Кораксан

Фармакологическое действие

Кораксан – антиангинальное средство. Действующее вещество – ивабрадин (специфический избирательный блокатор If-каналов синусового узла). Механизм действия ивабрадина заключается в специфическом селективном ингибировании If-каналов, что стабилизирует спонтанную деполяризацию синусового узла во время диастолы и способствует нормализации частоты сердечных сокращений.

Воздействие ивабрадина на миокард строго специфично – исключительно на синусовый узел без воздействия на сократительную способность миокарда, реполяризацию желудочков сердца и время проведения импульса по внутрижелудочковым, предсердно-желудочковым и внутрипредсердным проводящим путям. Однако действующее вещество препарата взаимодействует и с подобными If- каналам сердца каналами сетчатки глаз Ih, которые принимают участие в развитии временного изменения зрительного восприятия благодаря реактивным изменениям в сетчатке в ответ на яркие световые стимулы. В случае быстрой смены яркости (триггерный фактор) может наблюдаться частичное подавление ивабрадином Ih-каналов, что провоцирует фотопсию – феномен нарушения световосприятия. Для этого феномена характерны транзиторные изменения яркости, которые наблюдаются в ограниченной зоне зрительного поля.

Главным фармакологическим преимуществом Кораксана считается его дозозависимая возможность уменьшать частоту сердечных сокращений. Был проведен анализ зависимости дозы препарата и величины урежения частоты сердечных сокращений в условиях постепенного повышения дозировки Кораксана до 40 мг/сутки. Анализ выявил тенденцию к достижению уровня плато в виде отсутствия увеличения терапевтической эффективности ивабрадина, что значительно уменьшает риск возникновения плохо переносимой, выраженной брадикардии в пределах 40 ударов в минуту и меньше.

Снижение частоты сердечных сокращений при приеме Кораксана в рекомендуемых дозировках составляет около 10 ударов в минуту при физической нагрузке или в состоянии покоя. Вследствие воздействия Кораксана на частоту сердечных сокращений наблюдается уменьшение потребности миоцитов в кислороде, а так же снижение нагрузки на миокард.
Кораксан не потенцирует отрицательный инотропный эффект (не нарушает сократимость миокарда), не влияет на процесс реполяризации желудочков и на внутрисердечную проводимость миокарда. В результате клинических электрофизиологических испытаний не было обнаружено воздействия ивабрадина на скоррегированные терапией интервалы QT или время проводимости импульсов по внутрижелудочковым и предсердно-желудочковым проводящим путям.

Специальные клинические исследования, в которых приняли участие больше 100 больных с фракцией выброса левого желудочка при его дисфункции около 30-45% выявили, что препарат не имеет негативного воздействия на сократимость сердца. Противоишемическое и антиангинальное действие ивабрадина продемонстрирована в 4 исследованиях с высокой степенью доказательности (слепые рандомизированные испытания): 2 исследованиях по изучению сравнительных показателей с амлодипином и атенололом и 2 исследованиях с применением плацебо. Исследования проведены на 3222 больных, страдающих стабильной хронической стенокардией, 2168 пациента из которых получали ивабрадин. Эти исследования показали, что прием ивабрадина в дозировке 10 мг/сутки уже через 3-4 недели лечения положительно влиял на все показатели нагрузочных проб. Эффективность препарата подтверждена и для дозировки 15 мг/сутки.

В указанных исследованиях эффективность дозировок препарата в 10 и 15 мг/сутки наблюдалась по отношению ко всем параметрам нагрузочных проб: время до лимитирующего приступа стенокардии, общая длительность физической нагрузки, время до появления на электрокардиографии депрессии сегмента ST ниже изолинии на 1 мм, время до начала приступа стенокардии. Обнаружено, что препарат примерно на 70% снижает вероятность развития приступов стенокардии. При приеме ивабрадина в дозировке 10 мг/сутки на протяжении 30 дней лечения произошло увеличение времени выполняемой физической нагрузки на 60 секунд, а продолжение лечения в дозировке 15 мг/сутки увеличило этот параметр на 25 секунд.

В этом клиническом испытании антиишемическое и антиангинальное действие препарата проводилось и для больных геронтологического профиля (более 65 лет) - снижения эффективности не обнаружено. В сравнительном испытании с атенололом установлен дополнительный положительный эффект препарата при повышении дозировки с 10 до 15 мг/сутки. Применение режима дозирования с разделением суточной дозы ивабрадина на 2 приема позволил обеспечить одинаковую для всех часов суток эффективность в течение 24 часов.

Исследования показали, что эффективность ивабрадина на фоне длительного лечения (3-4 месяца) полностью сохраняется. Признаки формирования фармакологической резистентности ивабрадина отсутствовали. Не наблюдались случаи синдрома отмены после прекращения приема ивабрадина. Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором участвовало 725 больных, не обнаружило дополнительных преимуществ препарата в случае его комбинации с амлодипином в максимальной дозировке в период спада терапевтической эффективности последнего (примерно через 12 часов после приема). Однако была доказана дополнительная эффективность ивабрадина при комбинации с амлодипином в период пика его активности (примерно через 3-4 часа после внутреннего применения). Обнаружено несущественное клинически незначимое воздействие на общую предсердечную нагрузку и цифры артериального давления.

Противоишемическое и антиангинальное действие препарата ассоциируется с дозозависимым урежением частоты сердечных сокращений, а так же с существенным снижением рабочего произведения сердца (по формуле: частота сокращений сердца × систолическое артериальное давление) – при физической нагрузке и в покое. В исследованиях с участием 457 пациентов с сахарным диабетом выявлено, что ивабрадин так же безопасен и эффективен, как и другие препараты, использующиеся с этой целью у других пациентов. Продемонстрировано устойчивое урежение частоты сокращений сердца у больных, которые принимали препарат на протяжении как минимум 12 месяцев (исследование с участием 713 пациентов). При этом не было отмечено никакого негативного воздействия на метаболизм липидов или глюкозы.

При приеме доз ивабрадина от 0,5 до 24 мг фармакокинетика является линейной. Вещество имеет высокие показатели водорастворимости (более 10 мг/мл). В человеческом организме главным биологически активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированное производное. Химическая формула препарата представляет собой молекулу с S-энантиомером без признаков биоконверсии (сведения получены в результате исследований in vivo).

Ивабрадин быстро высвобождается из лекарственной формы Кораксана после приема внутрь. Абсорбируется полностью и быстро из желудочно-кишечной системы. Максимальная плазменная концентрация действующего вещества достигается уже через 90 минут в случае его приема до употребления еды. Биодоступность препарата – около 40% из-за эффекта первого прохождения через печеночную ткань. Время всасывания ивабрадина повышается в случае приема препарата во время или после приема пищи примерно на 60 минут, при этом наблюдается увеличение плазменной концентрации с 20 до 30%. Кораксан рекомендуется принимать во время приема пищи для устранения колебаний межиндивидуальной вариабельности. Ивабрадин на 70% аффинизируется плазменными белками.

Плазменная Cmaxss после продолжительного приема в рекомендуемой дозе 10 мг/сутки – примерно 22 нг/мл. Vd – приблизительно 100 л. Средние плазменные показатели Css - 10 нг/мл.
Активное вещество претерпевает значительные метаболические реакции в кишечнике и гепатоцитах с участием изофермента CYP3А4. Главным фармакологически активным метаболитом является S18982 – N-десметилированное производное ивабрадина. Его составная часть до 40% от дозировки исходного вещества. Метаболит имеет такие же фармакодинамические и фармакокинетические свойства, что и ивабрадин. Метаболические трансформации S18982 проходят так же в присутствии изофермента CYP3A4. Метаболиты ивабрадина и сам ивабрадин имеют достаточно невысокое родство к изоферменту CYP3A4, не отмечается никаких признаков ингибирования или индукции этого изофермента. Поэтому вероятность нарушения концентрации или изменение метаболических превращений различных субстратов CYP3A4 маловероятна.

Тем не менее, прием мощных индукторов или ингибиторов этого изофермента может существенно воздействовать на нормальные параметры плазменной концентрации ивабрадина. Обнаружено, что при сочетании с мощными ингибирующими CYP3A4 препаратами наблюдается значительное повышение плазменной концентрации ивабрадина, что потенцирует значительное снижение частоты сердечных сокращений. Этот риск существенно уменьшается при сочетании ивабрадина с ингибиторами CYP3A4 средней мощности. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами, может приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Период полувыведения препарата – около 2 часов. AUC - 70-75%. Эффективный период полувыведения – примерно 11 часов. Почечный клиренс ивабрадина – примерно 70 мл/мин, общий – около 400 мл/мин. Элиминируется частично в неизмененном виде, преимущественно – в форме метаболитов. Обнаружено, что скорость элиминации примерно одинакова при выведении пищеварительной системой и почками. С мочой элиминируется примерно 4% от принятой дозировки Кораксана.
На кинетику ивабрадина не влияет наличие недостаточности почек с клиренсом креатинина 15-60 мл/мин.

У пациентов старше 75; 65 лет и в общей популяции больных фармакокинетические показатели максимальной плазменной концентрации и AUC не имеют существенных различий.

При легких формах недостаточности функций печени, оцененных по шкале Чайлд-Пью в 5-7 баллов, наблюдается увеличение фармакологически активного метаболита S18982 и ивабрадина на 20% по сравнению с пациентами, которые имеют нормальные печеночные функции.
Число больных, принимающих ивабрадин на фоне средней выраженности недостаточности печени, оцененных по шкале Чайлд-Пью в 7-9 баллов, недостаточно велико для корректного вывода о возможности применения Кораксана у этой категории пациентов. На данный момент клинические данные по приему препарата у больных с выраженной печеночной недостаточностью, оцененных по шкале Чайлд-Пью более чем в 9 баллов, отсутствуют.

Проведена оценка фармакодинамической и фармакокинетической взаимосвязи, которая выявила, что снижение частоты сердечных сокращений прямо пропорционально зависит от повышения плазменных концентраций S18982 (фармакологически активного метаболита) и ивабрадина при режиме дозирования до 30-40 мг/сутки. Если ивабрадин применяется в еще более высоких дозах, то нет прямо пропорциональной связи с уровнем урежения частоты сердечных сокращений (тенденция к достижению показателя плато).