Комплера®

Склад

діючі речовини:emtricitabine, rilpivirine (as hydrochloride), tenofovir disoproxil (as fumarate);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить емтрицитабіну 200 мг; рилпівірину 25 мг (у формі гідрохлориду); тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; крохмаль прежелатинізований; полісорбат 20; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “GSI” з обох сторін.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХJ05A R08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. 

Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат іn vіvo перетворюється у тенофовір, нуклеозидний монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Емтрицитабін і тенофовір мають специфічну активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Рилпівірин є діарилпіримідиновим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються за допомогою клітинних ензимів з утворенням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitroпоказали, що емтрицитабін і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до переривання ланцюгів ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК-полімераз ссавців; не було свідчень щодо їх мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази О±, ОІ та мітохондріальну ДНК-полімеразу Оі людини.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність комбінації емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру спостерігалася в клітинних культурах.

Антивірусна активність емтрицитабіну проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, клітинній лінії MAGI-CCR5 та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення ефективної концентрації 50 % (ЕС₅₀) емтрицитабіну знаходилися в межах 0,0013-0,64 мкМ. Емтрицитабін демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G (значення ЕС₅₀ від 0,007 до 0,75 мкМ)  та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС₅₀ від 0,007 до 1,5 мкМ).

У дослідженнях фармакокінетичних взаємодій емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) (абакавіром, диданозином, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином), ННІЗТ (делавірдином, ефавіренцом, невірапіном та рилпівірином) та інгібіторами протеази (ампренавіром, нелфінавіром, ритонавіром та саквінавіром) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Рилпівірин демонстрував активність відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованій лінії Т-клітин; середнє значення ЕС₅₀ для HIV-1/IIIB становило 0,73 нМ (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активність in vitro щодо ВІЛ-2 зі значеннями ЕС₅₀ від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл), лікування ВІЛ-2 інфекції рилпівірину гідрохлоридом не рекомендується через відсутність клінічних даних.

Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) зі значеннями ЕС₅₀ від 0,07 до 1,01 нМ (0,03 до 0,37 нг/мл), а також первинних ізолятів групи O зі значеннями ЕС₅₀ від 2,88 до 8,45 нМ (1,06 до 3,10 нг/мл).

Антивірусна активність тенофовіру проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, первинних моноцитах/макрофагах та лімфоцитах периферичної крові. Показники ЕС₅₀ знаходилися в межах 0,04-8,5 мкМ. Тенофовір демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕС₅₀ від 0,5 до 2,2 мкм) та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС₅₀ від 1,6 до 5,5 мкм).

У дослідженнях взаємодії емтрицитабіну та тенофовіру з НІЗТ (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, зидовудин, тенофовір), ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, невірапін, рилпівірин) та інгібіторами протеази (ІП) (ампренавір, індинавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Резистентність.

Згідно з доступними даними досліджень invitro та досліджень за участю пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, нижчеперелічені мутації у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку лікування, можуть впливати на ефективність Комплери^®: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M181I, M184V, Y188L, H22Y, F227C, M230I, M230L та комбінація L100I та K103N.

Негативного впливу мутацій ННІЗТ, окрім вищезазначених, також не можна виключати, оскільки відповідних досліджень invivo за участю достатньої кількості пацієнтів не проводилося.

Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням лікування Комплерою^®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами.

У клітинних культурах. Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком мутацій M184V або M184I при терапії емтрицитабіном або мутації K65R при терапії тенофовіром. До того ж, заміщення K70E у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 спостерігалося при терапії тенофовіром та призводило до зменшеної чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину. Не було виявлено інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводити до зменшення чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. K65R, M184V та K65R+M184V мутації вірусу ВІЛ-1 залишаються повністю чутливими до рилпівірину.

Штами, резистентні до рилпівірину, відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Мутаціями, які виникали найбільш часто та асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.

У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусне лікування.

Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували рилпівірин в поєднанні з емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом, більший ризик вірусологічної невдачі у пацієнтів групи рилпівірину спостерігався протягом перших 48 тижнів цих досліджень (11,5 %  в групі рилпівірину і 4,2​​ % у групі ефавіренцу). Низька частота вірусологічної невдачі, подібна між групами лікування, спостерігалася з 48-го до 96-го тижня дослідження (15 хворих, або 2,7 %, в групі рилпівірину і 14 хворих, або 2,6 %, в групі ефавіренцу). З цих випадків вірусологічної невдачі 5/15 (рилпівірин) та 5/14 (ефавіренц) спостерігалися у пацієнтів з базовим вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл.

У кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірину гідрохлорид у III фазі клінічних досліджень, було 78 випадків вірусологічної невдачі у пацієнтів, з доступною інформацією щодо генотипної резистентності для 71 з цих пацієнтів. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися найчастіше, були: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Найбільш поширені мутації були однаковими в аналізах на 48-му та 96-му тижнях. У дослідженнях наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У 52 % пацієнтів з вірусологічною невдачею в групі рилпівірину було продемонстровано появу супутніх ННІЗТ та НІЗТ мутацій. Мутаціями, пов’язаними з резистентністю до НІЗТ, що розвинулися протягом періоду лікування в трьох або більше пацієнтів, були K65R, K70E, M184V/I та K219E.

Протягом 96 тижнів у меншої кількості пацієнтів у групі рилпівірину з вихідним вірусним навантаженням  ≤ 100 000 копій/мл виявлялися заміщення, пов’язані з резистентністю, та/або фенотипічна резистентність до рилпівірину (7/288), ніж у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл (30/262). Серед тих пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до рилпівірину, 4 із 7 хворих з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл та 28 із 30 хворих з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл мали перехресну резистентність до інших ННІЗТ.

У пацієнтів, які вже отримували лікування ВІЛ-1

Дослідження GS-US-264-0106: 7 з 469 пацієнтів, які отримували Комплеру^®, мали усі дані генотипного та фенотипного тестування. Загалом у 4 пацієнтів з 469 (0,9 %) розвинулася генотипна та/або фенотипна резистентність до досліджуваних препаратів. У інших 3 пацієнтів, які отримували Комплеру^® з початку дослідження, резистентності не виникло. Найчастішими мутаціями, що призводили до резистентності, у пацієнтів, які отримували Комплеру^®, були M184V/I та E138K у зворотній транскриптазі. Усі пацієнти залишалися чутливими до тенофовіру. З 24 пацієнтів, які отримували Комплеру^® та у яких було заміщення K103N, асоційоване з ННІЗТ на початку, у 17 з 18 у групі, яка приймала Комплеру^® з початку дослідження, та у 5 з 6 пацієнтів, які перейшли на лікування Комплерою^® на 24 тижні, спостерігалася вірусологічна супресія до 48-го та 24-го тижня лікування відповідно. У 1 пацієнта з наявністю K103N на початку лікування спостерігалася вірусологічна невдача, а також з’явилася додаткова мутація, що призводить до резистентності, до 48-го тижня лікування.

Дослідження GS-US-264-0111: до 48 тижня у жодного з 2 пацієнтів з вірусологічною невдачею, які перейшли на лікування Комплерою^® з режиму лікування ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил, не розвинулося мутацій, що призводять до резистентності (0 з 49 пацієнтів).

Перехресна резистентність. Істотної перехресної резистентності не було продемонстровано між рилпівірин-резистентними штамами ВІЛ-1 та емтрицитабіном чи тенофовіром або між емтрицитабін- чи тенофовір-резистентними штамами і рилпівірином.

Фармакокінетика

Всмоктування.

Біоеквівалентність однієї таблетки Комплери^®, вкритої оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну у дозі 200 мг, однієї вкритої оболонкою таблетки рилпівірину (гідрохлориду) у дозі 25 мг та однієї вкритої оболонкою таблетки тенофовіру дизопроксилу (фумарату) у дозі 245 мг встановлювалась після прийому одноразової дози здоровими пацієнтами після їжі. Після перорального прийому Комплери^® з їжею емтрицитабін активно і швидко всмоктувався з максимальною концентрацією в плазмі крові через 2,5 години після прийому. Максимальна концентрація тенофовіру в плазмі крові спостерігалася через 2 години, рилпівірину – звичайно впродовж 4-5 годин. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату ВІЛ-1 інфікованими пацієнтами тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувався та перетворювався на тенофовір. Абсолютна біодоступність емтрицитабіну після прийому 200 мг у формі твердих капсул становила 93 %. При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце біодоступність тенофовіру становила близько 25 %. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома. Прийом Комплери^® здоровими особами одночасно з їжею легкої (390 ккал) або стандартної калорійності (540 ккал) призводив до підвищення концентрацій рилпівірину та тенофовіру в плазмі крові порівняно з прийомом препаратів натщесерце. C_max та AUC рилпівірину підвищувалась на 34 % та 9 % (їжа легкої калорійності) та 26 % та 16 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. C_max та AUC тенофовіру підвищувались на 12 % та 28 % (їжа легкої калорійності) та 32 % та 38 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. Концентрація емтрицитабіну не залежить від прийому їжі. Комплеру^® слід приймати під час їжі з метою забезпечення оптимального всмоктування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

При внутрішньовенному введенні об’єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру як окремих компонентів становив 1400 мл/кг та 800 мл/кг відповідно. Після перорального застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як окремих компонентів емтрицитабін та тенофовір широко розподіляються по всьому організму. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становить 0,02-200 мкг/мл. In vitro 99,7 % рилпівірину зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно у діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація.

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолового компонента з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомерів (приблизно 9 % дози) та з’єднання із глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-О-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження іn vіtro показали, що рилпівірину гідрохлорид головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 3А. Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують іn vіtro метаболізм лікарських препаратів, що опосередковуються будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини та беруть участь у біотрансформації лікарських препаратів. Крім того, емтрицитабін не пригнічував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу, ‒ ензим, відповідальний за глюкуронідацію.

Виведення.

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі приблизно 86 % та фекаліях приблизно 14 %. 13 % дози емтрицитабіну визначали в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози ¹⁴С-рилпівірину близько 85 % і 6,1 % дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незміненому вигляді з фекаліями в середньому складало 25 % прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою (за допомогою транспортерів органічних аніонів людини [hOAT1]), при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться в незміненому виді з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливим механізмом виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незмінною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Було оцінено лише двох пацієнтів віком від 65 років.

Стать.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру аналогічна у чоловіків і жінок, клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було.

Етнічне походження.

Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці, пов’язаних з етнічним походженням.

Діти

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у немовлят, дітей та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігалась у дорослих. Фармакокінетика рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату у дітей та підлітків вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей не можуть бути сформульовані через обмежену кількість даних.

Порушення функції нирок.

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери^® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Однак дані з безпеки довготривалого застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери^® таким пацієнтам показане, лише якщо потенційна користь лікування переважає ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Не рекомендується призначати Комплеру^® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

Порушення функції печінки

Немає необхідності у корекції дози Комплери^® для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, проте слід з обережністю призначати її таким пацієнтам. Застосування Комплери^® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за Чайльдом-Туркоттом-П’ю (ЧТП)) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру^® таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту В, є аналогічною тій, що спостерігається у здорових пацієнтів та інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що коінфекція вірусом гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію до рилпівірину.

Перехід з режиму лікування, що містить ефавіренц.

Дані дослідження ефективності (GS-US-264-011) вказують на те, що короткий період зниженої концентрації рилпівірину не впливає на антивірусну активність Комплери^®. Через зниження рівня ефавіренцу в плазмі зменшувався індукційний ефект та нормалізувалися концентрації рилпівірину. Після переходу зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, протягом періоду зниження рівня ефавіренцу в плазмі і підвищення рівня рилпівірину у жодного пацієнта ні рівень ефавіренцу, ні рівень рилпівірину не був нижче відповідного рівня IC₉₀ одночасно. При переході зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, коригування дози не потрібне.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), у дорослих пацієнтів з вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій РНК/мл за відсутності відомих мутацій, що спричиняють резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), тенофовіру або емтрицитабіну.

Призначаючи лікування Комплерою^®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами, слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якої з діючих речовин або допоміжних речовин.

Одночасне застосовування з деякими групами лікарських засобів, оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунка) та втрати терапевтичного ефекту Комплери^®, наприклад:

- протисудомні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;

- антимікобактеріальні препарати: рифампіцин, рифапентин;

- інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

- системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком застосування одноразових доз;

- трава звіробою звичайного (Hypericum perforatum).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії Комплери^® з іншими лікарськими засобами не проводилося. Оскільки Комплера^® містить емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, які спостерігалися з цими препаратами окремо, можуть виникати і з Комплерою^®. Дослідження взаємодії цих препаратів проводилися лише у дорослих.

Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP) 3А. Препарати, які індукують або пригнічують фермент CYP3A, можуть впливати на кліренс рилпівірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, протипоказані до одночасного застосування з Комплерою^®

Одночасне застосування Комплери^® та препаратів, які індукують фермент CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери^®.

Одночасне застосування Комплери^® та інгібіторів протонної помпи спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (через підвищення рівня pH шлунка), що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери^®.

Лікарські засоби, не рекомендовані до одночасного застосування з Комплерою^®

Комбінований препарат Комплера^® не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, що містять емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Комплеру^® не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком необхідності коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином.

Через схожість з емтрицитабіном Комплеру^® не слід застосовувати одночасно з аналогами цитидину, такими як ламівудин. Не слід застосовувати Комплеру^® одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування Комплери^® та диданозину не рекомендується (див. таблицю 1).

Препарати, які виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками, одночасне застосування Комплери^® з лікарськими засобами, які знижують функцію нирок або виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну, тенофовіру та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування Комплери^® одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, наприклад аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2 (алдеслейкіну).

Інші ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази). Одночасне застосування Комплери^® з іншими ННІЗТ не рекомендується.

Лікарські засоби, одночасне застосування яких потребує обережності

Інгібітори ферментів цитохрому P450. Одночасне застосування Комплери^® з лікарськими засобами, які пригнічують дію ферменту CYP3A, призводить до підвищення рівня рилпівірину у плазмі крові.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT. Комплеру^® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade de pointes). Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та препаратами, які подовжують інтервал QTк на електрокардіограмі. Надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу та 300 мг один раз на добу) у здорових осіб спричиняли подовження інтервалу QTк на ЕКГ.

Субстрати P-глікопротеїнів. Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїну in vitro (концентрація напівмаксимального пригнічення (IC₅₀) складає 9,2 мкМ). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад дабігатрану етексилату).

Було виявлено, що рилпівірин invitro пригнічує білок-транспортер MATE-2K зі значенням IC₅₀ Л‚ 2,7 нм. Клінічна важливість цих даних невідома.

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами Комплери^® та іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, наведено у Таблиці 1 (підвищення позначається як «в†‘», зниження - як «в†“», відсутність змін – як «в†”»).

Таблиця 1. Взаємодії між окремими компонентами Комплери® та іншими лікарськими засобами
Лікарські засоби за терапевтичними групами	Вплив на концентрації лікарських засобів у сироватці крові Зміна середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, Cmax, Cmin			Рекомендації стосовно одночасного застосування з  Комплерою®
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні препарати
Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ/Н[т]ІЗТ)
Диданозин/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.			Одночасне застосування Комплери® та диданозину не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).
Диданозин (400 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1	Диданозин: AUC: ↑ 12 % Cmin: дані відсутні Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Диданозин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення концентрації диданозину в плазмі та збільшення ризику розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактат-ацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зниженням числа лімфоцитів CD4 у результаті внутрішньоклітинної взаємодії, яка підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину.  Доза диданозину 250 мг одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом була пов’язана повідомленнями про високу частоту випадків вірусологічної невдачі під час лікування декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-1-інфекції.
Інгібітори протеази (ІП) потенційовані (із застосуванням низьких доз ритонавіру)
Атазанавір/ритонавір/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.			Одночасне застосування Комплери® та інгібіторів протеази, потенційованих ритонавіром, викликає підвищення концентрації рилпівірину в плазмі крові (пригнічення ферментів CYP3A). Немає потреби в корекції дози.
Атазанавір/ритонавір/ рилпівірин	Взаємодія не досліджувалася.
Атазанавір (300 мг 1 раз на добу)/ ритонавір (100 мг/1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг/1 раз на добу)	Атазанавір: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26 %   Тенофовір: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %
Дарунавір/ритонавір/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.
Дарунавір (800 мг 1 раз на добу)/ ритонавір (100 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1	Дарунавір: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↑ 130 % Cmin: ↑ 178 % Cmax: ↑ 79 %
Дарунавір (300 мг 1 раз на добу)/ ритонавір (100 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу)	Дарунавір: AUC: ↔ Cmin: ↔   Тенофовір: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %
Лопінавір/ритонавір/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.
Лопінавір (400 мг 2 рази на добу)/ ритонавір (100 мг 2 рази на добу)/ рилпівірин1 (м’які капсули)	Лопінавір: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 %
Лопінавір (400 мг 2 рази на добу)/ ритонавір (100 мг 2 рази на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу)	Лопінавір/ритонавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовір: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %
Антагоністи CCR5
Маравірок/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.				Клінічно значуща взаємодія не очікується.   Немає потреби в корекції дози.
Маравірок/рилпівірин	Взаємодія не досліджувалася.
Маравірок (300 мг 2 рази на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу)	AUC: ↔ Cmax: ↔ Концентрація тенофовіру не вимірювалась, взаємодія не очікується.
Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази
Ралтегравір/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.				Клінічно значуща взаємодія не очікується.   Немає потреби в корекції дози.
Ралтегравір/рилпівірин	Ралтегравір: AUC: ↑ 9 % Cmin: ↑ 27 % Cmax: ↑ 10 %   Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Ралтегравір (400 мг 2 рази на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат	Ралтегравір: AUC: ↑ 49 % C12h: ↑ 3 % Cmax: ↑ 64 % (механізм взаємодії невідомий)   Тенофовір: AUC: ↓ 10 % C12h: ↓ 13 % Cmax: ↓ 23 %
Інші противірусні препарати
Рибавірин	Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась.			Клінічно значуща взаємодія не очікується.   Немає потреби в корекції дози.
Телапревір (750 мг кожні 8 годин)/ рилпівірин	Телапревір: AUC: ↓ 5 % Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↓ 3 %   Рилпівірин: AUC: ↑ 78 % Cmin: ↑ 93 % Cmax: ↑ 49 %			Немає потреби в корекції дози.
Протигрибкові
Кетоконазол/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.			Одночасне застосування Комплери® з азольними протигрибковими препаратами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину в плазмі (пригнічення ферментів CYP3A). При застосуванні рилпівірину у дозі 25 мг немає потреби у корекції дози.
Кетоконазол (400 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1     Флуконазол2 Ітраконазол2 Посаконазол2 Вориконазол2	Кетоконазол: AUC: ↓ 24 % Cmin: ↓ 66 % Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↑ 49 % Cmin: ↑ 76 % Cmax: ↑ 30 %
Кетоконазол/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.
Антимікобактеріальні препарати
Рифабутин/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). При одночасному застосуванні Комплери® з рифабутином, слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою®, протягом усієї тривалості лікування рифабутином.
Рифабутин (300 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин3               Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) рилпівірин (25 мг 1 раз на добу)   Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) рилпівірин (50 мг 1 раз на добу)	Рифабутин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔   25-О-дезацетил-рифабутин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↓ 42 % Cmin: ↓ 48 % Cmax: ↓ 31 %   Рилпівірин: AUC: ↑ 16 %* Cmin: ↔* Cmax: ↑ 43 %* * - у порівнянні з застосуванням рилпівірину 25 мг 1 раз на добу
Рифабутин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.
Рифампіцин/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з рифампіцином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.
Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1	Рифампіцин: AUC: ↔ Cmin: дані відсутні Cmax: ↔   25-дезацетил-рифампіцин: AUC: ↓ 9 % Cmin: дані відсутні Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↓ 80 % Cmin: ↓ 89 % Cmax: ↓ 69 %
Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу)	Рифампіцин: AUC: ↔ Cmax: ↔   Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔
Рифапентин2	Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась.		Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з рифапентином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.
Антибіотики класу макролідів
Кларитроміцин Еритроміцин	Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась.		Одночасне застосування Комплери® з антибіотиками-макролідами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). За можливості, слід призначати альтернативні препарати, такі як азитроміцин.
АНТИКОНВУЛЬСАНТИ
Карбамазепін Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн	Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась.		Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з цими антиконвульсантами, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.
ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ
Дексаметазон (системне застосування, за винятком одноразового застосування)	Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась.		Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з дексаметазоном для системного застосування (за винятком одноразового застосування), оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве дозозалежне зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®. Слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів, особливо для довготривалого лікування.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.			Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з інгібіторами протонної помпи, оскільки це може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.
Омепразол (20 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1     Лансопразол2 Рабепразол2 Пантопразол2 Езомепразол2	Омепразол: AUC: ↓ 14 % Cmin: дані відсутні Cmax: ↓ 14 %   Рилпівірин: AUC: ↓ 40 % Cmin: ↓ 33 % Cmax: ↓ 40 %
Омепразол/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.
АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ
Фамотидин/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.			Комбінацію Комплери® та антагоністів H2-рецепторів слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину у плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Слід застосовувати лише ті блокатори H2-рецепторів, які можуть призначатися один раз на добу. Необхідно застосовувати жорсткий розклад прийому H2-рецепторів: щонайменше за 12 годин до або мінімум через 4 години після прийому Комплери®.
Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг за 12 годин до прийому рилпівірину)/ рилпівірин1   Циметидин2 Нізатидин2 Ранітидин2	Рилпівірин: AUC: ↓ 9 % Cmin: дані відсутні Cmax: ↔
Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг за 2 години до прийому рилпівірину)/ рилпівірин1	Рилпівірин: AUC: ↓ 76 % Cmin: дані відсутні Cmax: ↓ 85 %
Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг через 4 години після прийому рилпівірину)/ рилпівірин1	Рилпівірин: AUC: ↑ 13 % Cmin: дані відсутні Cmax: ↑ 21 %
Фамотидин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.
АНТАЦИДИ
Антациди (наприклад гідроксид алюмінію або магнію, карбонат кальцію)	Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась.			Комбінацію Комплери® та антацидів слід застосовувати з обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Антациди слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому Комплери®.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		При одночасному застосуванні метадону та Комплери® немає потреби у корекції дози. Однак рекомендується проведення клінічного спостереження, оскільки може з’явитися необхідність корекції  підтримувальної терапії метадону для деяких пацієнтів.
Метадон (індивідуальна доза 60-100 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин	R(-) метадон: AUC: ↓ 16 % Cmin: ↓ 22 % Cmax: ↓ 14 %   Рилпівірин: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *на основі історичного контролю
Метадон/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Метадон: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔   Тенофовір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
АНАЛЬГЕТИКИ
Парацетамол/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Корекція дози не потрібна.
Парацетамол (одноразовий прийом у дозі 500 мг)/ рилпівірин1	Парацетамол: AUC: ↔ Cmin: дані відсутні Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26 % Cmax: ↔
Парацетамол/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол/ норетиндрон/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Корекція дози не потрібна.
Етинілестрадіол (0,035 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин   Норетиндрон (1 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин	Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17 %   Норетиндрон: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *на основі історичного контролю
Етинілестрадіол/ норетиндрон/ тенофовіру дизопроксилу фумарат	Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmax: ↔   Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔
АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дигоксин/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.	Корекція дози не потрібна.
Дигоксин/рилпівірин	Дигоксин: AUC: ↔ Cmin: дані відсутні Cmax: ↔
Дигоксин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Дабігатрану етексилат	Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась.	Не слід виключати ризик підвищення концентрації дабігатрану у плазмі крові (пригнічення Р-глікопротеїну  в кишечнику).   Комбінацію Комплери® та дабігатрану етексилату слід застосовувати з обережністю.
АНТИДІАБЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ
Метформін/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.	Корекція дози не потрібна.
Метформін (850 мг разова доза)/ рилпівірин	Метформін: AUC: ↔ Cmin: дані відсутні Cmax: ↔
Метформін/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Звіробій звичайний (Hypericum perforatum)	Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась.	Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з препаратами, які містять звіробій звичайний, оскільки це може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.
ІНГІБІТОРИ HMG CO-A РЕДУКТАЗИ
Аторвастатин/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.	Корекція дози не потрібна.
Аторвастатин (40 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1	Аторвастатин: AUC: ↔ Cmin: ↓ 15 % Cmax: ↑ 35 %   Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9 %
Аторвастатин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5 ТИПУ  (PDE-5)
Силденафіл/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Корекція дози не потрібна.
Силденафіл (одноразовий прийом у дозі 50 мг)/ рилпівірин1       Варденафіл2 Тадалафіл2	Силденафіл: AUC: ↔ Cmin: дані відсутні Cmax: ↔   Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Силденафіл/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не досліджувалася.

¹ Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату. Рекомендована доза відповідає 25 мг рилпівірину один раз на добу.

² Ці препарати належать до класу, в межах якого можуть спостерігатись аналогічні взаємодії.

³ Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами

Емтрицитабін. Іn vitro емтрицитабін не пригнічує метаболізм, опосередкований будь-якою з наступних ізоформ CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не пригнічує ферменту, що відповідає за глюкуронідацію. Клінічно значущі взаємодії відсутні при одночасному застосуванні емтрицитабіну з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нелфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіром), рибавірину або адефовіру дипівоксилу разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Фіксована комбінація емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату. Одночасне застосування з такролімусом не призводило до будь-яких клінічно значущих взаємодій.

Особливості застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ.  Слід продовжувати вживати відповідних заходів для запобігання передачі ВІЛ-інфекції.

Вірусологічна невдача та розвиток резистентності. Застосування Комплери^® не оцінювали у пацієнтів з попередньою вірусологічною невдачею лікування іншими антиретровірусними препаратами. Даних для підтвердження ефективності застосування Комплери^® пацієнтам з попередньою невдачею лікування ННІЗТ недостатньо. Призначаючи лікування Комплерою^®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами, слід керуватися даними генотипного тестування на резистентність.

У сумарному аналізі ефективності двох клінічних досліджень III фази (C209 і C215) тривалістю 96 тижнів пацієнти, які отримували лікування за схемою емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл, мали вищий ризик вірусологічної невдачі (17,6 % при лікуванні рилпівірином проти 7,6 % ефавіренцом) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ≤ 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,9 % при лікуванні рилпівірином проти 2,4 % ефавіренцом). Частота вірусологічної невдачі у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин на 48-му та 96-му тижнях становила 9,5 % та 11,5 % відповідно, порівняно з 4,2 % і 5,1 % в групі прийому комбінації емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + ефавіренц. Різниця між частотою нових вірусологічних невдач у період з 48 по 96 тиждень у групах рилпівірину та ефавіренцу не була клінічно значущою. Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього лікування показали вищу резистентність, набуту за час лікування, до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням рилпівірином, ніж у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням ефавіренцом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Серцево-судинна система. У надтерапевтичних дозах (75 мг та 300 мг один раз на добу) рилпівірин спричиняв подовження інтервалу QTк на електрокардіограмі (ЕКГ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). Рилпівірин, що застосовується у рекомендованій дозі по 25 мг 1 раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Комплеру^® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade de pointes).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами. Не слід одночасно застосовувати Комплеру^® з лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Комплеру^® не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином. Не слід застосовувати Комплеру^® одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування Комплери^® та диданозину: не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення концентрації диданозину в плазмі крові та збільшення ризику розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, деякі з яких були летальними.

Ниркова недостатність. Не рекомендується призначати Комплеру^® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ® одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами. Якщо одночасного прийому Комплери^® та нефротоксичних засобів неможливо уникнути, слід здійснювати щотижневий контроль функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності після застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у високих дозах або при одночасному застосуванні декількох НПЗП пацієнтами, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат і у яких були фактори ризику ниркової дисфункції. Рекомендується належний моніторинг функції нирок при одночасному застосуванні Комплери^® та НПЗП.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу  фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується оцінювати кліренс креатиніну в усіх пацієнтів перед початком лікування Комплерою^® та контролювати функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфатів у сироватці) через 2–4 тижні лікування, через три місяці, та надалі через кожні 3–6 місяців.

Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок необхідна більш часта перевірка функції нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові ®, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції» щодо проксимальної тубулопатії). Оскільки препарат Комплера^® є комбінованим препаратом і зміна інтервалу застосування окремих його компонентів неможлива, необхідно припинити лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну ®, якщо інша причина не встановлена. У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери^® або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можна застосовувати як окремі препарати.

Вплив на кістки. За допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДЕРА) в обох дослідженнях III фази (C209 та C215) спостерігався вплив рилпівірину у порівнянні із контрольним, загальним та фоновим режимом терапії на зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) всього тіла та мінерального складу кісток (МСК) на 48-му та 96-му тижні. За допомогою ДЕРА було визначено, що невелике, проте клінічно суттєве зниження МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня було аналогічним для групи рилпівірину та контрольної групи на 48-му та 96-му тижні. Не виявлено різниці у змінах МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня у групі рилпівірину порівняно з контрольною групою, у загальній популяції або у пацієнтів, які отримують базисне лікування, включаючи тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Під час 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які проходять антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ).

У випадку супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С необхідно також звертатися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Безпечність та ефективність Комплери^® при лікуванні хронічної інфекції ВГВ не встановлені. Емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ у дослідженнях фармакодинаміки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення лікування Комплерою^® пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням перебігу гепатиту. Слід проводити ретельне спостереження за такими пацієнтами з контролем клінічного стану та лабораторних показників щонайменше протягом декількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту В. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом не рекомендується припиняти лікування, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової недостатності.

Захворювання печінки. Безпека та ефективність Комплери^® не вивчалася у пацієнтів із значними розладами печінки. Фармакокінетика емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковими порушеннями будуть потребувати коригування дози. Немає потреби у корекції дози рилпівірину гідрохлориду для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (клас A або B за ЧТП). Застосування рилпівірину гідрохлориду пацієнтам з тяжкими  порушеннями функції печінки (клас С за ЧТП) не вивчалося. Фармакокінетика тенофовіру вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, немає потреби у корекції дози для цих пацієнтів.

Малоймовірно, що корекція дози Комплери^® необхідна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»). З обережністю слід призначати Комплеру^® пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (клас В за ЧТП) та не рекомендується – пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за ЧТП).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Тяжкі реакції з боку шкіри. Протягом постмаркетингового періоду застосування Комплери^® повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри з системними проявами, які включали, але не обмежувалися висипами з лихоманкою, бульозними висипами, кон’юнктивітом, ангіоневротичним набряком, підвищенням рівнів біохімічних показників функції печінки та/або еозинофілією. Ці симптоми зникали після припинення лікування Комплерою^®. При появі реакцій з боку шкіри/слизових оболонок слід негайно припинити застосування Комплери^® та вжити необхідних лікувальних заходів.

Ліподистрофія. Комбінована антиретровірусна терапія може спричиняти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перерозподіл жирової тканини (ліподистрофію). На сьогодні немає інформації щодо віддалених наслідків цього явища, а його механізм багато в чому невідомий. Висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов’язаний з такими факторами, як літній вік, тривала терапія антиретровірусними препаратами та супутні метаболічні порушення. При клінічних обстеженнях ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусні засоби, слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жиру. Рекомендується вимірювати вміст сироваткових ліпідів та глюкози крові натщесерце. Порушення ліпідного метаболізму слід лікувати відповідними препаратами (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення мітохондріальної функції. Іn vitro та in vivo було показано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозидів та нуклеотидів в утробі, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження стосовно можливого порушення мітохондріальної функції у випадку появи відповідних симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci. Будь-які симптоми запалення слід оцінювати та, при необхідності, призначати лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або тривалою комбінованою антиретровірусною терапією (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років не вивчалося. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід з обережністю призначати Комплеру^® таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Допоміжні речовини. Комплера^® містить лактозу, моногідрат. Отже, препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або  мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку/ контрацепція у чоловіків та жінок. Комплеру^® слід приймати у комбінації з ефективними засобами контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність. Клінічних даних щодо застосування Комплери^® вагітним жінкам немає. Однак невелика кількість даних стосовно вагітних жінок (300-1000 наслідків вагітності) свідчить про відсутність вроджених вад або токсичного впливу на ембріон/новонародженого, пов’язаних з прийомом емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Дослідження на тваринах не показали репродуктивної токсичності діючих речовин Комплери^®. У тварин було продемонстровано проникнення рилпівірину через плаценту в обмежених кількостях. Невідомо, чи проникає рилпівірин через плаценту у вагітних жінок. Тератогенних ефектів у кролів та щурів не спостерігалося. У зв’язку з цим Комплеру^® не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли користь від застосування значно переважає ризик.

Годування груддю. Емтрицитабін та тенофовір екскретуються у грудне  молоко людини. Невідомо, чи проникає рилпівірин у грудне молоко людини. Існує обмежена кількість даних щодо впливу всіх компонентів Комплери^® на новонароджених/немовлят, тому не слід застосовувати Комплеру^® в період годування груддю.

З метою уникнення інфікування немовлят, ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не слід годувати немовлят груддю.

Вплив на фертильність. Даних про вплив препарату Комплера^® на фертильність людини немає. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду або тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі іншими механізмами.

Комплера^® не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Досліджень з вивчення впливу Комплери^® на здатність до керування автотранспортом або роботи з механізмами не проводилося. Проте пацієнти мають бути поінформовані, що повідомлялося про випадки запаморочення, втомлюваності та сонливості під час лікування компонентами Комплери^® (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі: Рекомендована доза Комплери^® – 1 таблетка 1 раз на день перорально. Препарат Комплера^®слід приймати під час їжі.

У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери^® або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можуть застосовуватись як окремі препарати. За додатковою інформацію звертайтеся до затверджених інструкцій для медичного застосування таких препаратів.

У випадку пропуску прийому Комплери^® в межах 12 годин від звичайного часу прийому пропущену таблетку слід прийняти з їжею якомога швидше та відновити звичний розклад прийому лікарського засобу. Якщо з часу звичайного прийому пройшло більше 12 годин, слід відновити звичний режим прийому Комплери^®, не приймаючи пропущену таблетку.

Якщо протягом 4 годин після прийому Комплери^® сталося блювання, слід прийняти ще одну таблетку з їжею. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому Комплери^®, пацієнту не слід приймати додаткову дозу.

Коригування дози. При одночасному застосуванні Комплери^® з рифабутином слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою^® протягом усієї тривалості лікування рифабутином.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчалося. Слід з обережністю призначати Комплеру^® пацієнтам літнього віку (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Застосування Комплери^® призводило до невеликого збільшення середнього рівня креатиніну в сироватці крові на початку лікування, яке залишалося стабільним і не вважалося клінічно значущим (див. розділ «Побічні реакції»).

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери^® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Однак дані довготривалих досліджень з безпеки застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери^® таким пацієнтам показане, лише якщо потенційні переваги лікування переважають потенційний ризик.

Не рекомендується призначати Комплеру^® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

Пацієнти з порушенням функції печінки. Існує обмежена інформація щодо застосування Комплери^® пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за Чайльдом-Туркоттом-П’ю (ЧТП)). Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з легкою або помірною формою печінкової недостатності. Слід з обережністю призначати Комплеру^® пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Застосування Комплери^® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за ЧТП) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру^® таким пацієнтам.

У разі припинення лікування Комплерою^® пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В слід проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів щодо ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність застосування Комплери^® для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Застосування дітям  (віком до 18 років) не рекомендовано.

Спосіб застосування

Препарат Комплера^® слід приймати перорально під час їжі один раз на добу. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою. Не слід розжовувати або подрібнювати таблетки, оскільки це може впливати на всмоктування лікарського засобу.

Передозування

У випадку передозування пацієнт має перебувати під наглядом щодо ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»). За потреби слід застосовувати стандартну підтримувальну терапію, у тому числі обстеження клінічного стану пацієнта та контроль життєво важливих функцій та ЕКГ (інтервал QT).

Специфічного антидоту при передозуванні Комплери^® не існує. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може суттєво прискорити виведення активної речовини з організму.

Активоване вугілля можна також застосовувати з метою прискорення виведення неабсорбованого рилпівірину гідрохлориду.

Побічні реакції

Комбінація емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату досліджувалася у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування. Режим застосування однієї таблетки Комплера^®, досліджувався у пацієнтів з вірусною супресією, яких переводили з лікування ритонавір-підсиленим інгібітором протеази або комбінацією ефавіренц/ емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат. У пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з прийомом рилпівірину гідрохлориду та емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нудота (9 %), запаморочення (8 %), незвичайні сновидіння (8 %), головний біль (6 %), діарея (5 %) та безсоння (5 %). У період між 48-м та 96-м тижнями нових побічних реакцій не спостерігалися. У пацієнтів з вірусною супресією, яких переводили на лікування Комплерою^®, найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з прийомом Комплери^®, були слабкість (3 %), діарея (3 %), нудота (2 %), та безсоння (2 %). Нових побічних реакцій при переході лікування на Комплерою^®  у таких пацієнтів не спостерігалося. Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у цих дослідженнях був порівнянним з попереднім досвідом окремого застосування цих препаратів з іншими антиретровірусними засобами.

У хворих, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, спостерігалися рідкісні випадки порушення функцій нирок, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдрому Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (зрідка сприяє переломам). Пацієнтам, що отримують Комплеру^®, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та емтрицитабіном (див. розділ «Особливості застосування» та «Опис деяких побічних  реакцій»).

Припинення лікування Комплерою^® пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів Комплери^® і спостерігалися у клінічних дослідженнях та в постмаркетинговий період, наведено у таблиці 2 нижче та розподілено за системами органів та частотою виникнення. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,  

Таблиця 2.

Частота	Емтрицитабін	Рилпівірину гідрохлорид	Тенофовіру дизопроксилу фумарат
Порушення кровоносної та лімфатичної системи
Часто:	нейтропенія	зниження кількості лейкоцитів, зниження рівня гемоглобіну, зниження кількості тромбоцитів
Нечасто:	анемія2
Порушення з боку імунної системи
Часто:	алергічні реакції
Нечасто:		синдром імунної реактивації
Порушення харчування та обміну речовин
Дуже часто:		підвищення загального рівня холестеролу (натще), підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (натще)	гіпофосфатемія1
Часто:	гіперглікемія, гіпертригліцеридемія	зниження апетиту, підвищення рівня тригліцеридів (натще)
Нечасто:			гіпокаліємія1
Рідко:			лактат-ацидоз
Психічні розлади
Дуже часто:		безсоння
Часто:	безсоння, аномальні сновидіння	депресія, аномальні сновидіння, розлади сну, пригнічений настрій
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто:	головний біль	головний біль, запаморочення	запаморочення
Часто:	запаморочення	сонливість	головний біль
Порушення з боку травної системи
Дуже часто:	діарея, нудота	нудота, підвищений рівень амілази підшлункової залози	діарея, блювання, нудота
Часто:	підвищений рівень амілази, включаючи амілазу підшлункової залози, підвищений рівень ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія	біль у животі, блювання, підвищений рівень ліпази, дискомфорт в ділянці живота, сухість у роті	біль у животі, здуття живота, метеоризм
Нечасто:			панкреатит
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Дуже часто:		підвищений рівень трансаміназ (АСТ та/або АЛТ)
Часто:	підвищений рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) та/або підвищений рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці, гіпербілірубінемія	підвищений рівень білірубіну	підвищений рівень трансаміназ (АСТ та/або АЛТ)
Рідко:			жирова дегенерація печінки, гепатит
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто:			висипання
Часто:	везикулобульозне висипання, гнійничкові висипання, макулопапульозні висипання, висипання, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)2	висипання
Нечасто:	ангіоневротичний набряк3
Нечасто:	тяжкі реакції з боку шкіри з системними прявами3,4
Рідко:			ангіоневротичний набряк3
Порушення з боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Дуже часто:	підвищений рівень креатинкінази
Нечасто:			рабдоміоліз1, м’язова слабкість1
Рідко:			остеомаляція (проявляється як біль в кістках та іноді є однією з причин переломів)1,3, міопатія1
Порушення з боку сечовидільної системи
Нечасто:			підвищений рівень креатиніну, протеїнурія
Рідко:			ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий некроз канальців, проксимальна ниркова тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)3, нефрогенний нецукровий діабет
Системні порушення та порушення, пов’язані із способом прийому
Дуже часто:			астенія
Часто:	біль, астенія	стомлюваність

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

² Якщо емтрицитабін застосовувався пацієнтам дитячого віку, частою була анемія та дуже частою – зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

³ Ця побічна реакція була виявлена у результаті постмаркетингового спостереження, проте не спостерігалась у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях застосування Комплери^®, емтрицитабіну або рилпівірину та у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих досліджень (n = 1 563) чи тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n = 7 319) або на основі кількості усіх пацієнтів, які приймали Комплеру^®, чи усі її компоненти протягом рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (n = 1 261).

⁴ Див. «Тяжкі реакції з боку шкіри» нижче.

Лабораторні відхилення.

Ліпіди: на 96-му тижні III фази випробувань C209 та C215 у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування у групі прийому рилпівірину середня зміна рівня холестерину (натщесерце) від вихідного значення склала 5 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (натщесерце) – 4 мл/дл, рівня холестеринуліпопротеїдів низької щільності (натщесерце) – 1 мл/дл, тригліцеридів (натщесерце) – 7 мл/дл. На 48 тижні ІІІ фази  випробування у пацієнтів з вірусною супресією, які перейшли на лікування Комплерою^® з лікування ритонавір-підсиленим інгібітором протеази, середня зміна рівня холестерину (натщесерце) від вихідного значення склала 24 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (натщесерце) – 2 мл/дл, рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (натщесерце) – 16 мл/дл, тригліцеридів (натщесерце) – 64 мл/дл.

Креатинін: аналіз сумарних даних III фази досліджень С209 та С215 також свідчить про підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та зниження рівня клубочкової фільтрації (eGFR) за 96 тижнів лікування рилпівірином. Головним чином це підвищення рівня креатиніну та зниження рівня  клубочкової фільтрації спостерігалось протягом перших чотирьох тижнів лікування. За 96 тижнів лікування рилпівірином спостерігались середні зміни на 0,1 мг/дл рівня креатиніну та на -13,3 мл/хв/1,73 м² рівня клубочкової фільтрації. У осіб, у яких на початку  дослідження було легке або помірне порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну у сироватці крові було аналогічним такому підвищенню у осіб з нормальною функцією нирок. Ці зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають змін фактичного рівня клубочкової фільтрації. Зміни рівня креатиніну та клубочкової фільтрації, які спостерігалися на 48-му тижні ІІІ фази дослідження у пацієнтів з вірусною супресією, які перейшли на лікування Комплерою^® з лікування ритонавір-підсиленим інгібітором протеази, були співставними зі змінами, що спостерігалися під час досліджень С209 та С215.

Кортизол: на 96-му тижні III фази випробувань C209 та C215 спостерігалась зміна загального показника базального кортизолу відносно вихідного значення на -19,1 нмоль/л у групі прийому рилпівірину та на -0,6 нмоль/л у групі прийому ефавіренцу. На 96-му тижні зміна середнього показника відносно вихідного рівня кортизолу, стимульованого АКТГ (адренокортикотропним гормоном), була нижчою в групі прийому рилпівірину (+18,4 ± 8,36 нмоль/л) ніж у групі прийому ефавіренцу (+54,1 ± 7,24 нмоль/л). Середні значення рівнів базального кортизолу та кортизолу, стимульованого АКТГ, у групі прийому рилпівірину  на 96 тижні були в межах норми. Ці зміни показників безпеки функції надниркових залоз не були клінічно значущими. Клінічні симптоми дисфункції наднирників або гонадної дисфункції у дорослих не спостерігалися.

Опис деяких побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки Комплера^® може вражати нирки, рекомендується проводити моніторинг функції нирок. Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай минала або ставала менш тяжкою після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Хоча у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну не зникало повністю після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. У пацієнтів з факторами ризику ниркової недостатності (наприклад пацієнти з наявними факторами ризику на початку лікування, прогресуванням ВІЛ, пацієнти, які одночасно приймають нефротоксичні лікарські засоби) функції нирок можуть повністю не відновитися після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином. Одночасне застосування Комплери^® та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до 40-60 % підвищення концентрації диданозину в сироватці та збільшує ризик  побічних реакцій, викликаних диданозином. У поодиноких випадках повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, іноді летальні.

Ліпіди, ліподистрофія та розлади метаболізму. Комбінована антиретровірусна терапія (CART) пов’язана з порушеннями метаболізму, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Комбінована антиретровірусна терапія (CART) пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, збільшення внутрішньочеревного та вісцерального жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці («бичачий горб»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникати запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса); однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування. 

Остеонекроз. Про випадки остеонекрозу повідомлялося у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосовуванні комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота цих випадків невідома.

Тяжкі реакції з боку шкіри. Протягом постмаркетингового періоду застосування Комплери^® повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри з системними проявами, які включали висипи з лихоманкою, бульозні висипи, кон’юнктивіт, ангіоневротичний набряк, підвищення рівнів біохімічних показників функції печінки та/або еозинофілію (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Існує обмежена кількість даних про безпеку препарату для дітей (віком до 18 років). Застосування Комплери^® цій групі пацієнтів протипоказане.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчалося. Літні пацієнти більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому слід з обережністю призначати Комплеру^® таким пацієнтам.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримують лікування Комплерою^®.

Пацієнти із ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду і тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту В або ВІЛ/ вірусом гепатиту С аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів, інфікованих лише ВІЛ. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівнів AСT та AЛT спостерігається більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування Комплерою^® у  пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ спостерігались клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту у таких хворих.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми. Флакон містить пакетик(и) з осушувачем. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Відповідальний за випуск серії.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.