ВЕРАПАМІЛУ ГІДРОХЛОРИД

Склад

діюча речовина: верапамілу гідрохлорид;

1 таблетка містить 80 мг верапамілу гідрохлориду у перерахуванні на 100 % суху речовину;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, коповідон, магнію стеарат.

Плівкоутворююче  покриття:  гідроксипропілметилцелюлоза,  лактози  моногідрат,  титану  діоксид

(Е 171), поліетиленгліколь, триацетин.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з двоопуклою поверхнею. На поперечному зрізі видні два шари різної структури.

Фармакотерапевтична група

Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце. Похідні фенілалкіламіну. Код АТХ C08D A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Верапамілу гідрохлорид є селективним блокатором кальцієвих каналів L типу I класу, чинить антиангінальну та гіпотензивну дії. Блокує потенціалзалежні кальцієві канали та порушує надходження іонів кальцію всередину клітин, зокрема кардіоміоцитів та клітин гладеньких м’язів судин, концентрація кальцію у крові при цьому не змінюється.

Антиангінальна дія препарату реалізується завдяки зниженню тонусу коронарних та периферичних артеріальних судин, поліпшенню кровопостачання серцевого м’яза, у тому числі в ішемізованих ділянках; знижує потребу міокарда в кисні, зменшуючи скоротливість міокарда та збільшуючи коронарний кровотік. Антиангінальний ефект зумовлений також вазодилатуючою периферичною дією, що призводить до зменшення постнавантаження і потреби міокарда в кисні.

Верапамілу гідрохлорид належить до антиаритмічних препаратів IV класу. Антиаритмічний ефект зумовлений блокадою кальцієвих каналів у клітинах провідної системи серця (синоатріальному і атріовентрикулярному вузлах), що призводить до уповільнення автоматизму Р-клітин синусового вузла, ектопічних вогнищ у передсердях і швидкості проведення збудження через атріовентрикулярний вузол. Внаслідок цього подовжується ефективний рефрактерний період у синусовому та атріовентрикулярному вузлах, уповільнюється синусовий ритм, зменшується  частота серцевих скорочень.

Антигіпертензивна дія верапамілу гідрохлориду зумовлена розслабленням гладеньких м’язів судин, зниженням загального периферичного судинного опору, артеріального тиску, як правило, без розвитку постуральної гіпотензії та рефлекторної тахікардії; брадикардія (частота серцевих скорочень менше 50 за хвилину) розвивається рідко.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому в тонкому кишечнику всмоктується понад 90 % введеної дози верапамілу гідрохлориду. Препарат метаболізується переважно в печінці внаслідок інтенсивного метаболізму при першому проходженні крізь ворітну систему печінки, біодоступність препарату становить 20-35 %. Максимальна концентрація верапамілу гідрохлориду в плазмі крові відзначається через 1-2 години після прийому препарату.

Ступінь зниження тиску крові не залежить від концентрації Верапамілу гідрохлориду в плазмі крові.

З білками крові зв’язується приблизно 90 % препарату.

Верапамілу гідрохлорид проникає крізь плаценту та екскретується в грудне молоко. Середній період напіввиведення становить 2,8-7,4 години після першого прийому і  4,5-12 годин на тлі тривалого прийому. У пацієнтів старшої вікової групи період напіввиведення може збільшуватись.

Нещодавно одержані дані свідчать, що немає різниці у фармакокінетиці верапамілу у людей зі здоровими нирками та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.

У пацієнтів з печінковою недостатністю період напіввиведення збільшується до 14-16 годин, об’єм розподілу збільшується, плазмовий кліренс становить приблизно 30 % норми. Тому дозу для таких пацієнтів   зменшують  до  ¹/₃  звичайної  добової  дози.  Препарат  виводиться  переважно  нирками

(70 %), частково – кишечником.

Клінічні характеристики

Показання

· Артеріальна гіпертензія.

· Ішемічна хвороба серця, включаючи стабільну стенокардію напруження, нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою), вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала), постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.

· Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, мерехтіння/тріпотіння передсердь зі швидкою атріовентрикулярною провідністю (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта WPW).

Протипоказання

· Гіперчутливість до верапамілу або до інших компонентів препарату.

· Кардіогенний шок.

· Гостра фаза інфаркту міокарда з ускладненнями (брадикардія 90 мм рт. ст.), недостатність лівого шлуночка).

· Тяжкі порушення провідності: синоатріальна та атріовентрикулярна (АV) блокада II-III ступеня (за винятком пацієнтів зі штучним водієм ритму).

· Синдром слабкості синусового вузла (за винятком пацієнтів зі штучним водієм ритму).

· Серцева недостатність зі зниженням фракції викиду менше 35 % та/або тиском у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст. (якщо тільки вторинна надшлуночкова тахікардія не піддається впливу терапії верапамілом).

· Мерехтіння/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (на тлі синдромів WPW та LGL). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи шлуночкову фібриляцію.

· Одночасне застосовування блокаторів b-адренорецепторів для внутрішньовенного введення (за винятком інтенсивної терапії).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

З b-адреноблокаторами: збільшує взаємну пригнічувальну дію на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда, внаслідок цього підвищується ризик розвитку вираженої артеріальної гіпотензії, АV- та SА-блокад, брадикардії, серцевої недостатності, особливо при застосуванні високих доз b-адреноблокаторів або при їх внутрішньовенному введенні.

Особливу групу ризику становлять пацієнти з ознаками хронічної серцевої недостатності, вираженої кардіоміопатії або ті, які недавно перенесли інфаркт міокарда. Комбіновану терапію Верапамілу гідрохлориду з b-адреноблокаторами слід проводити тільки за чіткими показаннями та під суворим контролем лікаря.

З  антигіпертензивними  препаратами  (наприклад,  вазодилататори,  інгібітори  АПФ,  діуретики,

О±-блокатори, празозин та теразозин): верапамілу гідрохлорид потенціює їх дію.

З трициклічними антидепресантами, нейролептиками: потенціювання гіпотензивної дії верапамілу гідрохлориду.

З серцевими глікозидами  (наприклад,  дигоксином):  слід  враховувати,  що  на   початку   лікування

(1-й тиждень) рівень дигоксину у сироватці крові підвищується на 50-70 %, тому потрібно відкоригувати дозу дигоксину, а його рівень у сироватці крові періодично контролювати, особливо на початку лікування.

З антиаритмічними  препаратами І-III класу (в тому числі аміодароном): не рекомендується одночасне застосування.  

З дизопірамідом (ритміленом): не слід застосовувати одночасно, прийом дизопіраміду треба припинити за 48 годин до початку застосування верапамілу гідрохлориду, та можливо поновити не раніше ніж через 24 години після припинення прийому верапамілу гідрохлориду.

З флекаїнідом: істотно змінюється взаємна пригнічувальна дія на міокард, сповільнюється атріовентрикулярна провідність та збільшується тривалість реполяризації.

З хінідіном: зменшення кліренсу хінідину (≈ 35 %) при пероральному прийомі. Можливий розвиток артеріальної гіпотензії, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів. Тому не слід призначати обидва препарати разом.

З пероральними протизаплідними препаратами, гідантоїном, саліцилатами, сульфаніламідами та похідними сульфонілсечовини: внаслідок високого ступеня зв’язування верапамілу з білками плазми крові його слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інші препарати, що мають дані властивості.

З солями кальцію та вітаміном D: фармакологічний ефект верапамілу гідрохлориду, ймовірно, зменшується.

З пропранололом, метопрололом: верапамілу гідрохлорид може знижувати їхній кліренс.

З рифампіцином, фенобарбіталом: можуть знижувати ефективність препарату як індуктори мікросомальних ферментів.

З солями літію, теофіліном: під дією верапамілу концентрація у сироватці крові може змінюватися, тому пацієнти, які приймають ці препарати, повинні бути під ретельним наглядом.

З циклоспорином, еверолімусом, сиролімусом, такролімусом, інгібіторами серотонінових рецепторів (таким як алмотриптан), карбамазепіном та теофіліном: верапаміл призводить до підвищення їх рівня у сироватці крові при одночасному застосуванні.

З колхіцином: верапаміл може призвести до підвищення його дії. Комбіноване застосування цих препаратів не рекомендується.

З антагоністами H₂-рецепторів, циметидином: можливе підвищення концентрації верапамілу в плазмі крові.

З антиретровірусними препаратами (такими як ритонавір, індинавір): можливе підвищення концентрації верапамілу в плазмі крові. Тому використовувати Верапамілу гідрохлорид при цій комбінації слід з обережністю або його доза має бути знижена.

З інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин): лікування статинами слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення статинів, слід врахувати необхідне зниження їх дози і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.

З симвастатином (у великих дозах): підвищується ризик міопатії, рабдоміолізу. Дозування симвастатину має бути відповідно узгодженим.

З флувастатином, правастатином і розувастатином: вони не метаболізуються системою CYP3A4 і в зв’язку з цим практично не взаємодіють з верапамілом.

З субстратами цитохрому Р450 ізоензиму 3А4, наприклад, інгібіторами СSE (в т.ч. ловастатин, симвастатин, аторвастатин): можливе підвищення рівня цих лікарських засобів у плазмі крові, що підвищує ризик токсичного ураження м’язів.

З інгаляційними анестетиками або з блокаторами нейром’язової передачі: дози препаратів слід відкоригувати, щоб уникнути пригнічувальної дії на серцеву діяльність.

З міорелаксантами: потенціює їхню дію.

З макролідами (наприклад, еритроміцин або кларитроміцин): через взаємний вплив підвищується рівень верапамілу та макролідів у плазмі крові.

З антидіабетичними препаратами (глібурид): підвищується С_мах глібуриду на 28 %.

З доксорубіцином (перорально): підвищується біодоступність та максимальний рівень доксорубіцину в плазмі крові у пацієнтів з дрібноклітинним раком легенів.

З препаратами звіробоя продірявленого: зменшується площа під кривою концентрація-час, збільшується С_мах.

З рентгеноконтрастними засобами: можливе потенціювання пригнічувального впливу верапамілу на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда.

З етанолом: верапаміл затримує розпад та підвищує його рівень в плазмі крові, тим самим посилюється  дія етанолу.

З грейпфрутовим соком: підвищується біодоступність верапамілу на 30 %.

З сульфінпіразоном: підвищення кліренсу перорального верапамілу у 3 рази, біодоступності – на 60 %. Можливе зниження гіпотензивного ефекту.

З ацетилсаліциловою кислотою: підвищення ризику кровотеч.

З дигітоксином: зменшення кліренсу дигітоксину (≈ 27 %) та екстраренального кліренсу (≈ 29 %).

З буспіроном: збільшення AUC та С_мах у 3-4 рази.

Зіміпраміном: збільшення AUC (≈ 15 %) іміпраміну без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

З мідазоламом: збільшення AUC у 3 рази та С_мах – у 2 рази.

Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду invitroпоказали, що він метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідно проводити моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Особливості застосування

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим брадикардією, вираженою артеріальною гіпотензією або дисфункцією лівого шлуночка.

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та пролонгує час атріовентрикулярної провідності. Застосовувати з обережністю пацієнтам з AV-блокадою I ступеня, через можливий розвиток атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня або  однопучкової, двопучкової або трипучкової блокади ніжки Гіса, що потребує відміни наступних доз верапамілу гідрохлориду та призначення відповідної терапії в разі потреби.

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та інколи може спровокувати виникнення атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня, брадикардії, асистолії. Більш вірогідно, що такі симптоми будуть спостерігатися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (синоатріальна вузлова хвороба), що частіше зустрічається у пацієнтів літнього віку.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріовентрикулярного або нормального синусового ритму. Якщо це явище не швидкоплинне, слід негайно розпочати відповідну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори. Взаємне посилення кардіоваскулярної дії (підвищення ступеня атріовентрикулярної блокади високого ступеня, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску). Симптоматична брадикардія (36 уд/хв) з блукаючим водієм ритму передсердя спостерігалася у пацієнтів, які отримували супутню терапію очними краплями з тимололом (b-адреноблокатор) на тлі лікування верапамілу гідрохлоридом.

При одночасному застосуванні верапамілу з дигоксином слід зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед початком лікування верапамілом необхідно компенсувати серцеву недостатність у пацієнтів із фракцією викиду більше 35 % та адекватно контролювати їх стан протягом усього періоду лікування.

Верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю при наявності захворювань з порушеннями нервово-м’язової провідності пацієнтам з: Myastenia gravis, синдромом Ламберта-Ітона, прогресуючою м’язовою дистрофією Дюшена.

З обережністю слід призначати Верапамілу гідрохлорид пацієнтам з порушенням функції печінки (рекомендується зменшити дозу до 30 % від звичайної добової); з нирковою недостатністю (ретельно контролювати тривалість РQ-інтервалу, а також інші ознаки можливого передозування верапамілу гідрохлориду).

Слід контролювати тривалість РQ-інтервалу на ЕКГ, а також інші ознаки можливого передозування Верапамілу гідрохлориду у пацієнтів (регулярний контроль АТ, ЧСС).

При призначенні Верапамілу гідрохлориду слід враховувати, що особи літнього віку можуть мати підвищену чутливість до дії препарату, навіть за умов звичайного дозування.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Чіткі та добре вивчені дані застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Тому препарат слід застосовувати під час вагітності тільки в разі необхідності.

Верапаміл проникає через плаценту та визначається у пуповинній крові.

Верапаміл та його метаболіти проникають у грудне молоко. Доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1-1 % дози, прийнятої матір’ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю, але ризик для новонароджених не можна виключити.

Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні, верапаміл у період годування груддю можна застосовувати тільки у разі нагальної потреби для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через антигіпертензивний ефект верапамілу гідрохлориду, залежно від індивідуальної реакції, здатність керувати транспортними засобами, іншими механізмами або працювати в небезпечних умовах може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при підвищенні дози, при зміні гіпотензивного препарату, а також при одночасному застосуванні препарату з алкоголем. Верапаміл може підвищувати рівень алкоголю в плазмі крові та уповільнювати його виведення, тому дія алкоголю може посилюватися.

Спосіб застосування та дози

Дози підбирати індивідуально для кожного пацієнта.

Таблетки ковтати цілими, не розсмоктувати, не розжовувати, не подрібнювати, не ділити на частини; запивати достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянка води, у жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або одразу після їди.

Дорослі та підлітки з масою тіла більше 50 кг

Ішемічна хвороба серця, пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, тріпотіння/мерехтіння передсердь

Рекомендована доза становить 120-480 мг, розподілена на 3-4 прийоми. Максимальна добова доза препарату – 480 мг.

Артеріальна гіпертензія

Рекомендована добова доза становить 120-360 мг, розподілена на 3 прийоми.

Стійкий антигіпертензивний ефект розвивається протягом тижня від початку терапії.

При   стенокардії   та   аритмії   звичайна   доза   препарату   становить  80  мг  3-4  рази  на  добу

(240-320 мг).

Максимальний ефект розвивається, як правило, протягом 48 годин від початку лікування.

Порушення функції нирок

Доступні дані описано в розділі «Особливості застосування». Пацієнтам з нирковою недостатністю верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функцій печінки залежно від ступеня тяжкості дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозування слід встановлювати з особливою обережністю та розпочинати з малих доз (наприклад, для пацієнтів з порушеннями функцій печінки спочатку 2-3 рази на добу по 40 мг, відповідно 80-120 мг на добу),  див. «Особливості застосування».

За необхідністю початкову дозу поступово підвищувати залежно від стану пацієнта та клінічної відповіді, яка оцінюється під час застосування препарату.

^*При необхідності застосування верапамілу в дозі 40 мг слід застосовувати препарат з можливістю такого дозування.

Не приймати препарат у положенні лежачи.

Верапамілу гідрохлорид не можна призначати пацієнтам з інфарктом міокарда протягом 7 днів після події.

Після тривалої терапії препарат слід відмінити, поступово знижуючи дозу.

Тривалість лікування визначає лікар індивідуально, вона залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання.

Діти

Дітям препарат у даній лікарській формі не призначати.

Передозування

Симптоми, що спостерігаються при передозуванні верапамілу, залежать від кількості прийнятого препарату, часу, коли були вжиті детоксикаційні заходи, та віку пацієнта.

Симптоми: артеріальна гіпотензія, брадикардія до атріовентрикулярної блокади високого ступеня та зупинки синусового вузла, гіперглікемія, ступор та метаболічний ацидоз. Спостерігалися летальні випадки в результаті передозування.

Лікування:  повинно бути головним чином підтримуючим та індивідуальним. ОІ-адренергічну стимуляцію та/або внутрішньовенне введення препаратів кальцію (кальцію хлорид) ефективно застосовують для усунення симптомів передозування при пероральному застосуванні верапамілу гідрохлориду.

У разі значної артеріальної гіпотензії або атріовентрикулярної блокади високого ступеня необхідно застосовувати засоби, що підвищують артеріальний тиск (судинозвужувальні), або кардіостимулятори відповідно. При асистолії одночасно з застосуванням звичайних заходів слід застосувати ОІ-адренергічну стимуляцію (наприклад, ізопротеренолу гідрохлорид), інші засоби, спрямовані на підвищення артеріального тиску або провести відновлення серцевої діяльності та дихання.

Верапамілу гідрохлорид не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції

Серцево-судинна система: стенокардія, артеріальна гіпотензія, синоатріальна та AV-блокада І, II або III ступеня, брадикардія, брадиаритмія з фібриляцією передсердь, зупинка синусового вузла, асистолія; ризик загострення/розвитку серцевої недостатності, ортостатичні реакції; тахікардія, біль за грудниною, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, периферичні набряки щиколоток, синкопе, припливи.

Травний тракт: дискомфорт у животі/біль, шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, блювання, метеоризм; атонія кишечнику, кишкова непрохідність, запор; сухість у роті, гіперплазія ясен (гінгівіт і кровотеча).

Нервова система: порушення мозкового кровообігу, сплутаність свідомості, порушення рівноваги, стомлюваність, безсоння, нервозність, м’язові судоми, психози, нейропатія, екстрапірамідний синдром, сонливість, головний біль, запаморочення, парестезії, тремор.

Органи слуху та вестибулярний апарат: дзвін у вухах, вертиго.

Дихальна система, органи грудної клітки та середостіння: бронхоспазм, диспное.

Нирки та сечовидільна система: ниркова недостатність.

Сечостатева система: еректильна дисфункція, в тому числі імпотенція, часті сечовипускання, порушення менструального циклу; у пацієнтів літнього віку при довготривалій терапії розвивалася гінекомастія, яка повністю минала після відміни препарату, галакторея.

Опорно-рухова система: м’язова слабкість, міалгія, артралгія.

Шкіра та підшкірна клітковина: висипання на шкірі (в тому числі макулопапульозні висипання, кропив’янка), відчуття свербежу, свербіж, алопеція, гіпергідроз, порушення пігментації, еритромелалгія, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фотодерматити, синці, пурпура.

Порушення обміну речовин, метаболізму: гіперкаліємія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну; можливі ушкодження печінки з клінічними проявами (погане самопочуття, підвищення температури тіла та/або біль у правому підребер’ї). У зв’язку з цим доцільно періодично контролювати функцію печінки у пацієнтів. У деяких випадках ці зміни самостійно зникають при продовженні терапії.

Імунна система: гіперчутливість, алергічний гепатит.

Інші: нечіткість зору, підвищення рівня пролактину в плазмі крові, зниження толерантності до глюкози.

Повідомлялося про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути зумовлено проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар’єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-qp, тому комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 5 блістерів у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.