Траклир

Фармакологическое действие

Траклир – вазодилатирующий препарат. Траклир содержит бозентан – вещество, неселективно блокирующее эндотелиновые рецепторы типа А и В. Препарат уменьшает системное и легочное сосудистое сопротивление и увеличивает сердечный выброс без изменения ЧСС.

Эндотелин-1 – нейрогормон, при связывании с эндотелиновыми рецепторами гладкой мускулатуры сосудов вызывающий вазоконстрикцию. Помимо вазоконстрикторного действия, эндотелин-1 также индуцирует фиброз, ремоделирование и гипертрофию миокарда, клеточную пролиферацию. Эндотелин-1 также обладает противовоспалительным эффектом. При некоторых патологиях ССС, патологиях соединительной ткани (в том числе при таких состояниях, как склеродермия, ишемия миокарда, недостаточность сердца, легочная артериальная гипертензия, атеросклероз и гипертензия) отмечается повышение уровня эндотелина-1 (в связи с чем предполагается участие эндотелина-1 в развитии и патогенезе данных заболеваний). У пациентов с сердечной недостаточностью и легочной артериальной гипертензией в условиях отсутствия антагонизма рецепторов к эндотелину повышение уровня эндотелина-1 коррелирует с прогнозом и тяжестью данных патологий.

Бозентан специфически блокирует эндотелиновые рецепторы (при этом сродство к рецепторам типа А несколько выше, чем к рецепторам типа В), не обладая аффинностью к другим типам рецепторов.

Клиническая эффективность

В ходе клинических исследований у взрослых с легочной артериальной гипертензией 3–4 функционального класса добавление бозентана в комплексную терапию (возможно применение дигоксина, диуретиков, оксигенотерапии, вазодилататоров, антикоагулянтов, однако исключается использование эпопростенола) увеличивалало толерантность к физическим нагрузкам. Конечной точкой в каждом из испытаний являлось увеличение дистанции теста 6-минутной ходьбы на 12-й неделе при одном исследовании и на 16-й неделе при втором.

Улучшения переносимости нагрузки наблюдались, начиная с 4-й недели терапии, были достаточно выражены на 8-й неделе терапии и сохранялись до 28-й недели слепого недвойного лечения в группе выборки. У пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших бозентан, отмечалось снижение выраженности симптомов данного заболевания.

В ходе одного из исследований установлено, что терапия бозентаном приводит к повышению сердечного индекса и значительному снижению давления в легочной артерии, среднего давления в правом предсердии и легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией второй степени при терапии бозентаном на протяжении 6 месяцев отмечалось уменьшение частоты ухудшений, а также снижение количества летальных исходов и госпитализаций по причине основного заболевания (у пациентов, получавших бозентан, в связи с ухудшением течения легочной артериальной гипертензии отмечен 1 случай госпитализации; в группе, не получавшей бозентан, 3 случая госпитализации за аналогичный период).

У пациентов с легочной артериальной гипертензией третьей степени и синдромом Эйзенменгера, который ассоциирован с врожденным пороком сердца, при терапии бозентаном в дозе 125–250 мг/сутки за 16 недель не отмечалось ухудшения состояния, а также регистрировалось улучшение толерантности к физическим нагрузкам и значительное снижение сопротивления сосудов легочной артерии.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией третьей степени, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, получено достоверное повышение толерантности к физическим нагрузкам на фоне терапии бозентаном.

В исследованиях получены данные о выживаемости в отдаленные сроки у пациентов, получавших терапию бозентаном.

Эффективность бозентана у детей с легочной артериальной гипертензией изучалась в ходе 12-недельных клинических исследований. Отмечено снижение давления в легочной артерии и сосудистого легочного сопротивления, а также увеличение сердечного индекса.

При системной склеродермии, сопровождающейся язвами нижних конечностей, применение бозентана приводило к снижению частоты появления новых язвенных поражений. Влияние на скорость заживления язв нижних конечностей не установлено.

Фармакокинетика

В ходе клинических исследований установлено, что системное влияние препарата Траклир у пациентов с легочной артериальной гипертензией в 2 раза превышает аналогичные показатели у здоровых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетический профиль препарата Траклир зависит от времени приема препарата и его дозы. Объем распределения и клиренс бозентана при внутривенном введении снижаются с повышением дозы и увеличиваются со временем. Системная экспозиция при пероральном приеме пропорциональна в коридоре доз до 500 мг, при больших дозах максимальные пиковые уровни и AUC непропорциональны и достигаются с меньшей скоростью. При пероральном приеме у добровольцев абсолютная биодоступность бозентана достигала 50% (вне зависимости от пищи), пиковые уровни бозентана в сыворотке регистрируются спустя 3–5 часов от приема.

Более 98% абсорбировавшегося бозентана связывается белками сыворотки, проникновения в эритроциты не отмечено. Объем распределения достигал 18 л (при внутривенном введении 250 мг).

Клиренс бозентана (после парентерального введения 25 мг) достигал 8,2 л/ч, время полувыведения – 5,4 часа. При повторных применениях уровни бозентана в сыворотке снижаются постепенно, составляя 50–65% от уровней при однократном приеме (данный эффект может быть связан с аутоиндукцией ферментов печени).

При постоянном приеме равновесные сывороточные уровни достигаются спустя 3-5 дней от начала лечения.

Экскретируется бозентан кишечником (почками выводится не более 3%), метаболизируется в печени при участии CYP2 C9 и CYP3 A4. В процессе превращения бозентана в печени образуются 3 производных, одно из которых обладает фармакологической активностью (уровни данного метаболита в сыворотке у больных пациентов выше, чем у здоровых добровольцев). Бозентан увеличивает активность изоферментов CYP2 C9 и CYP3 A4 и может изменять активность CYP2 C19 и Р-гликопротеина.

В ходе исследований in vitro бозентан угнетал активность BSEP на культуре гепатоцитов. Кроме того, in vitro бозентан ингибировал ряд изоферментов CYP, включая 1А2, 2В6, 2А6, 2С8, 2D6, 2С9, 2Е1 и 3А4 (вследствие чего, можно сделать вывод о том, что бозентан не увеличивает уровни лекарственных веществ, которые метаболизируются при участии данных изоферментов).

Бозентан исследовался у взрослых пациентов и детей старше 2 лет, на основании результатов исследований можно сделать вывод, что пол, возраст, масса и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетический профиль препарата Траклир.

У детей старше 2 лет может несколько изменяться фармакокинетический профиль бозентана, в частности значения AUC у детей были ниже аналогичных у взрослых добровольцев. Кроме того, у детей снижалась системная экспозиция в зависимости от веса.

При нарушениях функций печени (по шкале Чайлд – Пью 5-6 баллов) не отмечалось значительных изменений фармакокинетического профиля бозентана.

При умеренных нарушениях функций печени (по шкале Чайлд – Пью 7-9 баллов) и легочной артериальной гипертензией, которая ассоциирована с портальной гипертензией, AUC препарата (после достижения равновесных уровней) увеличивался в 4,7 раз для бозентана и 12,4 раза для активного метаболита в сравнении с аналогичными показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с выраженными нарушениями функциональной активности печени не изучалась фармакокинетика бозентана.

При нарушениях функции почек (показатели фильтрации 15–30 мл/мин) уровни бозентана в сыворотке снижались на 10%, а уровни производных повышались в 2 раза. У пациентов, которым показан гемодиализ, фармакокинетический профиль бозентана не изучен.