Клопидал®

Состав

действующее вещество: клопидогрел (clopidogrel);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клопидогрела 75 мг (в виде клопидогрела бисульфата;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный модифицированный; натрия кроскармелоза; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; бутилгидрокситолуол (E 321); глицерол дибегенат; Sepisperse dry 5212 Rose (гипромелоза; целлюлоза микрокристаллическая; титана диоксид (Е 171); железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до красновато-розового цвета, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами P2Y12 тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты, которые подверглись воздействию клопидогрела, становятся поврежденными до конца их жизненного цикла (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается и затем в течение 3-7 дней выходит на постоянный уровень (при достижении состояния   равновесия).   В   этом   состоянии  агрегация  тромбоцитов  подавляется  в  среднем  на

40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.

Фармакокинетика.

Всасывание. При однократном и повторном приеме внутрь клопидогрела в дозе 75 мг всутки клопидогрел быстро абсорбируется. Средние значения максимальных концентраций в плазме неизменного клопидогрела (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигались примерно через 45 минут после приема. Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50 %.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 % и 94 % соответственно). Связывание in vitro в широком диапазоне концентраций не насыщается.

Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo, клопидогрел метаболизируется согласно двум главным метаболическим путям: при посредничестве эстераз, ведущий к гидролизу до его неактивных производных карбоновой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), и при посредничестве цитохромов P450. Клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрел. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита тиолового производного клопидогрела. In vitro, этот метаболический путь опосредован помощью CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо связывался с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом агрегацию тромбоцитов.

Выведение. После приема внутрь клопидогрела, меченного ¹⁴С, около 50 % выделяется с мочой и около 46 % с калом в течение 120 часов после приема. После однократного перорального приема клопидогрела в дозе 75 мг, период полувыведения составляет около 6 часов. T_1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приемов.

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина – от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако увеличение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени, ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Увеличение среднего времени кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика атеротромботических состояний у взрослых:

• у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начинают терапию через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или у пациентов, у которых диагностировано заболевание периферических артерий;

• у пациентов с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических явлений при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых есть по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых явлений, при которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инсульта.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому компоненту препарата; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние); наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты: одновременный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку может усилиться интенсивность кровотечения.

Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг в  сутки  не  изменяет  фармакокинетический  профиль

S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МНС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения за счет независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел необходимо с осторожностью применять у пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (AСК): АСК не меняет индуцированную АДФ-агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогрела, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременный прием 500 мг AСК 2 раза в сутки на протяжении суток не вызвал значительного увеличения времени кровотечения вследствие приема клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременный прием этих препаратов требует осторожности (см. раздел«Особенности применения»). Однако есть сообщения, что клопидогрел и АСК принимали параллельно на протяжении 1 года (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепарин: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, клопидогрел не изменял влияния гепарина на коагуляцию. При одновременном применении гепарин не оказывал влияния на торможение агрегации тромбоцитов, вызванную клопидогрелом. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременный прием этих препаратов требует осторожности (см. раздел«Особенности применения»).

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобна частоте появления, которая наблюдалась при одновременном приеме тромболитических средств и гепарина с AСК (см.раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, сопутствующий прием клопидогрела и напроксена увеличивал количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду недостаточного количества исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП, до настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела с другими НПВП. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см.раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: поскольку селективные ингибиторы захвата серотонина нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, при одновременном применении селективных ингибиторов захвата серотонина с клопидогрелем следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение других препаратов: поскольку клопидогрел частично метаболизируется до его активного метаболита CYP2C19, применение препаратов, которые ингибируют активность этого фермента, может привести к снижению уровня активного метаболита. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не известна. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения препаратов, которые ингибируют CYP2C19 (см. разделы«Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, которые являются мощными или умеренными ингибиторами CYP2C19: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПН): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось снижением угнетения агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.

По результатам обоих (обсервационного и клинического) исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности одновременно с клопидогрелем не следует применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось снижением среднего показателя угнетения агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 %, соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, например, такие как Н₂-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами: проведен ряд других клинических исследований одновременного применения клопидогрела с другими лекарственными препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Никакого клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при одновременном приеме клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела одновременный прием фенобарбитала или эстрогенов практически не влиял.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась при одновременном приеме с клопидогрелем. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Данные исследований микросом печени человека свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома P450 2C9. Это может вызывать потенциальное повышение в плазме уровня таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 2C9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

Кроме информации о взаимодействии со специфическими лекарственными препаратами, приведенными выше, исследования относительно взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеросклеротическим поражением со склонностью к тромбозу, не проводились. Однако пациенты, включенные в клинические исследования по клопидогрелу, получали различные сопутствующие лекарственные препараты, включая диуретики, ОІ-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина (ХС), коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты Gp IIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного взаимодействия.

Особенности применения

Кровотечения и гематологические нарушения.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных действий требуется немедленно провести общий анализ крови и/или другие соответствующие исследования, независимо от того, возникают или нет на протяжении курса лечения клинические симптомы, указывающие на кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные лекарственные средства, клопидогрел необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, а также пациентам, принимающим AСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или НПВП, в частности ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs). Необходимо внимательно следить за любыми проявлениями кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно на протяжении первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и операции. Сопутствующий прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае плановой операции, если противотромботический эффект является временно нежелательным, прием клопидогрела необходимо прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства. Пациенты должны информировать лечащего врача, в том числе стоматолога, о том, что они принимают клопидогрел перед планированием любых оперативных вмешательств и перед приемом любого другого лекарственного препарата.  Клопидогрел увеличивает время кровотечения, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском развития кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациента необходимо предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно, или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позднее обычного, и пациент должен сообщать врачу о каждом случае непривычного (по месту, или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП).

Очень редко наблюдались случаи TTП после применения клопидогрела, иногда ‒ после его кратковременного применения. Данное состояние сопровождалось тромбоцитопенией и гемолитической анемией с микроангиопатией, неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. TTП является потенциально летальным состоянием, при котором необходимо проведение неотложной терапии, в частности плазмафереза.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

В связи с недостаточным количеством данных применение клопидогрела не рекомендуется на протяжении первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 отмечается более низкая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел частично метаболизируется в активный метаболит под действием CYP2C19, ожидается, что применение препаратов, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогрела в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 

Перекрестная реактивность среди тиенопиридинов.

Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин могут иметь повышенный риск развития той же или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на перекрестную реактивность.

Почечная недостаточность.

Клинический опыт терапии клопидогрелом пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким больным препарат назначают с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печёночная недостаточность.

Опыт применения препарата для лечения у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поскольку вероятно возникновение геморрагического диатеза. Таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Назначать клопидогрел в период беременности или кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении транспортом и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Клопидогрел назначают внутрь. Принимают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

- У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной ударной дозы 300 мг, а затем продолжают применение препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах повышает риск кровотечения, не рекомендуют превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата в течение 12 месяцев, а максимальный эффект отмечали через 3 месяца лечения.

- У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной ударной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой с применением тромболитиков или без них.Лечение пациентов старше 75 лет начинают без ударной дозы клопидогрела.

Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать, по крайней мере, 4 недели. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам  с  фибрилляцией  предсердий  клопидогрел  применять  в  однократной  суточной  дозе

75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки).

В случае пропуска дозы:

‒ если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло меньше 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать уже в обычное время;

‒ если прошло больше 12 часов, пациент должен принимать последующую очередную дозу в обычное время, но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопидогрел не следует применять детям, поскольку нет никаких данных об эффективности препарата.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Клопидогрел не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата.

Передозировка

Симптомы. Увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями.

Лечение. Симптоматическое. Антидот клопидогрела неизвестен. При необходимости неотложной коррекции увеличения времени кровотечения, выраженность действия клопидогрела может быть снижена переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы в следующие группы по их частоте: часто (от ≥1/100 до

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы:

очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна ‒ перекрестная гиперчувствительность среди тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики:

очень редко – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС):

нечасто – внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко – искажение вкусовых ощущений.
Со стороны органов зрения:

нечасто – кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и равновесия:

редко – вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто – гематомы; очень редко – тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто – носовое кровотечение; очень редко – кровотечения из респираторного тракта (гемоптиз, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):

часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальные кровоизлияния; очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит, изменение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – подкожные кровоизлияния; нечасто – кожная сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), экзема, красный плоский лишай.

Со стороны половых органов и молочной железы:

редко – гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

очень редко – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы:

нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Общее состояние и реакции в месте введения:

часто – кровотечения в месте инъекции; очень редко – лихорадка.

Лабораторные исследования:

нечасто – увеличение времени кровотечения, снижение количества нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов.

Срок годности

1 год.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Первичная: по 10 таблеток в перфорированном блистере из алюминиевой фольги и пленки PVC/TE/PVdC.

Вторичная: по 3 блистера в картонной коробке. 

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Алкалоид АД Скопье, Республика Македония.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бульвар Александра Македонского 12, 1000 Скопье.