Итраконазол
Латинское название:
Itraconazolum
Химическое название
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Химическая формула:
C35H38Cl2N8O4
Характеристика
Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, нерастворимый в воде, слаборастворимый в спиртах и легко растворимый в дихлорметане.
Фармакологическое действие
Итраконазол – лекарственное вещество, обладающее противогрибковым эффектом. Для итраконазола характерен широкий спектр фунгицидной активности: в частности, в исследованиях установлена эффективность итраконазола при заболеваниях, ассоциированных с дерматофитами, дрожжеподобными и плесневыми грибами. Действие вещества реализуется за счет угнетения цитохром-Р450-зависимой продукции эргостерола, являющегося основой клеточной мембраны грибов.
Фармакокинетика
Биодоступность итраконазола может варьироваться в зависимости от конкретной лекарственной формы и схемы приема. В ходе исследований парентерального введения и абсолютной биодоступности при пероральном приеме средний показатель абсолютной биодоступности пероральных форм составлял 55%. При этом у добровольцев регистрировалась большая биодоступность при приеме раствора итраконазола натощак (в сравнении с приемом после пищи). При этом использование капсул итраконазола показало большую биодоступность при приеме сразу после пищи (у добровольцев максимальный уровень в сыворотке итраконазола, принятого в форме капсул натощак, составлял 18–58 нг/мл, а после пищи до 65–199 нг/мл). Абсорбция итраконазола натощак зависит, в том числе, от внутрижелудочной секреции. Биодоступность активного вещества может снижаться у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита и у пациентов, которые получают препараты, угнетающие желудочную секрецию.
Пиковый уровень итраконазола в сыворотке достигается на 3–4 час от приема капсул, равновесные уровни устанавливаются на 15 день и достигают 0,4 мкг/мл или 1,1 мкг/мл при приеме 100 мг/сутки или 200 мг/сутки соответственно.
До 99,5% неизменного итраконазола в сыворотке связывается белками, аналогичный показатель для основного производного составляет 99,5%.
Итраконазол легко проникает в ткани (в том числе ткани органов репродуктивной системы), секрет потовых и сальных желез, а также кумулирует в почках, легких, костях, печени, скелетных мышцах и селезенке (в данных органах уровень итраконазола в 2–3 раза превышает сывороточные уровни). Уровни итраконазола в кератинсодержащих тканях (в том числе коже) в 4 раза превышают сывороточные и сохраняются на протяжении 2–4 недель от завершения 4-х недельного курса приема. В кератине ногтевых пластин итраконазол определяется спустя 1 неделю от старта терапии и сохраняется в нем не менее 6 месяцев от завершения трехмесячного курса приема.
Итраконазол практически не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени (при активном участии изофермента CYP3 A4) с образованием ряда метаболитов, в том числе активных (например, гидроксиитраконазола). Экскретируется почками (не более 0,03% в неизменном виде и порядка 40% в форме неактивных производных), порядка 3–18% выводится кишечником.
При нарушенной активности почек биодоступность может несколько снижаться. При циррозе печени значительно увеличивается время полувыведения.
Показания к применению
Итраконазол применяют в лечении пациентов с заболеваниями грибковой этиологии различной локализации, в том числе:
- кандидозный вульвовагинит;
- отрубевидный лишай;
- орофарингеальный кандидоз;
- дерматомикозы, ассоциированные с чувствительными возбудителями, в том числе паховый дерматомикоз, дерматофития кистей, корпуса и стоп, вызванные Microsporum spp., Trichophyton spp. или Epidermophyton floccosum;
- онихомикозы, ассоциированные с дрожжевыми грибами или дерматофитами;
- системные микозы (при невозможности применения противогрибковой терапии первого ряда, связанной с гиперчувствительностью или неэффективность);
- гистоплазмоз;
- криптококкоз (в том числе криптококковый менингит), включая криптококкоз у больных со сниженным иммунным ответом;
- кандидоз;
- бластомикоз;
- аспергиллез.
Итраконазол также может применяться у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита с целью профилактики обострений рецидивирующих грибковых инфекций.
Итраконазол назначается с целью предупреждения грибковых инфекций у больных с продолжительной нейтропенией в случае недостаточной эффективности стандартной терапии.
Способ применения
Итраконазол выпускается в виде пероральных лекарственных препаратов. Препараты итраконазола следует принимать внутрь сразу после пищи (с целью обеспечения максимальной абсорбции). Дозы действующего вещества и схему приема подбирает специалист, учитывая локализацию и тяжесть инфекции, а также чувствительность возбудителя и сопутствующую терапию.
При кандидозном вульвовагините взрослым пациентам рекомендуется назначение 200 мг/дважды в сутки курсом 1 день.
При отрубевидном лишае взрослым пациентам рекомендуется назначение 200 мг/сутки курсом 7 дней.
При дерматофитии туловища и паховом дерматомикозе рекомендуется назначение 100 мг/сутки курсом 15 дней или 200 мг/сутки курсом 7 дней.
Пациентам с дерматофитией стоп или кистей рук рекомендуется назначение 100 мг/сутки курсом 30 дней.
Пациентам с орофарингеальным кандидозом в большинстве случаев рекомендуют прием 100 мг/сутки курсом 15 дней.
Учитывая нарушения абсорбции итраконазола, пациентам с нейтропенией и синдромом приобретенного иммунодефицита рекомендуется повышение дозы до 200 мг/сутки курсом до 15 дней.
При онихомикозах обычно рекомендуется назначение 200 мг/сутки на протяжении 3 месяцев.
Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются спустя 1–4 недели от окончания терапии итраконазолом у большинства пациентов с инфекциями кожи и слизистых оболочек и спустя 6–9 месяцев от окончания лечения итраконазолом у пациентов с инфекциями ногтевых пластин (данный эффект связан с накоплением итраконазола в тканях и его медленным выведением из кожи и ногтевой ткани).
При системных микозах рекомендуется назначение итраконазола по следующим схемам:
- при аспергиллезе назначают прием 200 мг/сутки с повышением дозы до 200 мг/дважды в сутки при инвазивной или диссеминированной форме заболевания;
- при кандидозе назначают прием 100–200 мг/сутки с повышением дозы до 200 мг/дважды в сутки при диссеминированной или инвазивной форме заболевания;
- при криптококкозе рекомендуется назначение 200 мг/сутки с повышением дозы до 200 мг/дважды в сутки при криптококковом менингите;
- при гистоплазмозе рекомендуется назначение 200–400 мг/сутки;
- с целью профилактики рецидивов грибковых инфекций у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита или нейтропенией рекомендуется назначение 200 мг/сутки (в связи со снижением абсорбции итраконазола может требоваться увеличение количества активного вещества до 200 мг/дважды в сутки).
Продолжительность терапии системных грибковых заболеваний зависит от эффективности итраконазола и результатов микологических анализов. Терапию необходимо продолжать до получения негативных результатов микробиологических исследований.
Дозирование итраконазол в отдельных случаях
Пациентам пожилого возраста итраконазол не назначают.
Пациентам со сниженной активностью почек может требоваться снижение дозы итраконазола в связи со снижением биодоступности действующего вещества у таких больных.
Пациентам с нарушенной активностью печени может требоваться изменение дозы итраконазола в связи с увеличением конечного времени полувыведения.
Побочные действия
Чаще всего при использовании итраконазола регистрировалось появление нежелательных эффектов со стороны кожи, гепатобилиарной и пищеварительной системы. В частности, при применении итраконазола у некоторых больных существует вероятность появления следующих нежелательных симптомов:
- Система крови: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.
- Иммунная система: сывороточная болезнь, гиперчувствительность, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, анафилаксия.
- Обмен веществ: гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
- ЦНС: периферическая нейропатия, парестезия, головная боль, головокружение, гипестезия.
- Органы чувств: тиннит, помутнение зрения, диплопия, нарушения зрения, потеря слуха.
- ССС: застойная форма недостаточности сердца.
- Дыхательная система: отек легких, диспноэ.
- ЖКТ: рвота, боль в эпигастрии, панкреатит, нарушения стула, дисгевзия, метеоризм, повышение уровня АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия, изменение результатов печеночных проб, гепатит, острая форма недостаточности печени, гепатотоксичность.
- Кожа и мягкие ткани: зуд, облысение, крапивница, сыпь, токсический эпидермальный некролиз, острая форма генерализованного экзантематозного пустулеза, синдром Стивенса – Джонсона, фотосенсибилизация, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема.
- Опорно-двигательный аппарат: боль в суставах и мышцах.
- Мочевыделительная система: недержание мочи, поллакиурия.
- Репродуктивная система: эректильная дисфункция, изменения менструального цикла.
- Прочие: пирексия, отеки.
Противопоказания
Итраконазол противопоказан пациентам с гиперчувствительностью.
Итраконазол не применяют в лечении пациентов пожилого возраста и больных до 18 лет.
Активное вещество противопоказано пациентам с симптомами желудочковой дисфункции, в том числе хронической формой недостаточности сердца.
Осторожность важно соблюдать при назначении итраконазола пациентам с циррозом печени и недостаточностью почек.
Особенности применения
Во время беременности итраконазол назначают только в исключительных случаях и при неэффективности более безопасной терапии – например, при системных грибковых поражениях, когда ожидаемая польза для женщины значительно превышает возможные риски для ребенка. Не рекомендуется планирование беременности на фоне терапии итраконазолом.
Итраконазол определяется в грудном молоке, что требует отмены грудного вскармливания до старта приема препаратов итраконазола.
Пациентам, в анамнезе которых есть указания на хроническую недостаточность сердца, следует с осторожностью выписывать итраконазол. При появлении признаков недостаточности сердца итраконазол отменяют.
Использование итраконазола парентерально в исследованиях на животных приводило к дозозависимому отрицательному инотропному эффекту. У здоровых добровольцев парентеральное введение итраконазола приводило к асимптоматическому транзиторному снижению фракции выброса левого желудочка (данные изменения проходили самостоятельно, однако могут быть потенциально небезопасными для больных с патологиями сердечно-сосудистой системы).
У больных с нейтропенией и СПИДом возможно снижение биодоступности итраконазола, требующее повышения дозы действующего вещества.
При необходимости продолжительной терапии итраконазолом (в том числе при онихомикозах) рекомендуется регулярно контролировать показатели активности печени и в случае тяжелого нарушения активности гепатобилиарной системы отменять итраконазол (при любых изменениях результатов печеночных проб следует тщательно оценивать потенциальные риски и пользу и продолжать терапию только при тщательном контроле специалиста).
Взаимодействие с другими действующими веществами
Итраконазол метаболизируется при участии CYP3 A4, а также является мощным ингибитором данного изофермента и Р-гликопротеина, что обуславливает его взаимодействие с рядом лекарственных препаратов, оказывающих влияние на активность этого изофермента или метаболизирующихся при его участии.
Препараты, уменьшающие кислотность желудочного содержимого, при сочетанном приеме с итраконазолом уменьшают его абсорбцию и сывороточные уровни. При необходимости одновременного применения таких препаратов итраконазол следует запивать колой (или другими напиткам с высокой кислотностью), а также принимать итраконазол с перерывом не менее 2 часов с препаратами, снижающими кислотность. Кроме того, при необходимости приема гипоацидных препаратов с итраконазолом следует контролировать уровень последнего в сыворотке и корректировать дозу при необходимости.
Индукторы CYP3 A4 при одновременном приеме с итраконазолом снижают его биодоступность и сывороточные уровни. В частности снижение эффективности итраконазола возможно при одновременном приеме с рифабутином, изониазидом, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, невирапином и эфавирензом.
Ингибиторы CYP3 A4 при одновременном приеме с итраконазолом повышают его биодоступность и сывороточные уровни.
Итраконазол снижает метаболизм лекарственных препаратов, метаболизирующихся при участии CYP3 A4 или транспортирующихся Р-гликопротеином, что может способствовать повышению плазменных уровней таких препаратов и увеличению риска их побочных действий.
Учитывая возможность изменения активности итраконазола при использовании с препаратами, влияющими на активность CYP3 A4, а также изменения фармакокинетического профиля препаратов, метаболизм которых проходит при участии CYP3 A4:
- противопоказано одновременное использование итраконазола с левометадилом, метадоном, дизопирамидом, хинидином, галофантрином, терфенадином, астемизолом, мизоластином, алкалоидами спорыньи, иринотеканом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, цизапридом, ловастатином и симвастатином;
- не рекомендовано сочетанное применение итраконазола с тамсулозином, фентанилом, рифабутином, карбамазепином, алискиреном;
- осторожность важно соблюдать при сочетанном использовании итраконазола с бупренорфином, альфентанилом, оксикодоном, дигоксином, кумариновыми антикоагулянтами, дабигатраном, цилостазолом, репаглинидом, эрлотинибом, триметрексатом, алпразоламом, буспироном, рисперидоном, галоперидолом, индинавиром и ритонавиром, верапамилом, домперидоном. Также рекомендуется с осторожностью назначать итраконазол с циклоспорином, дексаметазоном, флутиказоном, аторвастатином, ребоксетином и силденафилом.
Необходима осторожность при сочетанном применении итраконазола с мелоксикамом (в связи с вероятность снижения эффективности последнего).
Передозировка
При использовании завышенных доз итраконазола у пациентов возможно усиление характерных побочных эффектов. В клинической практике не описаны случаи передозировки итраконазола.
В случае приема завышенных доз промывают желудок и проводят терапию, которая направлена на купирование симптомов передозировки. Специфического антидота нет. Учитывая значительную степень связи итраконазола и его активного производного с белками сыворотки, проведение гемодиализа при передозировке неэффективно.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Микоз бороды и головы (B35.0)
Микоз ногтей (B35.1)
Микоз кистей (B35.2)
Микоз стоп (B35.3)
Микоз туловища (B35.4)
Эпидермофития паховая (B35.6)
Разноцветный лишай (B36.0)
Кандидозный стоматит (B37.0)
Легочный кандидоз (B37.1)
Кандидоз кожи и ногтей (B37.2)
Кандидоз вульвы и вагины N77.1* (B37.3)
Кандидоз других урогенитальных локализаций (B37.4)
Кандидозный эндокардит I39.8* (B37.6)
Кандидозная септицемия (B37.7)
Кандидоз других локализаций (B37.8)
Кокцидиоидомикоз (B38)
Гистоплазмоз (B39)
Бластомикоз (B40)
Паракокцидиоидомикоз (B41)
Споротрихоз (B42)
Аспергиллез (B44)
Криптококкоз (B45)
Дерматофития (B35)
Церебральный криптококкоз (B45.1)
Микоз неуточненный (B49)
АТХ:
J02A C02