вказує на можливість впливу на серце навіть високоселективних β₂-адреноміметиків.

Вплив на електрофізіологію серця

Тіотропій

Під час спеціалізованого дослідження QT за участю 53 здорових добровольців тіотропій в дозі 18 мкг та 54 мкг у вигляді порошку для інгаляцій (тобто в три рази вище терапевтичної дози) протягом 12 днів не спричинював значного подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Олодатерол

Вплив олодатеролу на інтервал QT/QTc на ЕКГ оцінювався у 24 здорових добровольців обох статей в ході подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо- та активно (моксифлоксацин) контрольованого дослідження. Встановлено, що одноразове застосування олодатеролу в дозах 10, 20, 30 і 50 мкг призводило через 20 хвилин – 2 години до збільшення (в порівнянні з плацебо) інтервалу QT (в порівнянні з початковим значенням), який при підвищенні дози в середньому зростав з 1,6 мс (олодатерол в дозі 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозі 50 мкг), причому верхня межа двосторонніх 90 % довірчих інтервалів була менше 10 мс для всіх дозувань для індивідуально скоригованого QT (QTcI).

Вплив олодатеролу у дозі 5 мкг та 10 мкг на частоту серцевих скорочень (ЧСС) та серцевий ритм оцінювався за допомогою безперервного 24-годинного запису ЕКГ (Холтерівський моніторинг) у підгрупі з 772 пацієнтів в ході 48-тижневого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ. Не було виявлено тенденцій до зміни частоти ритму серця або частоти екстрасистол і їх типу залежно від величини дози препарату або від часу. Зміни екстрасистол від вихідного рівня до кінця лікування не вказують на достовірну різницю між олодатеролом 5 мкг, 10 мкг та плацебо.

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ

У двох 52-тижневих рандомізованих, подвійних сліпих дослідженнях препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ брали участь 5162 пацієнти з ХОЗЛ. В узагальненому аналізі кількість пацієнтів зі змінами інтервалу QTcF з відкоригованим вихідним рівнем (корекція за формулою Fridericia), що становить >30 мсек через 40 хвилин після прийому дози на 85, 169 та 365 день, коливалась в межах 3,1%, 4,7% та 3,6% в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з 4,1%, 4,4%, та 3,6% в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг і 3,4%, 2,3% та 4,6% в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг відповідно.

Клінічна ефективність та безпека

Програма клінічної розробки фази III для препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ включала три рандомізовані, подвійні сліпі дослідження:

- два повторних 52-тижневих дослідження у паралельних групах для порівняння препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг (1029 пацієнтів отримували препарат Спіолто Респімат) [дослідження 1 та 2];

- одне 6-тижневе перехресне дослідження для порівняння препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ з тіотропієм в дозі 5 мкг, олодатеролом в дозі 5 мкг та плацебо (139 пацієнтів отримували препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ) [дослідження 3].

В ході цих досліджень препарати порівняння, тіотропій в дозі 5 мкг, олодатерол в дозі 5 мкг та плацебо, застосовувались через інгалятор РЕСПІМАТ.

Вплив на функцію легень

Під час 52-тижневого дослідження препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, який застосовували один раз на добу, вранці, забезпечував чітке покращення показників функції легень через 5 хвилин після прийому першої дози порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг (середнє покращення показника ОФВ₁: 0,137 л в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з 0,058 л в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг [p0,125 л в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг [p=0,16]).

В обох дослідженнях значне покращення спостерігалось реакції за показниками AUC_0-3h ОФВ₁ та мінімального ОФВ₁ (мінімальний об’єм форсованого видиху за першу секунду) через 24 тижні (первині критерії оцінки ефективності для легеневої функції) в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг та групою прийому олодатеролу в дозі 5 мкг.

У пацієнтів з більшим ступенем зворотності на вихідному рівні в цілому спостерігалась краща бронходилатуюча реакція на препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, ніж у пацієнтів з меншим ступенем зворотності на вихідному рівні.

Бронходилатуючий вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг зберігався впродовж всього 52-тижневого періоду лікування. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ також покращував ПОШвид (пікова об’ємна швидкість видиху) вранці та ввечері, що визначалось по щоденним записам пацієнтів, порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг.

Під час 6-тижневого дослідження препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ обумовив значно більшу реакцію ОФВ₁ порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг, олодатеролом в дозі 5 мкг та плацебо (p

Якість життя, обумовлена станом здоров’я

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ показав покращення якості життя, обумовленої станом здоров’я, за шкалою респіраторного опитувальника лікарні святого Георгія (РОЛСГ). Через 24 тижні спостерігалось статистично значуще покращення середнього сумарного балу за РОЛСГ в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг та в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг; покращення спостерігалось у всіх показниках РОЛСГ. Більшість пацієнтів, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, спостерігали клінічно значуще покращення сумарного балу за РОЛСГ (МКВВ (мінімальна клінічно важлива відмінність), визначена як зниження мінімум на 4 пункти від вихідного рівня) порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг (57,5% порівняно з 48,7%, p=0,0001) та олодатерол в дозі 5 мкг (57,5% порівняно з 44,8%, p

Задишка

Через 24 тижні застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ у більшої кількості пацієнтів суттєво знизилась вираженість задишки порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг (54,9% порівняно з 50,6%, p=0,0546) та групою прийому олодатеролу в дозі 5 мкг (54,9% порівняно з 48,2%, p=0,0026).

Застосування препарату невідкладної допомоги

Пацієнти, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, рідше використовували у денний і нічний час препарат невідкладної допомоги (сальбутамол) порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг та олодатерол в дозі 5 мкг (середня кількість випадків застосування денного препарату невідкладної допомоги в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ становить 0,76 випадку на добу порівняно з 0,97 випадку на добу в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг та 0,87 випадку на добу в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг, p

Глобальна оцінка пацієнтами

Пацієнти, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, відчували більше покращення респіраторного статусу порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг та олодатерол в дозі 5 мкг, що вимірювалось за шкалою Глобальної оцінки пацієнтом.

Загострення

Тіотропій в дозі 5 мкг раніше демонстрував клінічно значуще зниження ризику розвитку загострень ХОЗЛ порівняно з плацебо. Загострення ХОЗЛ включені як додаткова кінцева точка під час проведення 52-тижневих основних досліджень (дослідження 1 та 2). У базі зведених даних відсоток пацієнтів, у яких спостерігався мінімум один випадок загострення ХОЗЛ помірного/тяжкого ступеня, становив 27,7% в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ та 28,8% в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг (p=0,39). Для цих досліджень не був розроблений спеціальний дизайн для оцінки впливу методики лікування на перебіг загострення ХОЗЛ.

Ємність вдиху, ступінь утруднення дихання та фізична витривалість

Вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ на ємність вдиху, ступінь утруднення дихання та максимальну фізичну витривалість досліджувався під час трьох рандомізованих, подвійних сліпих досліджень у пацієнтів з ХОЗЛ [дослідження 4, 5 та 6].

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значно покращив ємність вдиху в стані спокою через дві години після прийому дози порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг (0,114 л, p0,088 л, p=0,0005; дослідження 5), олодатеролом в дозі 5 мкг (0,119 л, p0,080 л, p=0,0015; дослідження 5) та плацебо (0,244 л, p0,265 л, p

Під час досліджень 4, 5 та 6 препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значно покращив час витривалості при фізичних навантаженняхпорівняно з плацебо через 6 тижнів (покращення на 20,9%, p

Діти

Ефективність та безпека препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) у дітей не встановлювалися.

Фармакокінетика.

При застосуванні тіотропію та олодатеролу в комбінації у формі для інгаляцій фармакокінетичні параметри обох компонентів були аналогічні тим, що спостерігались під час прийому кожного активного компонента окремо.

Тіотропій та олодатерол демонструють лінійну фармакокінетику в терапевтичному діапазоні. Після повторних інгаляціях препарату один раз на добу рівноважний стан тіотропію досягається на 7-ий день. Рівноважний стан олодатеролу досягається через 8 днів при інгаляціях один раз на добу, а ступінь впливу збільшувався в порівнянні із застосуванням разової дози в 1,8 рази.

Абсорбція

Тіотропій. При інгаляції здоровими добровольцями молодого віку дані щодо виведення з сечею демонструють, що приблизно 33% дози інгаляції через інгалятор РЕСПІМАТ потрапляє в системний кровообіг

[[:table:]]

Діти

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не застосовувати дітям (віком до 18 років).

Передозування

Досвід передозування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ є обмеженим. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ досліджувався в дозі до 5 мкг / 10 мкг (тіотропій/олодатерол) у пацієнтів з ХОЗЛ та в дозі до 10 мкг / 40 мкг (тіотропій/олодатерол) у здорових пацієнтів; клінічно значущі ефекти не виявлені. Передозування призводило до виражених антимускаринових ефектів тіотропію та/або виражених ефектів олодатеролу як β₂-адреноміметика.

Симптоми

Передозування тіотропієм з антихолінергічним ефектом

Високі дози тіотропію можуть викликати антихолінергічні ознаки та симптоми.

Однак не спостерігалося системних антихолінергічних побічних ефектів у здорових добровольців після разової інгаляції дози до 340 мкг тіотропію броміду. Додатково ніяких суттєвих побічних ефектів, окрім сухості слизових оболонок ротової порожнини/горла та носової порожнини, не спостерігалося після 14 днів застосування при дозуванні до 40 мкг тіотропію, розчину для інгаляцій, у здорових добровольців, за винятком явного зменшення виділення слини після 7 дня застосування.

Передозування олодатеролу, β₂-адреноміметиком

Передозування олодатеролу може призвести до виражених ефектів, типових для β₂-адреноміметиків, наприклад, до ішемії міокарду, артеріальної гіпертензії або гіпотензії, тахікардії, аритмії, відчуття серцебиття, запаморочення, нервозності, безсоння, занепокоєння, головного болю, тремору, сухості у роті, м’язового спазму, нудоти, втоми, погіршенню самопочуття, гіпокаліємії, гіперглікемії та метаболічного ацидозу.

Лікування передозування

Слід припинити застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ. Показана підтримуюча і симптоматична терапія. У серйозних випадках потрібна госпіталізація. Можливо застосування кардіоселективних β₂-блокаторів, але тільки при дотриманні особливої обережності, оскільки використання цих препаратів може викликати бронхоспазм.

Побічні реакції

Стисла інформація про безпеку лікарського засобу

Багато із зазначених небажаних ефектів можна віднести до антихолінергічних властивостей тіотропію броміду або до ß₂-адренергічних властивостей олодатеролу.

Зведена таблиця побічних реакцій

Частота розвитку зазначених нижче побічних реакцій, що спостерігалися в групі пацієнтів, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг/олодатерол в дозі 5 мкг (1302 пацієнта), була розрахована на основі зведених даних, отриманих в результаті проведення 5 активних або плацебо-контрольованих клінічних досліджень у паралельних групах у пацієнтів з ХОЗЛ з періодами лікування від 4 до 52 тижнів.

В таблиці зазначені побічні реакції, що спостерігались під час проведення всіх клінічних досліджень препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ, також включені всі побічні реакції, про які повідомлялося раніше при лікуванні кожним з компонентів препарату окремо.

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій:

дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 -

Таблиця 4

[[:table:]]

Окремі побічні реакції

Профіль антихолінергічних побічних реакцій

Під час тривалих 52-тижневих клінічних досліджень препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ найчастішою антихолінергічною побічною реакцією була сухість у роті, яка спостерігалась приблизно у 1,7% пацієнтів, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, та у 2,7% і 1% в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг та групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг, відповідно. Сухість у роті призводила до припинення застосування препарату у 1 з 1029 пацієнтів (0,1 %), що застосовували препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ.

Серйозні побічні реакції антихолінергічного характеру включають глаукому, запор, непрохідність кишечнику, що включає паралітичну непрохідність кишечнику та затримку сечі.

Профіль β-адренергічних побічних реакцій

Під час тривалих 52-тижневих клінічних досліджень препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ найчастішими β-адренергічними побічними реакціями були відчуття серцебиття, тахікардія та артеріальна гіпертензія.

Олодатерол, один з компонентів препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ,належить до терапевтичного класу β₂-адреноміметиків тривалої дії. Тому слід брати до уваги можливість виникнення незазначених вище небажаних ефектів, характерних для усього класу β₂-адреноміметиків, таких як аритмія, ішемія міокарду, стенокардія, артеріальна гіпотензія, тремор, нервозність, м’язовий спазм, втома, нездужання, гіпокаліємія, гіперглікемія та метаболічний ацидоз.

Інші категорії пацієнтів.

Посилення антихолінергічного впливу може розвиватися зі збільшенням віку.

Термін придатності

3 роки.

Термін придатності після першого застосування - 3 місяці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати! Зберігати у недоступному для дітей місці!

Упаковка

По 4 мл у картриджі (60 інгаляцій); по 1 картриджу в комплекті з 1 інгалятором РЕСПІМАТ у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ./

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Місцезнаходження

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.