Берлиприл 10

Склад

діюча речовина:

Берліприл^Гў 10:1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг;

Берліприл^Гў 20: 1 таблетка містить еналаприлу малеату 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію карбонат легкий, натрію крохмальгліколят (тип А), желатин, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172): коричневий(Берліприл^Гў 10) або червоний (Берліприл^Гў 20).

Фармакотерапевтична група

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, монокомпонентні. Код АТХ С09А А02.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізично-хімічні властивості:

Берліприл^Гў 10: злегка двоопуклі таблетки зі скошеними краями та насічкою для поділу з одного боку, блідо-коричневого кольору.

Берліприл^Гў 20: злегка двоопуклі таблетки зі скошеними краями та насічкою для поділу з одного боку, блідо-червонуватого кольору.

Таблетки можна розділити на рівні половини.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Берліприл^Гў (еналаприлу малеат) – це сіль малеїнової кислоти еналаприлу, що є похідним двох амінокислот, L-аланіну та L-проліну.

Механізм дії. Ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ) являється пептидилдипетидазою, яка каталізує перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, що виявляє вазонстрикторну дію. Після всмоктування, еналаприл піддається гідролізу з утворенням еналаприлату, який пригнічує АПФ. В результаті такого пригнічення АПФ концентрація ангіотензину II в плазмі крові зменшується, що в свою чергу призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові (в наслідок блокування механізму негативного зворотного зв’язку вивільнення реніну), та до зменшення секреції альдостерону.

Структура АПФ є ідентичною структурі кінази II. Таким чином, Берліприл^Гў може також блокувати розпад брадикініну, пептиду, що є потужним вазодилататором. Проте, роль, яку відіграє даний ефект у терапевтичній дії препарату, залишається невивченою.

Механізм антигіпертензивної дії препарату Берліприл^Гў, в першу чергу, пов’язаний з пригніченням ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Але Берліприл^Гў знижує тиск навіть у пацієнтів з низькореніновою формою гіпертензії.

Застосування Берліприлу^Гў у пацієнтів з артеріальною гіпертензією призводить зниження артеріального тиску і в горизонтальному, і в вертикальному положенні,  без значного підвищення частоти серцевих скорочень.

В рідких випадках виникає симптоматична ортостатична гіпотензія. У деяких пацієнтів оптимальне зниження артеріального тиску виникає лише через кілька тижнів терапії. Різке припинення терапії Берліприлом^Гў не пов’язано з різким підвищенням артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ зазвичай настає через 2-4 години після перорального застосування індивідуальної дози еналаприлу. Антигіпертензивну дію, як правило, відмічають вже через 1 годину після застосування, а максимальне зниження артеріального тиску досягається через 4-6 годин після прийому препарату. Тривалість дії залежить від дози. Однак, при рекомендованих дозах антигіпертензивна та гемодинамічна дія триває щонайменше протягом 24 годин.

Дослідження гемодинаміки у хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію довели, що зниження артеріального тиску супроводжувалося зменшенням периферичного опору в артеріях та збільшенням хвилинного об’єму крові, але частота серцевих скорочень майже не змінювалася. Після застосування Берліприлу^Гў кровообіг у нирках збільшувався; ступінь клубочкової фільтрації залишався незмінним. Ознаки затримки солей та рідини не спостерігалися. Проте у пацієнтів, у яких швидкість клубочкової фільтрації до початку терапії була низькою, цей показник, як правило, підвищувався.

У короткострокових клінічних дослідженнях у пацієнтів з діабетом і без нього, а також із захворюваннями нирок після прийому еналаприлу мaлeaту спостерігалося зменшення альбумінурії, а також зменшення виведення із сечею IgG та загального білка.

При одночасному застосуванні діуретичних засобів групи тіазидів антигіпертензивна дія Берліприлу^Гў має адитивний характер. Берліприл^Гў може попереджувати або зменшувати прояви   гіпокаліємії, індукованої тіазидом.

У пацієнтів із серцевою недостатністю, що приймають препарати групи серцевих глікозидів та діуретичні засоби, після перорального або внутрішньовенного застосування Берліприлу^Гў спостерігалося зменшення периферичного опору та зниження артеріального тиску. Хвилинний обсяг крові збільшувався, тоді як частота серцевих скорочень (яка у пацієнтів із серцевою недостатністю зазвичай підвищена) навпаки зменшувалася. Так само знижувався тиск у кінцевих легеневих капілярах. Переносимість фізичного навантаження та ступінь серцевої недостатності, визначені за критеріями Нью-Йоркської Асоціації кардіологів, покращилися. При тривалому лікуванні ці ефекти зберігаються.

У пацієнтів із серцевою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості еналаприл уповільнював прогресування дилатації/ збільшення серця та серцевої недостатності, визначених за зменшенням кінцевого діастолічного та систолічного обсягів у лівому шлуночку та за збільшенням фракції викиду.

У багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (SOLVD, дослідження профілактики) вивчали популяцію пацієнтів з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду

9-30%; p

У багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (SOLVD, терапевтичне дослідження) вивчали популяцію пацієнтів з клінічними проявами застійної серцевої недостатності внаслідок систолічної дисфункції  (фракція викиду

(736 пацієнтів у групі плацебо та 613 - в групі еналаприлу; зниження ризику: 26%; 95% ДІ, 18-34%; p

У двох масштабних рандомізованих, контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Поточне міжнародне дослідження застосування телмісартану окремо та в комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Дослідження лікування діабетичної нефропатії)) вивчалося застосування інгібітору АПФ в комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ.

Дослідження ONTARGET проводилося серед пацієнтів, що мали серцево-судинне або церебро-васкулярне захворювання в анамнезі, або цукровий діабет 2-го типу, що супроводжувалося ознаками пошкодження органів-мішеней. В дослідженні VA NEPHRON-D участь брали пацієнти  з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією. В ході цих досліджень не було встановлено сприятливого ефекту щодо результатів ниркових та/або серцево-судинних порушень та зниження смертності, тоді як спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкалімії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно із монотерапією. Враховуючи схожі фармакодинамічні властивості, ці результати також стосуються й до інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Саме тому пацієнтам з діабетичною нефропатією не слід одночасно призначати інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II.

Метою дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/ Застосування аліскірену при діабеті 2-го типу, з використанням серцево-ниркових кінцевих точкок) було визначити переваги застосування аліскірену порівняно зі стандартною терапією інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та хронічною хворобою нирок або серцево-судинним захворюванням, або обома одночасно. Дослідження було достроково припинено через підвищений ризик виникнення небажаних явищ. Смерть з причини серцево-судинного захворювання та інсульт частіше виникали у групі аліскірену, ніж в групі плацебо, а також серйозні небажані явища, що є предметом дослідження (гіперкаліємія, гіпотензія та ниркова дисфункція).

Діти

Існують деякі дані щодо застосування препарату дітям з артеріальною гіпертензією віком > 6 років. У клінічних дослідженнях за участю 110 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 6 до 16 років, у яких маса тіла становила ≥ 20 кг, а швидкість клубочкової фільтрації > 30 мл/хв/1,73 м², пацієнти, вага яких була

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому еналаприлу малеат швидко всмоктується і його максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через одну годину. Ступінь всмоктування  еналаприлу малеату становить 60% від прийнятої дози. Прийом їжі на всмоктування Берліприлу^Гў не впливає. Після всмоктування еналаприлу малеат, вжитий перорально, піддається швидкому та повномасштабному гідролізу до еналаприлату, потужного інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту. Пік концентрації еналаприлату в плазмі досягається через 4 години після прийму пероральної дози еналаприлу.

Ефективний час напівнакопичення (ТВЅ) еналаприлату після багаторазового перорального застосування становить 11 годин.

Розподілення. У діапазоні терапевтично значущих концентрацій у людини зв’язування з білками плазми не перевищує 60%.

Біотрансформація. Окрім перетворення в еналаприлат, даних про подальший значущий метаболізм еналаприлу малеату немає.

Виведення. Еналаприлат виводиться переважно нирками. Основним компонентом у сечі є еналаприлат, кількість якого становить 40 % від прийнятої дози, та незмінений еналаприлу малеат (приблизно 20 %).

Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю експозиція еналаприлу малеату та еналаприлату в організмі підвищена. У пацієнтів із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) значення AUC (площі під кривою) еналаприлату під час постійного застосування 5 мг/добу було приблизно у 2 рази вищим, ніж у хворих з нормальною функцією нирок. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) це значення AUC було приблизно у 8 разів вищим. На цій стадії ниркової недостатності ефективний період напіввиведення еналаприлату після багаторазового застосування еналаприлу малеату подовжується, а досягнення стаціонарного рівня уповільнюється (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Еналаприлат можна видалити з крові за допомогою гемодіалізу. Ступінь його діалізації становить 62 мл/хв.

Діти

Були проведені дослідження фармакокінетики із застосуванням багаторазових доз у 40 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 2 місяців до 16 років, які приймали еналаприл малеат перорально в дозі від 0,07 до 0,14 мг/кг на добу. У фармакокінетиці еналаприлату великих розбіжностей між дітьми та дорослими не виявлено. Результати свідчать про збільшення AUC (при нормуванні доз у розрахунку на масу тіла) з віком, однак таке збільшення AUC не спостерігалося, якщо дози нормувалися у розрахунку на площу тіла. У стаціонарному стані середній ефективний період напівнакопичення еналаприлату становив 14 годин.

Годування груддю

Через 4-6 годин після прийому однократної пероральної дози 20 мг у п’ятьох жінок після пологів, середня   максимальна   концентрація   еналаприлу   в   молоці   дорівнювала  1,7 мкг/л  (діапазон

0,54–5,9 мкг/л).

Середня максимальна концентрація еналаприлату в молоці становила 1,7 мкг/л (діапазон 1,2 – 2,3 мкг/л); ці концентрації спостерігалися у різний час протягом доби. Виходячи із значень максимальної концентрації в молоці, максимальний обсяг споживання  дитиною, що знаходиться виключно на грудному вигодовуванні, становить 0,16 % від материнської дози.

Максимальна концентрація еналаприлу в молоці жінки, яка перорально приймала еналаприл в дозі 10 мг на добу протягом 11 місяців, становила 2 мкг/л через 4 години після прийому дози, а максимальна концентрація еналаприлату 0,75 мкг/л приблизно через 9 годин після прийому дози. Загальна кількість еналаприлу та еналаприлату в молоці, що вимірювалася протягом доби, дорівнювала 1,44 мкг/л та 0,63 мкг/л відповідно.

Не можливо було визначити концентрацію еналаприлату в молоці (

Клінічні дані.

Показання

· Лікування артеріальної гіпертензії.

· Лікування серцевої недостатності з наявними симптомами.

· Профілактика симптоматичної серцевої недостатності у хворих із безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка (фракція вигнання ≤35 %)

Протипоказання

· Підвищена чутливість до еналаприлу малеату, до одного з інших компонентів препарату або інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ).

· Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, який розвинувся внаслідок призначення терапії інгібіторами АПФ

· Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк

· Протипоказано вагітним та жінкам, що планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано призначати Берліприл^Гў одночасно з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом та порушенням функції нирок (ШКФ 2).

Взаємодія з іншими видами лікарських засобів та інші види взаємодій.

Інші антигіпертензивні препарати

Одночасне застосування цих засобів може підсилювати гіпотензивний ефект еналаприлу малеату. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими вазодилататорами також може призводити до подальшого зниження артеріального тиску.

Калієзберігаючі діуретики або препарати калію

Інгібітори АПФ зменшують спричинені діуретиками втрати калію. Калієзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), препарати калію або калієвмісні замінники солі можуть призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці. Якщо через виявлену гіпокаліємію одночасне застосування все ж таки необхідне, то їх слід застосовувати дуже обережно та при частому контролі рівня калію сироватки (див розділ «Особливості застосування»).

Діуретичні засоби (тіазидового ряду або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у високих дозах може на початку терапії еналаприлу малеатом призвести до гіповолемії та таким чином підвищити ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивний ефект можна зменшити, якщо відмінити діуретик, компенсувати нестачу рідини або солей в організмі або якщо почати терапію еналаприлу малеатом з його низьких доз

Антидіабетичні лікарські засоби             

Результати епідеміологічних досліджень вказують, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) можливе посилення гіпоглікемічної дії  та виникає ризик розвитку гіпоглікемії. Очевидно, такі випадки мають місце, зокрема у перші тижні комбінованого лікування, а також у пацієнтів зі зниженням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Літій

Були повідомлення про минуще підвищення концентрації літію в сироватці та про його токсичні ефекти при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. При одночасному застосуванні діуретиків тіазидового ряду та інгібіторів АПФ може підвищитися концентрація літію в сироватці і тим самим – ризик інтоксикації літієм. Тому, одночасне застосування еналаприлу малеату та літію не рекомендується; якщо ця комбінація все ж таки необхідна, то рекомендується здійснювати ретельний контроль рівня сироваткового літію (див. розділ «Особливості застосування»).

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/засоби для анестезії та наркозу

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із певними засобами для наркозу, трициклічними антидепресантами та нейролептиками може підсилити зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби, в тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ), в тому числі селективні інгібітори циклооксигенази-2 (інгібітори ЦОГ-2) можуть послабляти дію діуретичних засобів та інших антигіпертензивних препаратів. Тому, НПЗЛЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, можуть послаблювати гіпотензивний ефект антагоністів рецептору ангіотензину II або інгібіторів АПФ.

При одночасному застосуванні НПЗЛЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, та інгібіторів АПФ, ефекти стосовно підвищення рівня калію в сироватці крові підвищуються та можуть призвести до погіршення функції нирок. Ці явища, зазвичай, мають оборотний характер. У поодиноких випадках може мати місце гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів зі зниженням ниркової функції (наприклад, пацієнти літнього віку або хворі зі зниженням кількості рідини в організмі, в тому числі унаслідок застосування діуретичних засобів).

Тому слід з обережністю призначати таку комбінацію ліків пацієнтам з порушеною функцією нирок. Як на початку лікування одночасно із зазначеними засобами, так і періодично після закінчення їх застосування необхідно забезпечити відповідне надходження рідини в організм та контроль функції нирок.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РAAС)

Дані клінічних досліджень свідчать про те, що порівняно із застосуванням  монокомпонентних засобів, що чинять вплив на РААС, подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину II або аліскіреном пов’язана з підвищеною частотою виникнення небажаних явищ, таких як, наприклад, гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність)(див. розділ «Побічні реакції», «Особливості застосування»).

Препарати золота

У поодиноких випадках зареєстровано виникнення нітритоїдних реакцій (набряк обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) у хворих, які отримували лікування ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротималат) та інгібіторами АПФ, у тому числі еналаприлом.

Симпатоміметичні засоби

Симпатоміметичні засоби можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Спирт

Спирт підсилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетілсаліцилова кислота, тромболітичні засоби та ОІ-блокатори

Відсутні протипоказання до одночасного застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (в дозах, що застосовуються в кардіології), тромболітичних засобів та ОІ-блокаторів.

Особливості застосування

Симптоматична артеріальна гіпотензія

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією артеріальна гіпотензія спостерігається рідко. При нестачі рідини в організмі, наприклад внаслідок застосування діуретичних засобів, вживання їжі з малим вмістом солі, проведення гемодіалізу, поносу або блювання у хворих на артеріальну гіпертензію при лікуванні Берліприлом® симптоматична артеріальна гіпотензія розвивається частіше (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій"). У хворих із серцевою недостатністю, що супроводжується нирковою недостатністю або без неї, також може спостерігатись артеріальна гіпотензія. Найчастіше це виникає у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю на фоні застосування великих доз петльових діуретичних засобів, наявності гіпонатріємія або зниження функції нирок. У таких пацієнтів починати терапію Берліприлом^Гў слід під наглядом лікаря, який контролює підбір дози Берліприлу® та/або діуретика.

Так само чинять з хворими на ішемічну хворобу серця або з цереброваскулярною патологією, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або до інсульту. У випадку розвитку артеріальної гіпотензії, пацієнта необхідно перевести в горизонтальне положення та провести, у разі необхідності, внутрішньовенну інфузію розчину натрію хлориду. Минуща артеріальна гіпотензія при застосуванні Берліприлу^Гўне є протипоказанням для подальшого лікування, яке можна продовжити після нормалізації артеріального тиску, завдяки компенсування об’єму циркулюючої крові. У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю із нормальним або пониженим артеріальним тиском під впливом Берліприлу® може спостерігатися подальше зниження артеріального тиску. Такий ефект є повністю очікуваним і, зазвичай, не є приводом для відміни лікарського засобу. Якщо зниження артеріального тиску стане стійким до дії лікарських засобів, то може виникнути необхідність зменшення дози Берліприлу® та/або відміни діуретика або Берліприлу®.

Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і у випадку інших вазодилататорів, слід з обережністю призначати інгібітори АПФ у пацієнтів, у яких у лівому шлуночку наявна обструкція клапанів та перешкода у ділянці виносного тракту, та уникати застосування цих препаратів при кардіогенному шоку, що супроводжується недостатністю кровообігу, і при гемодинамічній явній перешкоді у ділянці виносного тракту.

Порушення функції нирок

У пацієнтів зі зниженням функції нирок (кліренс креатиніну

У деяких хворих на артеріальну гіпертензію, що не мали раніше явного захворювання нирок, комбінація еналаприлу з діуретичним засобом може призвести до підвищення рівня сечовини та креатиніну в сироватці. У таких випадках може виникнути потреба у зменшенні дози еналаприлу та/або відміні діуретика. В такій ситуації варто розглянути можливість стенозу ниркових артерій, як причину цих явищ (див. розділ «Особливості застосування»: Реноваскулярна гіпертензія).

Реноваскулярна гіпертензія

У пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки при лікуванні інгібіторами АПФ існує високий ризик зниження артеріального тиску або розвитку ниркової недостатності. При цьому може виникнути втрата функції нирок, яка проявляється лише незначними змінами показників креатиніну сироватки. Лікування цих пацієнтів потрібно розпочинати з низьких доз і під пильним наглядом лікаря, ретельно титруючи дозу та контролюючи ниркову функцію.

Трансплантація нирок

Досвід застосування Берліприлу® пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній, тому лікування таких пацієнтів цим препаратом не рекомендується.

Порушення функції печінки

При лікуванні інгібіторами АПФ зрідка спостерігався синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресує аж до блискавичного печінкового некрозу (іноді) з летальним результатом. Патогенез цього синдрому неясний. У випадку пацієнтів, у яких при лікуванні інгібіторами АПФ спостерігається жовтяниця або виражене підвищення рівня печінкових ферментів, необхідно припинити терапію інгібіторами АПФ та призначити відповідне лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Були повідомлення про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами АПФ. У пацієнтів з нормальною нирковою функцією та без особливих факторів ризику нейтропенія з'являється рідко. Проте, пацієнтам, хворим на колагенози із залученням в процес судин, а також тим, хто отримує імунодепресанти, алопуринол, прокаїнамід або пацієнтам із кількома перерахованими факторами ризику еналаприл малеат слід застосовувати дуже обережно, особливо якщо має місце обмеження функції нирок. У деяких із цих пацієнтів виникали тяжкі інфекційні захворювання, які іноді не піддавались інтенсивній антибіотикотерапії. Якщо такі пацієнти отримують еналаприл, то їм рекомендується регулярний контроль кількості лейкоцитів крові та вони зобов’язані інформувати лікаря про усі ознаки будь-якої інфекції.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

Були зареєстровані повідомлення про розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв’язок та/або гортані у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами ангіотензиперетворюючого ферменту, включаючи Берліприл®. Ці явища можуть з’явитися під час лікування у будь-який момент. У такому випадку препарат Берліприл® треба негайно відмінити та встановити за пацієнтом ретельний нагляд того, щоб до виписки з лікарні переконатися у повному зворотному розвитку симптомів. Навіть у випадку, коли ангіоневротичний набряк вразив тільки язик при відсутності дихальної недостатності, необхідний додатковий нагляд, оскільки призначення антигістамінних засобів та кортикостероїдів може бути недостатнім.

Були також зареєстровані повідомлення про поодинокі летальні випадки на тлі розвитку набряку гортані та язика. При набряку язика, надгортанника або гортані існує підвищений ризик виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у хворих, які перенесли операцію на дихальних шляхах. При залученні язика, голосових зв’язок або гортані з появою загрози обструкції дихальних шляхів необхідно невідкладно почати відповідне лікування, наприклад, підшкірне введення розчину адреналіну у співвідношенні 1:1000 (0,3-0,5 мл), та/або вжити заходів для забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У чорношкірих хворих порівняно з нечорношкірими зареєстровано більшу частоту випадків ангіоневротичних набряків при терапії інгібіторами АПФ.

У пацієнтів з наявністю в анамнезі ангіоневротичного набряку, спричиненого не інгібіторами АПФ, можливо, є підвищений ризик його розвитку при застосуванні ІАПФ (також див. розділ «Протипоказання»).

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії, спрямованої проти отрути комах

Зрідка при проведенні десенсибілізуючої терапії проти отрути комах та одночасному застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалися анафілактоїдні реакції, що представляють загрозу для життя. Ці реакції можна усунути, тимчасово відмінивши інгібітори АПФ до початку десенсибілізуючої терапії.

Анафілактоїдні реакції підчас плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ-аферез) із застосуванням декстрансульвату зрідка мали місце анафілактоїдні реакції, що представляють загрозу для життя. Якщо ЛПНЩ-аферез показаний, то інгібітори АПФ також тимчасово замінюють іншими засобами для лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності.

Пацієнти, що лікуються методом гемодіалізу

При проведенні гемодіалізу з використанням мембран з високою щільністю потоку (наприклад, «AN 69») та одночасному застосуванні інігібіторів АПФ існує ризик появи анафілактоїдних реакцій. Тому таким пацієнтам слід використовувати або інший тип мембрани для діалізу, або гіпотензивний засіб іншого класу речовин.

Пацієнти, які страждають на цукровий діабет.

Пацієнтам, які страждають на цукровий діабет, одночасне застосування еналаприлу та аліскірену протипоказано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які отримують лікування пероральними антигіперглікемічними засобами або інсуліном, та яким додатково призначили інгібітори АПФ, у перший місяць комбінованої терапії слід ретельно контролювати показники цукру в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кашель

Існують повідомлення випадків кашлю, пов'язаного із застосуванням інгібіторів АПФ. Типовим є відсутність мокротиння, кашель носить стійкий характер і проходить після відміни лікування. Кашель внаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати під час диференційної діагностики кашлю.

Оперативні втручання/анестезія

У пацієнтів, яким проводиться значне оперативне втручання або анестезія за допомогою препаратів, що знижують артеріальний тиск, еналаприл блокує утворення ангіотензину II в якості реакції на компенсаторну секрецію реніну. Якщо розвивається артеріальна гіпотензія, та її походження пов’язують з цим механізмом дії, вона коригується за допомогою збільшення об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів при лікуванні ІАПФ, у тому числі еналаприл, спостерігалося підвищення концентрації рівня калію в сироватці крові. Факторами ризику розвитку гіперкаліємії є: ниркова недостатність, порушення функції нирок, вік  понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні фактори, зокрема, дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретичних препаратів (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен, амілорид); застосування препаратів калію або калієвмісних замінників солі; а також одночасне призначення інших ліків, що здатні підвищувати рівень калію у сироватці крові (наприклад, гепарин). При застосуванні препаратів калію, калієзберігаючих лікарських засобів або калієвмісних замінників солі у пацієнтів із порушенням функції нирок можливе значне підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія здатна спричинити розвиток тяжких аритмій, іноді із летальним наслідком. Якщо застосування цих препаратів одночасно з еналаприлом вважається доцільним, то лікування слід проводити з обережністю, регулярно контролюючи рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій

У цілому препарати літію не рекомендується комбінувати з еналаприлом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та знижує функцію нирок (в тому числі, гострої ниркової недостатності). Тому, здійснювати подвійну блокаду РААС за допомогою комбінованої терапії з інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину II або аліскіреном не рекомендується (див. розділи 4.5 та 5.1).

Якщо подвійна блокада вважається необхідною, проводити терапію слід під ретельним наглядом лікаря та здійснювати періодичний моніторинг функції нирок, рівнів електролітів та артеріального тиску.

У пацієнтів з діабетичною нефропатією одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II не рекомендується.

Лактоза

Берліприл^Гўмістить лактозу. Тому пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази та синдромом мальабсорбції глюкози-галактози цей препарат застосовувати не слід. Вміст лактози в 1 таблетці препарату Берліприл^Гўне перевищує 200 мг.

Етнічні відмінності.

Як і інші інгібітори АПФ, еналаприл, менш ефективно знижує кров’яний тиск у представників негроїдної раси, у порівнянні з представниками європеоїдної раси,  можливо, через високу поширеність низького рівня реніну серед представників негроїдної раси, що хворіють на гіпертонію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Протипоказано застосовувати препарат вагітним жінкам та жінкам, які планують вагітність.

Якщо вагітність діагностовано під час терапії, застосування інгібіторів АПФ треба негайно припинити, і розпочати лікування альтернативними засобами, якщо це необхідно.

Епідеміологічні  дані  стосовно  ризику  тератогенезу  внаслідок  застосування  інгібіторів АПФ у

І триместрі вагітності не є неспростовними, однак, незначне підвищення ризику не виключається. У разі необхідності тривалої терапії інгібіторами АПФ жінкам, які планують вагітність, показане альтернативне лікування антигіпертензивними засобами, безпеку застосування яких під час вагітності доведено.

Терапія інгібіторами АПФ під час ІІ та ІІІ триместру вагітності викликає фетотоксичність (порушення функції нирок, олігодрамніон, уповільнення окостеніння кісток черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

У випадку застосування інгібіторів АПФ у ІІ та ІІІ триместрах вагітності не виключена поява ефектів фетотоксичності (погіршення ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та ефектів у новонароджених (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія та гіперкаліємія).

У матері існує ризик виникнення олігогідрамніону, що може спричинити зниження функції нирок плода, та контрактуру м’язів кінцівок, деформації кісток черепа та обличчя, гіпоплазіїю легенів.

 У випадку появи ефектів фетотоксичності під час терапії інгібітори АПФ у ІІ та ІІІ триместрах вагітності пацієнткам показане ультразвукове дослідження для перевірки функції нирок та стану кісток черепа.

Дітей, матері яких під час вагітності застосовували інгібітори АПФ, слід ретельно спостерігати на предмет артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Період годування груддю.

Обмежені фармакокінетичні дані підтверджують вміст інгібіторів АПФ у молоці матері в незначній концентрації. Незважаючи на те, що незначні концентрації інгібіторів АПФ клінічного значення не мають, під час годування груддю недоношених немовлят та у перші тижні життя застосовувати Берліприл^Гў не рекомендується, через наявність ризику впливу на серцево-судинну систему та функцію нирок дитини, а також через недостатній досвід клінічного застосування Берліприлу^Гў. В інших випадках лікування Берліприлом® жінок, які годують груддю, можна розглядати лише у разі нагальної потреби, і проводитися воно має під наглядом лікаря з метою контролю побічних ефектів у дитини.

Фертильність.

Дослідження стосовно ефектів Берліприлу^® на фертильність людини не проводилися.

Результати досліджень репродуктивної токсичності свідчать про відсутність впливу еналаприлу на фертильність та репродуктивні характеристики у щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення та слабкості.

Спосіб застосування та дози

Прийом їжі не впливає на процес всмоктування Берліприлу^Гў.

Дозу препарату слід підбирати індивідуально, залежно від стану пацієнта (див. розділ Особливості застосування) та від дії препарату на артеріальний тиск.

Артеріальна гіпертензія

Початкова доза Берліприлу® становить від 5 мг до 20 мг, залежно від ступеня тяжкості гіпертензії та стану пацієнта (див. далі). Препарат Берліприл^Гўприймають один раз на добу.

При артеріальній гіпертензії легкого ступеня, рекомендована початкова доза препарату становить 5 - 10 мг.

У пацієнтів із вираженою активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, при реноваскулярна гіпертензія, нестача в організмі солей та/або рідини, декомпенсація серцевої діяльності або тяжка артеріальна гіпертензія) після прийому початкової може мати місце значне зниження артеріального тиску. У таких пацієнтів лікування треба починати з дози 5 мг або з меншої дози та під ретельним наглядом лікаря.

За попередньої терапії діуретиками у високих дозах може розвиватися гіповолемія та виникати ризик розвитку артеріальної гіпотензії на початку лікування еналаприлом. Тому таким пацієнтам рекомендується починати лікування Берліприлом® з дози 5 мг або з меншої дози та при можливості за 2 - 3 доби перед початком терапії відмінити діуретики. Також рекомендується контроль функції нирок та рівня калію в сироватці.

Звичайна підтримуюча доза становить 20 мг еналаприлу на добу, а максимальна – 40 мг на добу.

Серцева недостатність/безсимптомна дисфункція лівого шлуночка

При лікуванні серцевої недостатності (СН) Берліприл® призначають додатково до діуретиків, препаратів наперстянки або бета-адреноблокаторів. Початкова доза препарату для пацієнтів зі серцевою недостатністю або безсимптомною дисфункцією лівого шлуночку (БДЛШ) становить 2,5 мг. Для того щоб визначити вплив препарату на артеріальний тиск, терапію треба розпочинати під ретельним наглядом лікаря. Якщо після початку лікування Берліприл^® при серцевій недостатності симптоматична гіпотензія не виникає або вона усувається, дозу препарату слід поступово підвищувати до загальноприйнятої підтримуючої дози 20 мг, яку приймають одноразово або, залежно від переносимості пацієнта, розподіляють на 2 прийоми. Таке титрування дози рекомендується проводити протягом перших 2-4 тижнів терапії. Максимальна доза становить 40 мг еналаприлу на добу, яку слід ділити на два прийоми.

Рекомендоване титрування дози препарату Берліприл^Гўу пацієнтів з серцевою недостатністю/безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка.

* Слід дотримуватися особливої обережності щодо пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів, які приймають діуретичні лікарські засоби (див. розділ «Особливості застосування»).

Перед і після початку терапії препаратом Берліприл® слід провести ретельний контроль артеріального тиску і ниркової функції (див. розділ «Особливості застосування»), оскільки були зареєстровані повідомлення про розвиток гіпотензії та (рідше) ниркової недостатності. Перед початком лікування препаратом Берліприл^Гў, за можливості, зменшують дозу діуретиків, що застосовують пацієнти. Гіпотензивна реакція на початку лікування Берліприлом®  не є ознакою її розвитку при тривалому лікуванні, і не виключає його подальше застосування. Також слід проводити контроль рівня калію сироватки та ниркової функції.

Дозування при нирковій недостатності

Як правило, слід збільшити інтервали між прийомами препарату та/або зменшити його дозу.

   *див. розділ Особливості застосування: Пацієнти, що лікуються методом гемодіалізу.

Еналаприлат піддається діалізу. Дозу в дні, в які діаліз не проводиться, корегують залежно від ступеня зниження артеріального тиску.

Пацієнтам з порушенням функції нирок (ШКФ 2) одночасне застосування еналаприлу та інгібітору реніну – аліскірену протипоказане  (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Пацієнти літнього віку

Дозу слід підбирати відповідно до ниркового стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти з артеріальною гіпертензією віком > 6 років

Клінічні дані щодо застосування Берліприлу® у хворих педіатричного профілю з артеріальною гіпертензією, обмежені (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Якщо пацієнт здатний ковтати таблетки, дозу слід підбирати індивідуально, залежно від його стану, ступеня зниження артеріального тиску та маси тіла. Дітям з масою тіла від 20 до 50 кг рекомендована початкова доза становить 2,5 мг, а для пацієнтів з масою тіла ≥ 50 кг – 5 мг. Берліприл® призначати 1 раз на добу. Дозу слід підбирати залежно від потреб пацієнта. Не слід перевищувати максимальну добову 20 мг для пацієнтів із масою тіла від 20 кг до 50 кг та 40 мг для пацієнтів із масою тіла більше 50 кг (див. розділ «Особливості застосування» та «Діти»).

Берліприл® не рекомендується дітям із показником клубочкової фільтрації 2 через відсутність відповідної інформації.

           

Діти

Берліприл® протипоказаний дітям віком молодших 6 років. Дані щодо ефективності та безпеки застосування еналаприлу малеату у дітей старших 6 років, які страждають на артеріальну гіпертензію, обмежені, а досвід застосування при інших показаннях відсутній. Фармакокінетичні дані щодо застосування препарату у дітей віком старших 2 місяців обмежені. Берліприл® призначений тільки дітям з артеріальною гіпертензією, але він не рекомендується для застосування при інших показаннях.

Через відсутність відповідної інформації не рекомендується застосовувати Берліприл^® дітям із показником клубочкової фільтрації 2.

Передозування

Відомості щодо передозування у людини обмежені. Найбільш вірогідними ознаками передозування дотепер вважаються виражена артеріальна гіпотензія, що виникає приблизно через 6 годин після прийому препарату, блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та ступор. Іншими симптомами, що пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть бути недостатність кровообігу, втрата електролітів, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, посилене серцебиття, брадикардія, запаморочення, відчуття страху та кашель. Після застосування 300 мг та 440 мг еналаприлу у сироватці крові були визначені концентрації еналаприлату у 100 та 200 разів, відповідно, вищі за показники, що спостерігалися при застосуванні препарату у терапевтичних дозах.

Для лікування рекомендується внутрішньовенна інфузія розчину натрію хлориду. При зниженні артеріального тиску пацієнт має зайняти горизонтальне положення та підняти нижні кінцівки.

Також можливе інфузійне введення ангіотензину ІІ та/або катехоламінів. Якщо препарат було прийнято нещодавно, то слід вжити заходів щодо виведення еналаприлу малеату (наприклад, викликання блювання, промивання шлунка, призначення адсорбентів та натрію сульфату). Еналаприлат видаляється із загального кровообігу шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»: Пацієнти, що лікуються методом гемодіалізу). При резистентній брадикардії показаний електрокардіостимулятор. Необхідно постійно контролювати життєво важливі показники, рівень електролітів та креатиніну у сироватці.

Побічні реакції

Для оцінки частоти виникнення побічних явищ, що розвинулися внаслідок застосування еналаприлу, використовують наступну класифікацію: дуже часто: ≥ 1/10, часто: ≥ 1/100 -

У більшості випадків застосування препарату  Берліприл® побічні явища були легкими, тимчасовими та не вимагали припинення лікування.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – анемія (апластична та гемолітична у тому числі); рідко – нейтропенія, зниження гемоглобіну і гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення кісткового мозку, панцитопенія, збільшення лімфатичних вузлів, аутоімунні захворювання.

Ендокринні розлади: невідомо – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (SIADH).

З боку обміну речовин та харчування: нечасто – гіпоглікемія (див. розділ «Особливості застосування»)

З боку нервової системи та психічні розлади: часто – депресія, головний біль; нечасто – сплутаність свідомості, сонливість, безсоння, нервозність, парестезії, запаморочення; рідко: порушення сну, зміна характеру сновидінь.

З боку органів зору: дуже часто – розмитість зору.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто – запаморочення; часто – артеріальна гіпотензія (ортостатична гіпотензія у тому числі), синкопе, біль у грудній клітці, порушення серцевого ритму, стенокардія, тахікардія; нечасто: ортостатична гіпотензія, посилене серцебиття, інфаркт міокарда або церебральний інсульт (частота виникнення порівняна з показниками у групі плацебо, а також у групах активного контролю в клінічних дослідженнях), вірогідно внаслідок значного зниження артеріального тиску у пацієнтів з наявністю високих факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»); рідко: синдром Рейно.

З боку органів дихання, органів грудної клітини та середостіння: дуже часто – кашель; часто – диспное; нечасто – ринорея, біль у горлі та охриплість, бронхоспазм/астма; рідко – легеневі інфільтрати, риніт, алергічний альвеоліт/еозильнофільна пневмонія.

З боку травного тракту: дуже часто – нудота; часто – діарея, біль у животі, зміна смакового сприйняття; нечасто: кишкова непрохідність, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, відсутність апетиту, подразнення шлунка, сухість у роті, пептична виразка; рідко – стоматит/афтозні виразки, глосит; дуже рідко – ангіоневротичний набряк кишечнику.

З боку печінки та жовчовивідної системи: рідко – печінкова недостатність, гепатоцелюлярний або холестатичний гепатит (печінковий некроз у тому числі), холестаз (жовтяниця у тому числі).

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – шкірний висип, реакції гіперчутливості/ ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв’язок та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто – пітливість, свербіж, кропив’янка, алопеція; рідко – мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пухирчатка, еритродермія.

Були зареєстровані повідомлення про комплекс симптомів, який може супроводжуватись деякими або усіма наступними явищами: пропасницею, серозитом, васкулітом, міальгією/міозитом, артралгією/артритом, підвищенням титру антиядерних антитіл (ANA), підвищенням швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілією та лейкоцитозом. Можуть мати місце шкірний висип, фотосенсибілізація або інші шкірні прояви.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто – розлади функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія; рідко – олігурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – імпотенція; рідко – гінекомастія.

Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже часто – астенія; часто – підвищена втомлюваність; нечасто – м’язові судоми, припливи, шум у вухах, відчуття дискомфорту, пропасниця.

Дані лабораторного обстеження: часто – гіперкаліємія, підвищення рівня креатиніну сироватки; нечасто – підвищення рівня сечовини сироватки, гіпонатріємія; рідко – підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення показників білірубіну сироватки крові.

Термін придатності

  3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці!

Умови зберігання

Берліприл^Гў 10: зберігати при температурі не вище 25 °С.

Берліприл^Гў 20: зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Блістер по 10 таблеток; по 3 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

1. Берлін-Хемі АГ.

2. Менаріні - Фон Хейден ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

1. Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.

2. Лейпцігер Штрасе 7-13, 01097, Німеччина